Темодал® (140 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Темодал®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Темозоломид

Дәрілік түрі

140 мг және 180 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 140 мг және 180 мг темозоломид,

қосымша заттар: сусыз лактоза, натрий крахмалының гликоляты, кремнийдің коллоидты қостотығы, шарап қышқылы, стеарин қышқылы

капсула қабығының құрамы:

140 мг үшін: титанның қостотығы (Е 171), натрий лаурилсульфаты, индиго кармин (FD&C көк №2) (Е13), желатин;

180 мг үшін: титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172), натрий лаурилсульфаты, желатин;

капсулаға жазу түсіруге арналған сияның құрамы:

қара сияның (Tek SW-9008) құрамында: шеллак, пропиленгликоль, аммоний гидроксиді, калий гидроксиді, темірдің қара тотығы (Е 172) немесе баламалы қара сияның (Tek SW-90010) құрамында: шеллак, пропиленгликоль, аммоний гидроксиді, темірдің қара тотығы (Е 172).

Сипаттамасы

140 мг доза үшін. Көк түсті қақпақшасы және ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, № 0 өлшемді қатты желатинді капсулалар. Капсулада қара сиямен жазу жазылған: қақпақшасында - «Temodal», капсуланың корпусында - екі параллель жолақ, «140 mg» және фирманың логотипі «SP» түсірілген. Капсуланың ішіндегісі: ақтан ашық-қызғылт, ашық-сарғыш-қоңырқай түске дейінгі ұнтақ.

180 мг доза үшін. Қызғылт сары түсті қақпақшасы және ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, № 0 өлшемді қатты желатинді капсулалар. Капсулада қара сиямен жазу жазылған: қақпақшасында - «Temodal», капсуланың корпусында - екі параллель жолақ, «180 mg» және фирманың логотипі «SP» түсірілген. Капсуланың ішіндегісі: ақтан ашық-қызғылт, ашық-сарғыш-қоңырқай түске дейінгі ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Алкилдеуші препараттар. Басқа да алкилдеуші препараттар.Темозоломид.

АТХ коды L01AХ03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Темозоломид физиологиялық рН деңгейінде көбінесе белсенді зат 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамидке (МТИК) дейін өздігінен гидролизденеді. МТИК пуриндер мен нуклеин қышқылдарының био- синтезінің белгілі аралық өнім 5-амино-имидазол-4-карбоксамидке (АИК), және белсенді алкилдеуші түр болуы мүмкін метилгидразинге дейін өздігінен гидролизденеді. МТИК-тің цитоуыттылығы, ең алдымен, ДНҚ алкилденуімен, негізінен, гуаниннің О6 және N7 күйінде жүзеге асады деп есептеледі. Темозоломидтің AUC қатысты, МТИК және АИК экспозициясы шамамен, сәйкесінше, 2.4% және 23% құрайды. In vivo, МТИК T1/2 көрсеткіші темозоломидтің көрсеткішіне ұқсас - 1.8 сағат.

Биобаламалылығына жүргізілген ашық, екі жақты айқаспалы зерттеуде ОЖЖ алғашқы қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде темозоломидтің пероральді және венаішіне дәрілік түрінің фармакокинетикасы зерттелді. Мұндайда 2.5 мг/мл инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған Темодал® ұнтағының (90 минут вена ішіне (в/і) инфузия) темозоломид пен МТИК үшін Cmax және AUC көрсеткіштері бойынша Темодал® препаратының капсуласына (пероральді қабылдау 150 мг/м2) биобаламалы екендігі анықталды. 90 минуттық в/і инфузиядан кейін темозоломид пен МТИК үшін Cmax орташа мәндері сәйкесінше 7.4 мкг/мл және 320 нг/мл болды. Темозоломидтің және МТИК AUC (0→∞) орташа мәндері сәйкесінше 25 мкг·сағ./мл және 1004 нг·сағ./мл құрады.

Сіңірілуі. Ішке қабылдағаннан кейін ересек пациенттерде темозоломид тез сіңіп, ең жоғары концентрацияға дозаны қабылдағаннан кейін 20 минуттан соң тез жетеді (орташа уақыты 0.5-тен 1.5 сағатқа дейін). 14С-таңбаланған темозоломидті ішу арқылы қабылдаудан кейін 7 күн бойы нәжіспен бірге 14С орташа шығарылуы 0.8% құрады, бұл толық сіңгенін айғақтайды.

