Трабектедин (Трабектедин)

Трабектедин

Трабектедин

Лекарственная форма, дозировка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Алкалоиды растительные и другие препараты природного происхождения. Прочие растительные алкалоиды и натуральные продукты. Трабектедин.

- рецидивирующий платиночувствительный рак яичников в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом.

- прогрессирующая саркома мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению.

Эффективность основана, главным образом, на данных, полученных у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

- активная тяжелая или неконтролируемая инфекция

- беременность и период лактации

- детский и подростковый период до 18 лет

- совместное применение с вакциной против желтой лихорадки

Необходимые меры предосторожности при применении

Трабектедин – цитотоксичный противораковый лекарственный препарат, и также как другие потенциально токсичные лекарственные препараты, его следует использовать с особой осторожностью. Необходимо следовать руководствам по соответствующему обращению и утилизации цитотоксичных лекарственных средств. Персонал должен быть обучен правильной технике растворения и разбавления лекарственного препарата, при выполнении которых необходимо надевать защитную одежду, включающую маску, защитные очки и перчатки. Беременные женщины не допускаются к работе с данным лекарственным средством.

При случайном попадании на кожу, в глаза или слизистые оболочки необходимо немедленно промыть место контакта обильным количеством воды.

Не было обнаружено несовместимости между препаратом Трабектедин, стеклянным флаконом типа I, мешками и системами для внутренних инфузий, изготовленными из поливинилхлорида и полиэтилена, полиизопреновыми резервуарами и титановой имплантируемой системой для сосудистого доступа.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, предполагается, что концентрация трабектедина в плазме, будет увеличиваться у пациентов, принимающих препараты, являющиеся сильными ингибиторами этого изофермента. Подобным образом, совместное применение трабектедина с сильными индукторами CYP3A4 может увеличить метаболический клиренс трабектедина.

При совместном применении трабектедина с кетоконазолом, экспозиция трабектедина в плазме увеличивалась со значениями Cmax около 21% и площади под кривой (AUC) 66%, при этом не было выявлено новых опасений относительно безопасности. Необходимо тщательно контролировать появление признаков токсичности у больных, получающих трабектедин в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, пероральные кетоконазол, флуконазол, ритонавир, кларитромицин или апрепитант) и, по возможности, избегать совместного применения. В случае необходимости применения трабектедина в комбинации с ингибиторами CYP3A4, необходимо провести соответствующую коррекцию дозы при проявлениях токсичности.

Совместное применение трабектедина с рифампицином, приводило к снижению плазменных концентраций трабектедина со значениями Cmax около 22% и площади под кривой (AUC) 31%. Поэтому, по возможности, следует избегать совместного применения трабектедина с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

Необходимо исключить прием алкоголя во время лечения трабектедином вследствие гепатотоксичности данного лекарственного средства.

Трабектедин является субстратом P-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов P-гликопротеина, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена и следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Трабектидин и ингибиторов P-гликопротеина.

Совместное применение трабектедина с фенитоином может привести к снижению абсорбции фенитоина, что может вызвать обострение судорог. Совместное применение трабектедина с фенитоином или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется, и противопоказано с вакциной против желтой лихорадки.

Специальные предупреждения

Печеночная недостаточность

Перед началом лечения препаратом Трабектедин показатели функции печени пациентов должны отвечать определенным критериям. Поскольку при печеночной недостаточности системное воздействие трабектедина повышается в среднем в два раза, что может привести к повышению риска развития токсических осложнений, имеет место необходимость осуществлять тщательное наблюдение и, при необходимости, провести коррекцию дозы у пациентов с клинически значимыми отклонениями функции печени, такими как активный хронический гепатит. Пациентам с повышенными уровнями билирубина в сыворотке крови применение трабектедина противопоказано.

Почечная недостаточность

Необходимо контролировать клиренс креатинина перед началом лечения и в процессе его проведения. Препарат Трабектедин не должен применяться у пациентов с клиренсом креатинина <30мл/мин при монотерапии и <60мл/мин при комбинированной терапии.

Нейтропения и тромбоцитопения

Сообщалось об очень частых случаях проявления нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени, связанных с применением препарата Трабектедин. Необходимо проводить полный анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и подсчетом количества тромбоцитов в начале лечения и еженедельно во время первых двух циклов, затем 1 раз между циклами. При наблюдении лихорадки, пациенту рекомендуется немедленно обратиться за медицинской помощью и начать активную сопроводительную терапию.

Трабектидин не должен применяться у пациентов с исходным количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3 и количеством тромбоцитов менее 100000 клеток/мм3. При тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) продолжительностью более 5 дней или сопровождающейся лихорадкой, или инфекцией, рекомендуется снижение дозы.

