Сривассо®

СРИВАССО®

Тиотропия бромид

Капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг в комплекте с ингалятором ХандиХалер

Одна капсула содержит

активное вещество - тиотропия бромида моногидрата микронизированного 22,5 мкг (эквивалентно тиотропию 18 мкг)

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат микронизированный, лактозы моногидрат 200М

состав капсулы

крышечка: индигокармин Е132, титана диоксид Е171, железа(III) оксид желтый Е172, полиэтиленгликоль, желатин

корпус: индигокармин Е132, титана диоксид Е171, железа(III) оксид желтый Е172, полиэтиленгликоль, желатин.

чернила черные Опакод S-1-8152 HV (No. 10.12): антивспениватель DC 1510, спирт метилированный промышленный, 74 ОР, железа(III) оксид черный Е172, бутанол, шеллак, лецитин соевый,

чернила черные Текпринт SW-9008 (No. 10.14): аммония гидроксид, спирт этиловый, железа(III) оксид черный Е172, спирт изопропиловый, бутанол, калия гидроксид, пропиленгликоль, шеллак, вода очищенная.

Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышечкой светло-зеленого цвета, непрозрачные, с маркировкой логотипа компании и надписью «ТI 01», нанесенной чернилами черного цвета.

Содержимое капсул – белый порошок.

Респираторная система. Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Холиноблокаторы. Тиотропия бромид.

Код ATХ R03BB04

Фармакокинетика

Тиотропий – нехиральное четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид вводят путем ингаляции сухого порошка. При ингаляционном введении большая часть доставляемой дозы осаждается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и в меньшей степени в органе-мишени, т.е. в легких. Многие фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены с применением доз, превышающих дозы, рекомендованные для лечения.

Всасывание. При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легкие. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2-3%.

Максимальные концентрации тиотропия в плазме крови наблюдались через 5-7 минут после ингаляции. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) составляла 12.9 пг/мл и быстро снижалась в соответствии с мультикомпартментальным типом распределения. На стадии динамического равновесия минимальные концентрации в плазме составляли 1.71 пг/мл.

Систематическое воздействие, оказываемое после ингаляции с помощью ингалятора ХандиХалер, было схожим по сравнению с ингаляцией тиотропия с помощью устройства Респимат.

Распределение. Связь с белками плазмы для тиотропия равна 72%, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, учитывая способ применения, предполагается значительно более высокая концентрация в легких. Доклинические исследования показали, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в каком-либо значимом объеме.

Биотрансформация. Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата здоровым молодым добровольцам 74% неизменного вещества выделяется с мочой. Тиотропий расщепляется неферментным способом до спирта N-метилскопина и дитиенилгликолиевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Некоторое количество препарата (<20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется цитохромом Р450, этот процесс зависит от оксидации и последующей конъюгации с глютатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма может иметь место при использовании ингибиторов цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3А4 (хинидина, кетоконазола и гестодена). Таким образом, CYP 2D6 и 3А4 включаются в метаболизм препарата, отвечающего за выведение меньшей части дозы. Тиотропий даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует CYP 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.

Выведение. Эффективный период полураспада тиотропия колеблется в интервале 27-45 часов у пациентов с ХОБЛ. Общий клиренс после внутривенного введения составил 880 мл/мин. Тиотропий, введенный внутривенно, в основном выводится мочой в неизменном виде (74%). После ингаляции сухого порошка на стадии динамического равновесия почечная экскреция составляет 7% в сутки от дозы, оставшаяся невсосавшаяся часть, выводится с калом. После длительного приема препарата однократно в сутки пациентами с ХОБЛ, фармакокинетическое равновесие достигается на 7-й день, при этом не наблюдается аккумуляции в дальнейшем.

Линейность/нелинейность. Тиотропий демонстрирует линейную фармакокинетику на терапевтическом уровне вне зависимости от лекарственной формы.