Таралуы. Темозоломид ақуызбен нашар (10-нан 20%-ға дейін) байланысатынын көрсетті, сондықтан ақуыздармен жоғары дәрежеде байланысатын заттармен өзара әрекеттесуі күтілмейді. Адамдарда позитронды-эмиссиялық томографияны (ПЭТ) пайдаланып жүргізілген зерттеулер және клиникаға дейінгі деректер темозоломидтің гематоэнцефалдық бөгет арқылы тез өтетіндігін және жұлын-ми сұйықтығына (ЖМС) түсетіндігін көрсетеді. Бір пациентте ЖМС-де препараттың бар екендігі дәлелденді; темозоломидтің AUC көрсеткішін негізге алар болсақ, ЖМС-дағы экспозициясы қан плазмасындағы экспозицияның шамамен 30%-ын құрады, бұл жануарларға жүргізілген зерттеулерден алынған деректермен ұқсас.

Шығарылуы. Қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) 1.8 сағатты құрайды. 14С негізгі шығарылу жолы – бүйрек арқылы. Ішу арқылы қабылдаудан кейін дозаның шамамен 5-10%-ы өзгермеген күйінде несеппен бірге 24 сағат ішінде шығарылады, ал қалған мөлшері темозоломид қышқылы, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид немесе идентификацияланбаған полярлы метаболиттер түрінде шығарылады. Қан плазмасындағы концентрациясы дозаға байланысты жоғарылайды. Плазма клиренсі, таралу көлемі және жартылай шығарылу кезеңі дозаға байланысты емес.

Пациенттердің жекелеген топтары. Темозоломидтің популяциялық фармакокинетикасын талдау темозоломидтің плазмалық клиренсінің жасқа, бүйрек функциясына немесе никотинге тәуелділігіне байланысты еместігін көрсетті. Жекелеген фармакокинетикалық зерттеуде препараттың плазмалық фармакокинетикалық бейіндері бауыр функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі сияқты болды. Балаларда AUC көрсеткіші ересектерге қарағанда жоғары; алайда, ең жоғары жағымды доза (ЕЖЖД) балаларда және ересектерде бір циклге 1000 мг/м2 құрады.

Фармакодинамикасы

Темозоломид – физиологиялық рН мәндерінде белсенді монометил триазеноимидазол карбоксамидке (МТИК) тез химиялық айналуға ұшырайтын триазен. МТИК цитоуыттылығы, ең алдымен, гуаниннің О6 күйінде алкилденуімен және N7 күйінде қосымша алкилденуімен жүзеге асады деп саналады. Шамасы, осының салдарынан туындайтын цитоуыттық зақымдану метил қалдығының аберранттық қалпына келу механизмін қамтуы мүмкін.

Қолданылуы

Темодал® мыналарды емдеу үшін қолданылады:

• алғаш анықталған мультиформалы глиобластомасы бар ересек пациенттерде сәуле емін (СЕ) қолданумен біріктірілген ем құрамында және әрі қарай монотерапиямен;

• мультиформалы глиобластома немесе анапластикалық астроцитома түріндегі қатерлі глиомасы бар 3 жастағы және одан үлкен балаларда, жасөспірімдерде және ересек пациенттерде ауру қайталанғанда немесе стандартты емдеуден кейін ауру үдегенде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Препарат мидың қатерлі ісіктерін емдеу тәжірибесі бар дәрігерлермен ғана тағайындалуы тиіс. Құсуға қарсы препараттарды тағайындау мүмкіндігін қарастырған жөн.

Алғаш диагностикаланған мультиформалы глиобластомасы бар ересек пациенттер. Темодал® препаратын фокальді сәуле емімен біріктіріп (біріктірілген фаза) қолданады, одан кейін темозоломидпен монотерапияның (монотерапия фазасы) 6 циклін өткізеді.

Біріктірілген фаза. Темозоломидті ішке 42 күн бойы тәулігіне 75 мг/м2 дозада фокальді сәуле емін жүргізумен бір мезгілде қолданады (30 фракцияда 60 Гр қолданылады). Дозаны төмендету ұсынылмайды, алайда апта сайын уыттылықтың гематологиялық және гематологиялық емес критерийлеріне байланысты темозоломидті қабылдауды кейінге қалдыру немесе тоқтату жөніндегі мәселені қарастырған жөн. Егер төменде аталған жағдайлар сақталса, темозоломидті қолдануды барлығы 42 күндік біріктіріп емдеу кезеңін (49 күнге дейін) жалғастыруға болады:

• нейтрофилдердің абсолютті саны ≥1.5 × 109/л;

• тромбоциттер саны ≥100 × 109/л;

• ≤1-ші дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық үшін жалпы уыттылық критерийлері (ЖУК) (алопецияны, жүректің айнуын және құсуды қоспағанда).