Тошнота и рвота

Всем пациентам необходимо проводить профилактическую противорвотную терапию кортикостероидами, например, дексаметазоном.

Рабдомиолиз и серьезное повышение креатинфосфокиназы (>5 х верхней границы нормы)

Трабектедин не должен применяться у пациентов с уровнем креатинфосфокиназы, в 2.5 раза превышающим верхнюю границу нормы. Отмечались нечастые случаи проявления рабдомиолиза, как правило, связанные с миелотоксичностью, серьезными отклонениями функциональных проб печени и/или почечными или полиорганными нарушениями. Поэтому, при наблюдении у пациента любых из этих проявлений токсичности или мышечной слабости, или боли в мышцах, необходимо тщательно контролировать уровень креатинфосфокиназы. При появлении рабдомиолиза необходимо незамедлительно начать сопроводительную терапию, такую как парентеральная гидратация, алкалинизация мочи и диализ. Следует прекратить применение препарата Трабектидин до полного выздоровления пациента.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с трабектедином лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом (например, статинов), по причине вероятного увеличения риска развития рабдомиолиза.

Нарушения функциональных проб печени

У большинства пациентов отмечались обратимые острое повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Препарат Трабектидин не должен применяться у пациентов с повышенным уровнем билирубина. У пациентов с повышенным уровнем АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы между циклами, может потребоваться коррекция дозы.

Реакции в месте введения

Настоятельно рекомендуется введение через центральный венозный катетер. При введении трабектедина через периферическую венозную систему у пациентов могут развиться потенциально серьезные осложнения в месте введения.

Экстравазация трабектедина может вызвать некроз тканей, требующий санации раневой полости. При экстравазации трабектедина специфический антидот отсутствует, лечение следует проводить в соответствии с применяемыми стандартными практиками.

Аллергические реакции

В пострегистрационный период применения отмечались реакции гиперчувствительности с очень редкими случаями летальных исходов, в связи с применением трабектедина в монотерапии или в комбинированной терапии с ПЛД.

Нарушения со стороны сердца

Рекомендуется наблюдать пациентов на наличие клинических признаков или симптомов нарушения функции сердца. Кроме того, рекомендуется следить за фракцией выброса левого желудочка в начале лечения и периодически во время лечения; особенно у пациентов, подверженных риску кардиомиопатии после предыдущего воздействия антрациклинами или у больных с симптомами снижения сердечной функции.

Синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК)

Сообщалось о случаях проявления синдрома повышенной проницаемости капилляров (СППК) на фоне применения трабектедина (в том числе случаи с летальным исходом). При развитии симптомов возможного СППК, таких как отек неясного генеза с гипотонией или без нее, лечащий врач должен провести повторный анализ уровня сывороточного альбумина. Быстрое снижение уровня альбумина в сыворотке может свидетельствовать о наличии СППК. Если после исключения других причин, диагноз СППК подтверждается, лечащий врач должен прекратить лечение трабектедином и начать лечение СППК в соответствии с утвержденными рекомендациями.

Другое

При совместном применении с трабектедином лекарственных средств, связанных с гепатотоксичностью необходимо соблюдать осторожность, в связи с вероятностью повышения риска проявления гепатотоксичности.

При лечении трабектедином необходимо исключить прием алкоголя.

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (39мг) калия во флаконе, т.е., «практически не содержит калия».

Для получения более детальной информации о мерах предосторожности следует также изучить инструкцию по медицинскому применению пегилированного липосомального доксорубицина.

Дети

Трабектедин не следует применять у детей и подростков младше 18 лет с детской саркомой из-за опасений относительно эффективности.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Беременность

Данных о влиянии на беременность недостаточно. Тем не менее, основываясь на известных данных о механизме действия, прием трабектедина во время беременности может стать причиной серьезных пороков развития. Трабектедин не должен применяться во время беременности. При наступлении беременности во время лечения, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода, и осуществлять тщательный контроль за состоянием ее здоровья. При приеме трабектедина на поздних сроках беременности необходимо тщательно контролировать потенциальные побочные эффекты у новорожденного.

Кормления грудью

Не известно, выделяется ли трабектедин с грудным молоком женщины. Кормление грудью противопоказано во время приема трабектедина и в течение 3 месяцев после его окончания.

Фертильность

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения, и немедленно сообщить лечащему врачу о наступлении беременности.

Если во время лечения наступает беременность следует учесть необходимость консультации у генетика.

Мужчины фертильного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев после окончания лечения.

Трабектедин может оказывать генотоксический эффект.