Специальные группы пациентов

Пожилые пациенты

Как и для всех препаратов, преимущественно выводимых через почки, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (с 365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте <65 лет до 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥65 лет). Эти изменения не приводили к соответствующему увеличению значений AUC0–6,ss или Cmax,ss.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с ХОБЛ с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия один раз в сутки на стадии динамического равновесия приводило к незначительному повышению значения AUC0-6,ss (в пределах 1,8-30% и выше) и аналогичному значению Cmax,ss в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин).

У больных с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК <50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия приводило к двукратному увеличению концентрации препарата в плазме крови (повышение AUC0-4 на 82% и Cmax на 52%) по сравнению c пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации тиотропия в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

Пациенты с нарушением функциии печени

Предполагается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий преимущественно выводится почками (74% у здоровых молодых добровольцев) за счет простого неферментативного расщепления сложного эфира до фармакологически неактивных метаболитов.

Пациенты с ХОБЛ японской национальности

В перекрестных сравнительных исследованиях среднее значение пика концентрации тиотропия в плазме после 10 минут с момента приема дозы на стадии динамического равновесия увеличивалось с 20% до 70% у пациентов японской национальности по сравнению с пациентами европеоидной расы с ХОБЛ после ингаляции тиотропием, но не было признаков увеличения смертности или риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов японской национальности по сравнению с пациентами европеоидной расы. Также доступны неполные фармакокинетические данные для других национальностей или рас.

Пациенты детского возраста

Не применяется у детей и подростков до 18 лет.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Прямая взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой отсутствует.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тиотропия бромид - специфический антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый антихолинергическим средством. Связываясь с мускариновыми рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, тиотропия бромид ингибирует холинергическое действие (бронхосуживающее) ацетилхолина, высвободившегося из нервных окончаний парасимпатической нервной системы. Он обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов – от М1 до М5. Результатом ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронхорасширяющее действие зависит от дозы и сохраняется более 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией от М3-рецепторов, по сравнению с ипратропиумом. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид как N-четвертичное антихолинергическое средство обладает местным (бронхо-) селективным действием, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Бронходилатация является главным образом местным эффектом (в дыхательных путях), а не системным.

Диссоциация от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от М3-рецепторов, которая выявила большую селективность (кинетически контролируемую) к рецепторам подтипа М3, чем к подтипу М2. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация обусловливают выраженный и продолжительный бронхорасширяющее действие у пациентов с ХОБЛ.

Кардиоэлектрофизиология

Применение тиотропия 18 мкг и 54 мкг (т.е. трехкратная терапевтическая доза) в течение 12 дней не увеличивало интервалы QT на электрокардиограмме.

Клиническая эффективность и безопасность

Функция легких

Тиотропия бромид, применямый один раз в сутки, увеличивает функцию легких (объем форсированного выдоха в 1 секунду (ОФВ1), жизненную емкость легких (ЖЕЛ) в течение 30 минут после использования первой дозы, эффект от которой длится на протяжении 24 часов. Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение первой недели, а выраженное бронхорасширяющее действие наблюдалось на 3-й день.

Тиотропия бромид увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую пациентами. Бронхорасширяющее действие тиотропия бромида поддерживалось на протяжении всего периода приема продолжительностью 1 год без каких-либо признаков привыкания.

У пациентов с ХОБЛ бронхорасширяющий эффект поддерживался на протяжении 24 часов между ингаляциями, независимо от того, в утреннее или вечернее время принимался препарат.

Одышка и переносимость физической нагрузки

Тиотропия бромид значительно уменьшал одышку (согласно оценке по динамическому индексу одышки). Улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.

Качество жизни, связанное со здоровьем

Благодаря приему препарата СРИВАССО у пациентов улучшалось качество жизни, связанное со здоровьем.

Обострения ХОБЛ

У пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени тяжести, тиотропия бромид статистически значимо уменьшил долю пациентов, которые страдали от обострений ХОБЛ. СРИВАССО снижает число обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с салметеролом.