Емдеу кезінде апта сайын қанға толық талдау жасаған жөн. Емдеудің біріктірілген фазасы кезінде темозоломидті қолдануды 1 кестеде көрсетілген гематологиялық және гематологиялық емес уыттылық критерийлеріне сәйкес уақытша үзіліс жасау немесе толық тоқтату керек.

1 кесте. Біріктірілген ем (сәулемен емдеу және темозоломид) кезінде темозоломидті қолдануда үзіліс жасау немесе тоқтату

а - темозоломидті бір мезгілде қолданып емдеу төмендегі барлық шарттарға сәйкес болған жағдайда жалғастыруға болады: нейтрофилдердің абсолютті саны 1.5 × 109/л; тромбоциттер саны 100 × 109/л; гематологиялық емес уыттылықтың ЖУК ≤1-ші дәрежесі (алопецияны жүректің айнуын және құсуды қоспағанда).

Монотерапия фазасы. Темозоломид + сәулемен емдеудің біріктірілген фазасын аяқтағаннан кейін 4 аптадан соң, монотерапияның 6 циклі үшін темозоломид қолданылады. 1 Цикл (монотерапия) кезіндегі доза 5 күн бойы тәулігіне 1 рет 150 мг/м2 құрап, әрі қарай емдеусіз 23 күндік кезеңге ұласады. Егер 1 Цикл кезінде гематологиялық емес уыттылықтың ЖУК ≤ 2-ші дәрежесін (алопецияны жүректің айнуын және құсуды қоспағанда), нейтрофилдердің абсолютті саны 1.5 × 109/л, тромбоциттер саны 100 × 109/л құраса, 2 Цикл үшін Темодал® препаратының дозасын 200 мг/м2 дейін арттырады. Егер 2 Циклде доза арттырылмаса, кейінгі циклдерде де дозаны арттырмайды. Егер доза арттырылса, уыттылықтың даму жағдайларынан басқасында, препаратты 5 күн бойы 200 мг/м2 дозада қолданады. Монотерапия фазасы кезінде Темодал® препаратының дозасын төмендетуді немесе қолдануды тоқтатуды 2 және 3 кестелерге сәйкес жүргізген жөн.

Емдеу кезінде 22-ші күні (темозоломидтің алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін 21 күннен соң) қанға жалпы толық талдау жүргізген жөн. Темодал® препаратының дозасын төмендетуді немесе қолдануды тоқтатуды 3 кестеге сәйкес жүргізу керек.

2 кесте. Монотерапиядағы темозоломид дозасының деңгейлері

3 кесте. Монотерапияда темозоломид дозасын төмендету немесе қолдануды тоқтату

а - темозоломид дозасының деңгейлері 2 кестеде көрсетілген;

b – темозоломидті тоқтатады, егер:

• дозалар деңгейі -1 (100 мг/м2) қолайсыз уыттылықпен қатар жүруін жалғастырса;

• 3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық (алопецияны, жүректің айнуын және құсуды қоспағанда) дозаны төмендеткеннен кейін қайталанса.

Қатерлі глиомасы қайталанған немесе үдеген ересек пациенттер және 3 жастағы және одан үлкен балалар. Емдеу циклі 28 күнді құрайды. Бұрын химиялық емдеу жүргізілмеген пациенттерге темозоломидті 5 күн бойы тәулігіне 1 рет 200 мг/м2 дозада пероральді түрде тағайындайды, әрі қарай емдеусіз 23 күндік кезеңге (жалпы алғанда, 28 күн) ұласады. Бұрын химиялық емдеу жүргізілген пациенттер үшін бастапқы доза тәулігіне 1 рет 150 мг/м2 құрайды; екінші циклде, гематологиялық уыттылық жоқ болғанда, доза 5 күні бойы тәулігіне 1 рет 200 мг/м2 дейін арттырылуы мүмкін.

Пациенттердің жекелеген топтары

Балалар. 3 жастағы және одан үлкен пациенттерге темозоломидті қатерлі глиома қайталанған немесе үдеген кезде ғана тағайындауға болады. Темозоломидті 3 жасқа толмаған балаларда қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ. Препаратты үлкен балаларға қолдану тәжірибесі өте шектеулі.

Бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттер. Бауыр функциясы қалыпты пациенттерде және бауыр функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде темозоломидтің фармакокинетикасы ұқсас болады. Бауыр функциясының бұзылуы ауыр түрдегі (Чайлд-Пью бойынша С класы) немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде темозоломидті қолдануға қатысты деректер жоқ. Темозоломидтің фармакокинетикалық қасиеттеріне негізге алсақ, бауыр функциясының ауыр түрдегі бұзылуы бар немесе бүйрек функциясының кез келген дәрежедегі бұзылуы бар пациенттер үшін дозаны төмендетудің қажет болуы екіталай. Алайда осы пациенттерге темозоломидті қолданғанда сақтық шараларын қолданған жөн.

Егде жастағы пациенттер. 19-78 жастағы пациенттерге қатысты популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижесіне сүйенсек, темозоломидтің клиренсі жасқа байланысты өзгермейді. Алайда егде жастағы (70 жастан асқан) пациенттерде нейтропенияның және тромбоцитопенияның пайда болу қаупі өте жоғары болуы мүмкін.

Қолдану тәсілі

Темодал® капсулалары препаратын ашқарынға стақан сумен тұтастай жұтып қабылдаған жөн. Капсуланы ашуға немесе шайнауға болмайды.

Егер дозаны қабылдағаннан кейін құсу пайда болса, сол күні екінші дозаны қабылдамау керек.

Препаратты сақтау және онымен жұмыс жасау жөнінде арнайы нұсқаулар

Капсуланы ашуға болмайды. Капсула бүлінген жағдайда оның ішіндегінің (ұнтақтың) терімен немесе шырышты қабықтармен жанасуына жол бермеген жөн. Темодал препараты теріге немесе шырышты қабыққа тиген жағдайда дереу сол жерді сабындап, сумен жуып-шаю керек.

Пациенттер капсуланы балалардың қолы жетпейтін жерде, дұрысы жабылатын шкафта сақтауы тиіс. Препаратты нәрестелер байқамай қабылдап қойса, өліммен аяқталуға әкеп соғуы мүмкін.

Пайдаланылмаған препаратты немесе қалдықтарды жергілікті талаптарға сай жойған жөн.

жағымсыз әсерлері

Клиникалық зерттеулер тәжірибесі

Темозоломид қабылдайтын пациенттерде, препараттың алғаш анықталған мультиформалы глиобластоманы емдеу үшін сәулелік еммен біріктірілімде немесе сәулелік емнен кейін монотерапия түрінде немесе қайталануы бар немесе үдемелі глиомасы бар пациенттерге монотерапия түрінде тағайындалуына байланыссыз өте жиі кездескені хабарланған келесіге ұқсас жағымсыз құбылыстар бақыланды: жүрек айнуы, құсу, іш қату, анорексия, бас ауыру және қажығыштық. Монотерапия қабылдайтын алғаш анықталған мультиформалы глиобластомасы бар пациенттерде құрысулар өте жиі хабарланды, алғаш анықталған мультиформалы глиобластомасы бар, сәулелі еммен бір мезгілде темозоломидті және сондай-ақ монотерапияны қабылдайтын пациенттерде және қайталанатын глиомада бөртпе өте жиі хабарланды. Екі көрсетілімде де (4 және 5 кесте) гематологиялық жағымсыз құбылыстардың үлкен бөлігі жиі немесе өте жиі хабарланды, әр кестенің төменгі жағында зертханалық зерттеулердің 3-4 дәрежелі нәтижелерінің жиілігі келтірілген.

Жағымсыз құбылыстар ағзалар мен жиілігі класының жүйесі бойынша кестеде жіктеледі. Жиілігі төмендегіше анықталады: Өте жиі ( ≥ 1/10); Жиі ( ≥ 1/100, < 1/10); Жиі емес (≥ 1/1000, < 1/100); Сирек (≥1/10000, <1/1000); Өте сирек (<1/10000). Жағымсыз құбылыстардың жиілігі әр класта олардың ауырлығы азаю тәртібімен берілген.

Алғаш анықталған мультиформалы глиобластома

4 кестеде бірге емдеу фазасы немесе монотерапиямен емдеу барысында алғаш диагностикаланған мультиформалы глиобластомасы бар пациенттерде туындайтын жағымсыз құбылыстар келтірілген.

4 кесте. Біріктірілген емдеу және алғаш диагностикаланған мультиформалы глиобластомасы бар пациенттерде монотерапиядағы жағымсыз құбылыстар.

*Тек ЛТ тобына рандомизацияланған пациент ТЕМОДАЛ + ЛТ қабылданған.