До начала лечения необходимо обратиться за консультацией о необходимости консервирования яйцеклеток или спермы, т.к. лечение препаратом Трабектедин может привести к необратимому бесплодию. Генетическая консультация также рекомендуется для пациентов, планирующих детей после терапии.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные действия препарата (слабость/астения) могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении этих явлений следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Рекомендации по применению

Перед проведением внутривенной инфузии Трабектедин растворяют и затем разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами.

При комбинированном лечении с ПЛД, внутривенный катетер после введения ПЛД перед введением препарата Трабектедин должен быть тщательно промыт раствором глюкозы 5% (50мг/мл) для инъекций. Не допускается применение никакого другого растворителя, кроме раствора глюкозы 5% (50мг/мл) для инъекций, во избежание вероятной преципитации ПЛД. Для получения информации о мерах предосторожности при применении ПЛД, смотрите инструкцию по медицинскому применению данного препарата.

Режим дозирования

Трабектедин должен применяться под руководством врача, имеющего опыт в проведении химиотерапии. Его применение должно осуществляться персоналом, обученным работе с цитотоксичными препаратами.

Препарат строго рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Для терапии саркомы мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м2 площади поверхности тела в виде 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в 3 недели.

Для терапии рака яичников Трабектедин назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином каждые 3 недели. Трабектедин вводится в дозировке 1.1 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозировке 30 мг/м2 в виде 60-минутной внутривенной инфузии. Для минимизации риска инфузионных реакций на пегилированный липосомальный доксорубицин начальная доза вводится со скоростью не превышающей 1мг/мин. Если инфузионных реакций не наблюдается, через 1 час может быть проведено последующее вливание пегилированного липосомального доксорубицина (см. также инструкцию по медицинскому применению пегилированного липосомального доксорубицина для ознакомления с особенностями приема препарата).

Всем больным следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном 20 мг внутривенно за 30 минут до введения пегилированного липосомального доксорубицина (при комбинированной терапии) или перед инфузией препарата Трабектедин (при монотерапии), с целью профилактики рвоты, а также, возможного гепатопротекторного действия. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.

Трабектедин можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

- абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) 1500/мкл

- количество тромбоцитов 100 000/ мкл

- уровень гемоглобина ³9 г/дл

- уровень билирубина, не превышающий верхнюю границу нормы

- уровень щелочной фосфатазы (несвязанный с поражением костной системы), не превышающий более чем в 2.5 раза верхнюю границу нормы (при повышении уровня щелочной фосфатазы, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гаммаглутамилтранс-пептидазы) (ГГТ)

- уровни аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартат-аминотрансферазы (АСТ), не превышающие более чем в 2.5 раза верхнюю границу нормы

- содержание альбумина ³25 г/л

- клиренс креатинина ³ 30 мл/мин (при монотерапии)

- при комбинированной терапии рака яичников: при уровне сывороточного креатинина ≤1.5 мг/дл (≤132.6 мкмоль/л) или клиренсе креатинина ³60 мл/мин

- уровень креатин-фосфокиназы (КФК) не превышающей более чем в 2.5 раза верхнюю границу нормы

Повторные инфузии препарата Трабектедин также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3-х недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени.

Дополнительный контроль гематологических показателей билирубина, щeлочной фосфатазы, аминотрансферазы и креатинфосфокиназы должен проводиться каждую неделю во время первых двух циклов терапии и, как минимум, один раз между инфузиями в последующих циклах. Если токсичность сохраняется более 3-х недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

Соответствие пациента исходным критериям, описанным выше, должно сохраняться до повторного введения препарата.

При появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений дозу препарата при следующей инфузии снижают на один уровень в соответствии с таблицей 1, ниже:

- нейтропения <500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой, или инфекцией

- тромбоцитопения <25 000/мкл

- повышение уровня билирубина выше верхней границы нормы

- повышение уровня щелочной фосфатазы более чем в 2.5 выше верхней границы нормы

- повышение уровня аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) более чем в 2.5 раза выше верхней границы нормы при монотерапии или более чем в 5 раз выше верхней границы нормы при комбинированной терапии, не нормализовавшееся к 21 дню цикла.

- любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость)

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, и при этом у пациента наблюдается благоприятный клинический эффект, то доза может быть снижена дополнительно в соответствии с таблицей ниже. Могут быть введены колониестимулирующие факторы для коррекции гематологической токсичности в соответствии с применяемыми практиками.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Трабектедин (в монотерапии при саркоме мягких тканей (СМТ) или в комбинированной терапии для лечения рака яичников) и пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД).