По сравнению с салметеролом препарат СРИВАССО увеличивал время до наступления первого обострения (с 145 до 187 дней) и уменьшал риск обострения на 17%. Препарат СРИВАССО также увеличивал время до первого тяжелого обострения, требовавшего госпитализации.

СРИВАССО показал улучшения по ОФВ1 и поддерживал их без изменений на протяжении 4 лет. Лечение с применением тиотропия уменьшило риск дыхательной недостаточности на 19%.

Бронхорасширяющий эффект при приеме СРИВАССО поддерживался более 120 недель как и при приеме препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ. Среднее различие по минимальному ОФВ1 для препарата СРИВАССО по сравнению со СПИРИВА РЕСПИМАТ составляло 0,010 л.

Сравнения препаратов СРИВАССО и СПИРИВА РЕСПИМАТ по количеству случаев смерти (по любой из причин) (включая наблюдение за жизненным статусом) по соотношению рисков были схожими и составляли 1,04.

Дети

Отсутствуют данные по применению препарата у детей. Информацию по применению у детей см. в разделе «Способ применения и дозы».

Поддерживающая бронходилатирующая терапия для облегчения симптомов у пациентов с ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких).

Дозировка

Препарат предназначен только для ингаляционного применения.

Рекомендованная доза тиотропия бромида составляет одну ингаляцию содержимого одной капсулы с применением доставочного устройства ХандиХалер один раз в сутки в одно и то же время.

Доставляемая доза (доза, которая поступает через устройство ХандиХалер) составляет 10 мкг тиотропия. Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Капсулы тиотропия бромида предназначены только для ингаляций, не для приема внутрь.

Капсулы с препаратом нельзя глотать.

Капсулы тиотропия бромида применяются для ингаляций только совместно с устройством ХандиХалер.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты могут применять препарат СРИВАССО в рекомендованной дозе.

Пациенты с нарушением функции почек могут применять СРИВАССО в рекомендованной дозе. Для пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика».

Пациенты с нарушением функции печени могут применять СРИВАССО в рекомендованной дозе (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

ХОБЛ

Отсутствуют основания для применения препарата у детей и подростков (моложе 18 лет).

Муковисцидоз

Эффективность и безопасность препарата СРИВАССО в дозе 18 мкг у детей и подростков не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для обеспечения правильного приема лекарственного препарата врач или другой медицинский работник должен обучить пациента, как использовать ингалятор.

Инструкции по применению

Чистка ингалятора ХандиХалер

Вскрытие контурной упаковки

СРИВАССО капсулы содержат небольшое количество порошка, поэтому капсула заполнена не полностью.

Краткое описание профиля безопасности

Большинство из приведенных побочных действий могут быть следствием антихолинергического действия препарата СРИВАССО.

Сводная таблица нежелательных реакций

Частота перечисленных ниже побочных действий основана на примерной частоте нежелательных реакций на лекарственный препарат (т.е. количестве событий, связанных с приемом тиотропия), которые наблюдались в группе пациентов, принимавших тиотропий по данным 28 объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований с периодом лечения от 4 недель до 4 лет.

Частоту определяют согласно следующему правилу: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) или очень редко (<1/10 000), неизвестно (оценка на основании имеющихся данных невозможна).

Описание отдельных нежелательных реакций

Часто наблюдались антихолинергические побочные действия, например, сухость во рту, которая отмечалась примерно у 4% пациентов.

Серьезные побочные действия, соотносящиеся с антихолинергическим действием, включают глаукому, запор и кишечную непроходимость, включая паралитический илеус, задержку мочи.

Другие особые группы пациентов

С увеличением возраста может произойти усиление антихолинергических эффектов.

• повышенная чувствительность к тиотропия бромиду, атропину или его производным (например, ипратропию или окситропию) либо к вспомогательному веществу лактозе моногидрату, который содержит белок молока.

Хотя формальные исследования межлекарственного взаимодействия не проводились, порошок для ингаляций тиотропия бромида применялся одновременно с другими препаратами без клинических проявлений межлекарственного взаимодействия, а именно симпатомиметическими бронходилататорами, метилксантинами, пероральными и ингаляционными стероидами, широко используемыми при лечении ХОБЛ.