Зертханалық көрсеткіштер

Темозоломидті қоса, цитоуытты препараттардың көпшілігі үшін доза лимиттейтін уыттылық ретінде белгілі миелосупрессия (нейтропения және тромбоцитопения) анықталды. Біріктірілген ем және монотерапия кезінде зертханалық талдаулар және жағымсыз құбылыстар нәтижесінің ауытқуы үйлесімінде 3 немесе 4 дәрежелі нейтрофилдердің қалыптан ауытқуы, оның ішінде нейтропениялық құбылыстар туындау жағдайлары 8 % пациенттерде анықталды. 3 немесе 4 дәрежелі тромбоциттер санының қалыптан ауытқуы, оның ішінде тромбоцитопениялық құбылыстар туындау жағдайлары темозоломид қабылдаған 14 % пациенттерде анықталды.

Үдемелі немесе қайталанатын қатерлі глиома

Клиникалық зерттеулерде, жиірек анықталған жағымсыз құбылыстар асқазан-ішек бұзылыстары, атап айтқанда жүрек айнуы (43%) және құсу (36%) болды. Бұл құбылыстар әдетте уыттылықтың жалпы критерийлеріне сәйкес (24 сағат ішінде құсудың 0-5 ұстамасы) 1 немесе 2 дәрежелі болды және өздігінен жойылды немесе стандартты құсуға қарсы препараттармен жеңіл бақыланды. Ауыр дәрежелі жүрек айнуы және құсу туындау коэффициенті 4% құрады.

5 кестеге үдемелі немесе қайталанатын қатерлі глиомасы бойынша клиникалық зерттеулер кезінде немесе Темодал® препаратын іс жүзінде қолданғанда хабарланған жағымсыз құбылыстар қосылған.

Зертханалық көрсеткіштер

3 немесе 4 дәрежелі тромбоцитопения және нейтропения қатерлі глиома көрсетілімі бойынша ем алған пациенттердің 19% және 17%-да анықталды.

Бұл 8 % және 4 % жағдайларда тиісінше ауруханаға жатқызуға және/немесе темозоломидпен емге үзіліс жасауға әкелді. Миелосупрессияны ерте сатысында, 1-2 апта ішінде тез қалпына келетін әдетте 21 және 28 күндері арасында шыңдық құлауы болатын бірнеше бастапқы цикл бойына болжауға болады. Жинақталған миелосупрессияның айғағы жоқ. Тромбоцитопения қан кету қаупін жоғарылатуы мүмкін, ал нейтропения немесе лейкопения инфекция қаупін жоғарылатуы мүмкін.

Жынысы

Популяциялық фармакокинетикалық талдауда нейтрофилдер саны төменірек болған 101 әйел және 169 еркек, тромбоциттер саны төменірек болғаны анықталған 110 әйел және 174 еркек қатысқан клиникалық зерттеулер нәтижелері қосылған.

Емнің бірінші циклында еркектермен салыстырғанда әйелдердегі 4 дәрежелі нейтропенияның ең жоғары көрсеткіші (ANC < 0,5 x 109/л) 5%-бен салыстырғанда 12%, және 3 %-бен салыстырғанда 9 % тромбоцитопения (< 20 x 109/л) болды. Қайталанатын глиомасы бар 400 пациент деректерін жинақтап алғанда емнің бірінші циклында 4 дәрежелі нейтропения 4% еркектермен салыстырғанда 8% әйелдерде және 4 дәрежелі тромбоцитопения еркектердегі 3%-бен салыстырғанда 8% әйелдерде болғаны анықталды.

Алғаш диагностикаланған мультиформалы глиобластомасы бар 288 тұлға қатысқан зерттеулерде емнің бірінші циклында нейтропения 0% еркектермен салыстырғанда 3% әйелдерде анықталды және 4 дәрежелі тромбоцитопения еркектердегі 0%-бен салыстырғанда - 1% әйелдерде анықталды.

Балалар популяциясы

Ішу арқылы қабылданатын темозоломид қайталанатын дің глиомасы бар немесе қайталанатын қатерлілігі жоғары дәрежелі астроцитомасы бар балаларда (3-18 жас) әрбір 28 күн сайын 5 күндік емдеу сызбасында зерттелді. Деректердің шектеулілігіне қарамастан, препараттың балалардағы жағымдылығы ересектерде бақыланғанға ұқсас болуы күтіледі. Темозоломидтің 3 жастан кіші балалардағы қауіпсіздігі зерттелмеген.