Для получения более полной информации о коррекции дозы ПЛД смотрите инструкцию по медицинскому применению данного препарата.

Если требуется дополнительное снижение дозы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Продолжительность лечения

При проведении клинических исследований не было предустановленных ограничений по количеству принимаемых циклов. Лечение проводилось до тех пор, пока наблюдался клинический эффект. Трабектедин применялся в течение 6 или более циклов у 29.5% и 52% пациентов, при монотерапии и при комбинированной терапии, соответственно. Монотерапия и комбинированная терапия применялись до 38 и 21 цикла, соответственно. У пациентов, получивших многократные циклы лечения, кумулятивной токсичности не наблюдалось.

Метод и путь ведения

Во флакон, содержащий 1 мг трабектедина, добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Полученный раствор будет иметь концентрацию 0.05 мг/мл и предназначен только для однократного применения. Для введения во флакон 20 мл стерильной воды для инъекций используется шприц. Флакон необходимо встряхивать до полного растворения содержимого. Полученный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым, без видимых частиц.

Его необходимо дополнительно разбавить, раствор предназначен только для однократного применения.

Полученный восстановленный раствор должен быть разбавлен 0.9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инфузий или 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Нужное количество раствора рассчитывается следующим образом:

Объем (мл) = ППТ(м²) х индивидуальная доза(мг/м²)

0.05 мг/мл

где, ППТ – это площадь поверхности тела.

Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инфузий или 5% раствора глюкозы для инфузий, получая концентрацию трабектедина в инфузионном растворе не более 0.030 мг/мл.

При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инфузий или 5% раствора глюкозы для инфузий.

Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц. Как только инфузия приготовлена, ее следует использовать незамедлительно.

После растворения и разбавления раствор химически и физически стабилен в течение 30 часов при 25°C. После растворения раствор должен быть разведен немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30 часов.

Трабектедин не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: данные об эффектах при передозировке трабектедином очень ограничены. Основные предполагаемые проявления токсичности – желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

Лечение: специфичного антидота нет. В случае передозировки следует контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

Описание нежелательных реакций, которые проявляется при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Очень часто

- нейтропеническая инфекция

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

- сниженный аппетит

- бессонница

- головная боль

- одышка, кашель

- боль в животе, тошнота, рвота, запор, диарея, стоматит

- повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, гипербилирубинемия

- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*

- артралгия, боль в спине, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

- патологическая усталость, пирексия, отечность, воспаление слизистой оболочки*

- повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня альбумина в крови

Часто

- сепсис

- фебрильная нейтропения

- гиперчувствительность

- обезвоживание, гипокалиемия

- головокружение, дисгевзия, периферическая сенсорная нейропатия, синкопе*

- учащенное сердцебиение*, дисфункция левого желудочка*

- гипотензия, приливы жара

- эмболия легочной артерии*

- диспепсия

- повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы

- сыпь, алопеция, гиперпигментация кожи*

- миалгия

- реакции в месте введения препарата

- снижение массы тела

Нечасто

- септический шок

- синдром повышенной проницаемости капилляров

- отек легких

- рабдомиолиз

- экстравазация, некроз мягких тканей

Редко

- печеночная недостаточность

* отмечалось только при раке яичников

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную база данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один флакон содержит

Активное вещество – трабектидин 1 мг

Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, сахароза, кислота фосфорная, калий гидроксид.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Порошок от белого до почти белого цвета

Препарат помещают во флакон бесцветного стекла, укупоренном пробкой резиновой, обжатой колпачком алюминиевым и колпачком флип-офф.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре от 2 С до 8 С.

После растворения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется в течение 30 часов при температуре, не превышающей 25 С. Раствор следует разбавить и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но не должны превышать 24 часа при температуре от 2 С до 8 С (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

ТОО ПФК «Элеас», 040707, Республика Казахстан, Алматинская область, Илийский район, п. Боралдай, Промышленная зона, 71 разъезд, сооружение 60А тел. 8(727)3980430, факс. 8(727)3711900,

e-mail: pfkeleas@gmail.com

Держатель регистрационного удостоверения

ТОО «ПФК Элеас», 040707, Республика Казахстан, Алматинская область, Илийский район, п. Боралдай, Промышленная зона, 71 разъезд, сооружение 60А тел. 8(727)3980430, факс. 8(727)3711900,

e-mail: pfkeleas@gmail.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственная ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «ПФК Элеас», 040707, Республика Казахстан, Алматинская область, Илийский район, п. Боралдай, Промышленная зона, 71 разъезд, сооружение 60А тел. 8(727)3980430, факс. 8(727)3711900,

e-mail: pfkeleas@gmail.com