Вена ішіне енгізудің клиникалық сынақ тәжірибелері

Темодал® 2,5 мг/мл, инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ

темозоломидке баламалы доза жеткізеді, және темозоломид және оның белсенді метаболиті МТИК Темодал® препаратының қатты капсулалары әсеріне сәйкес әсер береді. Вена ішіне енгізуге арналған (n=35) түрмен екі зерттеулер барысында, бірақ қатты капсулалар қолданғандағы зерттеулерде емес, хабарланған жағымсыз реакцияларда инфузия орнының реакцияларында мыналар болды: ауыру, тітіркенгіштік, қышыну, температура жоғарылауы, ісіну және терінің қызаруы және гематома.

Маркетингтен кейінгі зерттеулердің нәтижелері

Препаратты маркетингтен кейінгі қолдану уақытында келесі қосымша күрделі жағымсыз реакциялар бақыланды:

† Өліммен аяқталған жағдайларды қоса

* Жиілігі тиісті клиникалық зерттеулердің нәтижелеріне қарай бағаланады.

Күдік болған жағымсыз реакциялар есебі

Жазылғаннан кейінгі дәрілік препаратқа болған күдікті жағымсыз реакциялар бойынша есептің маңызы зор. Ол дәрілік препараттың пайда/қауіп арақатынасының мониторингін жалғастыруға мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау саласы қызметкерлерінен кез келген күдікті жағымсыз реакциялар туралы есептеудің ұлттық жүйесі арқылы хабарлау талап етіледі.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• темозоломидке немесе препараттың басқа компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

• дакарбазинге аса жоғары сезімталдық (DTIC)

• ауыр миелосупрессия

• жүктілік және лактация кезеңі

• 3 жасқа дейінгі балалар (қайталанатын немесе үдемелі қатерлі глиома) немесе 18 жасқа дейінгі балалар (алғаш байқалған мультиформалы глиобластома немесе қатерлі меланома)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Өзара әрекеттесуін білуге зерттеулер тек ересектердің қатысуымен ғана жүргізілді.

I фазаға жүргізілген жекелеген зерттеулерде темозоломидті ранитидинмен бірге қолдану темозоломидтің сіңірілу дәрежесінің өзгеруіне немесе оның белсенді метаболиті – монометил триазеноимидазол карбоксамидтің (МТИК) экспозициясының өзгеруіне әкелген жоқ.

Темозоломидті тамақпен бірге тағайындау Cmax мәнінің 33%-ға артуына және қисық астындағы аудан AUC мәнінің 9%-ға артуына әкелді, сондықтан темозоломидті тағамсыз тағайындау ұсынылады.

II Фазаны зерттеу кезінде жүргізілген популяциялық фармакокинетиканы талдау негізіне сүйенсек, дексаметазонмен, прохлорперазинмен, фенитоинмен, карбамазепинмен, ондансетронмен, Н2-рецепторлар антагонистерімен немесе фенобарбиталмен бір мезгілде қолданғанда темозоломидтің клиренсі өзгермейді. Вальпрой қышқылымен бір мезгілде қолдану темозоломид клиренсінің айқындылығы аз, бірақ статистикалық тұрғыдан маңызды төмендеуін туындатады.

Темозоломидтің басқа препараттардың метаболизміне немесе шығарылуына ықпалын анықтауға зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда, темозоломид бауырда метаболизденбейтін және ақуыздармен әлсіз байланыс көрсететін болғандықтан, оның басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына ықпал етуі екіталай.

Темозоломидті сүйек кемігінің функциясын басатын басқа препараттармен біріктіріп пайдалану миелосупрессияның ықтималдылығын арттыруы мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Оппортунистік инфекциялар және инфекциялық аурулар реактивациясы. Темозоломидпен емдеу кезінде оппортунистік инфекциялар (Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмония сияқты) және инфекциялар реактивациясы (вирустық В гепатиті және цитомегаловирустық инфекция сияқты) жағдайлары байқалды.

Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмония. Ұзаққа созылған 42 күндік емдеу сызбасы бойынша тәжірибелік зерттеулерде темозоломидті және сәуле емін бір мезгілде қабылдаған пациенттерде Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмония дамуының ерекше қаупі болды. Сондықтан лимфоциттер санына қарамай-ақ, 42 күндік (ең көп дегенде 49 күн) емдеу сызбасы бойынша темозоломидті және сәуле емін бір мезгілде қабылдаған пациенттерде Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмонияның профилактикасын жүргізген жөн. Егер лимфопения пайда болса, лимфопения ≤1 дәрежеге жеткенге дейін профилактикасын жалғастыру қажет.

Егер темозоломид өте ұзақ емдеу сызбасымен қолданылса, Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмонияның даму жиілігі жоғары болуы мүмкін. Темозоломид қабылдап жүрген барлық пациенттер, және әсіресе стероидты препараттарды қабылдап жүрген пациенттерді, емдеу сызбасына байланыссыз, Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмонияның дамуына қатысты жиі тексерген жөн. Темозоломидті, атап айтқанда, дексаметазонмен немесе басқа стероидтармен үйлестіріп қабылдаған кезде өліммен аяқталған тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі жағдайлары жөнінде мәлімделді.

Вирустық В гепатиті. Кейбір жағдайларда өліммен аяқталуға әкеп соғатын В гепатиті вирусының реактивациясы жөнінде мәліметтер бар. Белсенді фазадағы ауруы бар пациенттерді қоса, В гепатиті вирусының бар екендігіне серологиялық тестісі оң нәтиже берген пациенттерді темозоломидпен емдер алдында тиісті мамандардан кеңес алу қажет. Емделу кезінде пациент дәрігерлік бақылауда болуы тиіс.

Гепатоуыттылық. Темозоломид қабылдаған пациенттерде өліммен аяқталған бауыр функциясының жеткіліксіздігін қоса, бауырдың зақымдану жағдайлары жөнінде мәлімдемелер бар. Әрбір емдеу курсын бастар алдында бастапқы жағдайды анықтау үшін бауыр функциясының көрсеткіштерін анықтаған жөн. Өліммен аяқталатын бауыр функциясы жеткіліксіздігінің пайда болу мүмкін екендігін ескеріп, мұндай пациенттерде емдеуді бастағанға дейін пайда/қаупі арақатынасына баға беру керек. 42 күндік емдеу циклінің ортасында бауыр функциясын бақылау қажет. Әрбір емдеу курсын аяқтағаннан кейін барлық пациенттерде бауырлық тестілерді бақылау қажет. Бауыр функциясында елеулі ауытқулары бар пациенттерде емдеуді жалғастыру үшін пайда/қаупі арақатынасына баға беру қажет. Гепатоуыттылық темозоломидпен емдеу курсын аяқтағаннан кейін бірнеше және одан көбірек аптадан соң көрініс беруі мүмкін.

Қатерлі жаңа түзілімдер. Миелодисплазиялық синдром немесе, миелоидты лейкозды қоса, қатерлі жаңа түзілімдер жағдайлары жөнінде өте сирек мәлімделді.

Құсуға қарсы емдеу. Жүректің айнуы және құсу темозоломидті қолданумен өте жиі байланысты болды. Құсуға қарсы емдеуді темозоломидті қолдануға дейін және кейін жүргізуге болады.

Мультиформалы глиобластома алғаш диагностикаланған ересек пациенттер. Біріктірілген ем жүргізу фазасында алғашқы дозаны қабылдау алдында құсудың профилактикасы ұсынылады және оны монотерапия фазасы ішінде жүргізу табанды түрде ұсынылады.

Қайталанатын немесе үдемелі қатерлі глиомасы бар пациенттер. Емдеудің бұдан бұрынғы циклдерінде ауыр құсу (3-ші және 4-ші дережедегі) болған пациенттерге құсуға қарсы ем қажет болуы мүмкін.

Зертханалық көрсеткіштер. Темодал® препаратын қабылдаған пациенттерде ұзақ панцитопенияны қоса, миелосупрессия дамуы мүмкін, бұл апластикалық анемияға әкеп соғуы мүмкін, ал бірнеше жағдайларда өліммен аяқталуға әкеп соқты. Кейбір жағдайларға баға беру апластикалық анемияны емдеуге арналған препараттарды, олардың ішінде карбамазепин, фенитоин және сульфаметоксазол/триметопримді қатар қолданумен қиындау болды.

Препаратты қолданар алдында келесі зертханалық көрсеткіштер мына талаптарға сәйкес болуы тиіс: нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥1.5 × 109/л және тромбоциттер саны ≥100 × 109/л. 22-ші күні (алғашқы дозаны қабылдағаннан кейін 21 күннен соң) немесе осы күннен кейін 48 сағат ішінде қанға толық талдау жүргізу қажет, оны нейтрофилдердің абсолюттік саны >1.5 × 109/л-ге және тромбоциттер саны >100 × 109/л-ге жеткенше апта сайын жасаған жөн. Егер кез келген циклде нейтрофилдердің абсолюттік саны <1.0 × 109/л-ге дейін немесе тромбоциттер саны <50 × 109/л-ге дейін төмендесе, келесі цикл ішінде дозаны бір деңгейге төмендеткен жөн. Доза деңгейлері 100 мг/м2, 150 мг/м2 және 200 мг/м2 қамтиды. Ұсынылатын ең төмен доза 100 мг/м2 құрайды.

Балалар. 3 жасқа толмаған балаларда темозоломидті қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ. Препаратты үлкен балаларға қолдану тәжірибесі тым шектеулі.

Егде жастағы (>70 жас) пациенттер. Егде жастағы пациенттерде жастау пациенттермен салыстырғанда нейтропенияның және тромбоцитопенияның даму қаупі өте жоғары. Сондықтан егде жастағы пациенттерде темозоломидті қолданған кезде сақтық шараларын орындаған жөн.

Лактоза жақпаушылығы және лактаза жеткіліксіздігі

Темодал® препаратының құрамында лактоза бар, сондықтан ол галактоза жақпаушылығымен, Лапп лактаза жеткіліксіздігімен немесе глюкоза-галактоза сіңуінің бұзылуымен байланысты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге тағайындалмауы тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі

Темодал® препаратын жүкті әйелдерге қолдануға болмайды. Препаратты жүкті әйелдерге қолдану жөнінде деректер жоқ. Клиникаға дейінгі зерттеулерде темозоломидды 150 мг/м2 дозада енгізгенде егеуқұйрықтарда және үй қояндарында тератогенділік және/немесе фетальді уыттылық байқалды.

Пациент әйелді шарана үшін потенциальді қауіп жөнінде хабардар ету қажет. Бала көтере алатын жастағы әйелдерге темозоломидпен емделу кезінде жүктілікке жол бермеу үшін контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануға ұсыныс жасау қажет.

Лактация кезеңі. Темозоломидтің емшек сүтімен бірге бөлініп шығатын-шықпайтыны белгісіз, сондықтан темозоломидпен емделу кезінде емшек емізуді тоқтатқан жөн.

Еркектердегі фертильділік. Темозоломид геноуыттылық әсер беруі мүмкін. Сондықтан темозоломидпен ем қабылдап жүрген еркектер препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 6 ай бойы нәресте болуын жоспарламауы тиіс. Емдеуді бастар алдында сперманы криоконсервациялауға қатысты кеңес алған жөн, өйткені темозоломидпен емдеу аясында қайтымсыз белсіздік дамуы мүмкін.

Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Препараттың ұйқышылдық және шаршау сезімі сияқты кейбір жағымсыз әсерлері көлік құралдарын басқару немесе зейінді қоюды және психомоторлы реакциялардың шапшаңдығын қажет ететін қауіпті қызмет түрлерін орындау қабілетіне теріс ықпалын тигізуі мүмкін.

Артық дозалануы

Симптомдары. Пациенттерде препараттың 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1 000 мг/м2 және 1 250 мг/м2 дозаларына (5 күндік емдеу циклінде алынған жиынтық доза) клиникалық тұрғыдан баға берілді. Дозаны шектейтін уыттылық гематологиялық уыттылық болды, ол кез келген дозаны қабылдаған кезде байқалды, бірақ өте жоғары дозаларда айқынырақ білінді. 10 000 мг (5 күндік емдеу циклі ішінде алынған жиынтық доза) қабылдағанда бір пациентте артық дозалану жағдайы сипатталған, оның нәтижесінде панцитопения, пирексия, полиағзалық жеткіліксіздік дамыған және өлімге әкеп соққан. Ұсынылған дозаны 5 күннен астам қабылдаған (64 күнге дейін) пациенттер жөнінде мәлімдемелер бар, бұл инфекциямен асқынған немесе асқынбаған сүйек кемігінің басылуын қоса, кейбір жағдайларда ұзаққа созылған және айқын, өліммен аяқталған жағымсыз реакциялардың пайда болуымен қатар жүрді.

Емі. Артық дозаланған жағдайда гематологиялық статусқа баға беру қажет болады. Қажет болғанда демеуші ем жүргізу талап етіледі.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алюминий фольгадан жасалған сашеде 1 капсуладан. 5 сашеден қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынған.

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Орион Фарма, Турку, Финляндия

Қаптаушы

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия

Тіркеу куәлігінің иесі

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария

ҚР аумағындағы және дәрілік заттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты және Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның атауы (мекенжайы және байланыс деректері):

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ Қазақстандағы компаниясының өкілдігі,

Алматы қ., Достық даңғ., 38, «Кең дала» бизнес орталығы, 3 қабат

Тел. +7 (727) 330-42-66, +7 (727) 259-80-90

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

 

TEMODAL-H-C-0229-PSU-014-PI-en-CRT