Не наблюдалось воздействия на тиотропий при приеме М-холиноблокаторов длительного действия (ДДАХ) и ИГКС.

Совместное применение тиотропия бромида с другими антихолинергическими средствами не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Так как тиотропия бромид является бронхолитическим средством для ежедневной поддерживающей терапии, его не следует применять для начальной терапии острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве экстренной помощи.

После ингаляции порошка тиотропия бромида могут развиваться реакции гиперчувствительности немедленного типа.

В связи с антихолинергической активностью тиотропия бромид следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Ингаляционные препараты могут спровоцировать развитие бронхоспазма.

Тиотропия бромид следует применять с осторожностью также у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда (менее 6 месяцев назад); нестабильной или угрожающей жизни аритмией или аритмией, которая потребовала вмешательства или изменения плана лечения в течение прошедшего года; госпитализацией по причине сердечной недостаточности (класс III или IV) в течение предшествующего года. Антихолинергический механизм действия может оказывать негативное влияние на эти состояния.

Поскольку концентрация в плазме крови повышается со снижением функции почек у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), тиотропия бромид можно применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Нет длительного опыта применения у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациентов следует предупреждать о необходимости избегать попадания порошка в глаза. Им необходимо сообщить, что это может привести к ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, нечеткости зрения, глаукоматозному ореолу или искаженному восприятию цвета в сочетании с покраснением глаз, вызванным конъюнктивальным застоем и отеком роговицы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно прекратить прием тиотропия бромида и обратиться к специалисту.

Сухость во рту, наблюдаемая при антихолинергическом лечении, в долгосрочной перспективе может быть связана с кариесом зубов.

Препарат не следует применять чаще, чем один раз в день.

Лактоза

Капсулы СРИВАССО содержат 5,5 мг лактозы моногидрата.

Противопоказан лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Существуют очень ограниченные данные по применению тиотропия у беременных.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата СРИВАССО в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли тиотропия бромид с грудным молоком. Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Во время кормления грудью не рекомендуется применять препарат СРИВАССО. Решение о целесообразности продолжения/прекращения кормления грудью или продолжения/прекращения терапии препаратом СРИВАССО следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и благоприятное терапевтическое действие препарата СРИВАССО для женщины.

Фертильность

Тиотропий не показал признаков нежелательного влияния на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Возникновение головокружения, нечеткости зрения или головной боли может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами.

Применение препарата в высоких дозах может вызывать антихолинергические признаки и симптомы.

В то же время, не отмечались системные антихолинергические нежелательные явления после однократной ингаляционной дозы, составлявшей до 340 мкг тиотропия бромида. Кроме того, никаких значимых нежелательных явлений, помимо сухости во рту, не наблюдалось в период 7-дневного применения ингаляционной дозы, увеличенной до 170 мкг тиотропия бромида. У пациентов с ХОБЛ при применении максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропия бромида никаких значительных побочных действий не наблюдалось.

Острая интоксикация, связанная со случайным приемом капсул внутрь, маловероятна в связи с низкой пероральной биодоступностью препарата.

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/алюминиевой фольги.

По 3 контурных упаковки в комплекте с ингалятором ХандиХалер (однодозовый ингалятор из акрилонитрилбутадиенстирола (АБС) и нержавеющей стали; камера капсулы сделана из метил-меткрилата-акрилонитрил-бутадиен-стирола (МАБС) или поликарбоната (ПК)) и инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25С. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности.

После вскрытия контурной упаковки препарат использовать в течение 9 дней.

По рецепту

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Ингельхайм, Германия

Держатель регистрационного удостоверения

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х» в Республике Казахстан

Юридический и почтовый адрес:

050008, г. Алматы, пр. Абая, 52, БЦ «Innova Tower», 7 этаж

Тел:+7-727-250-00-77, факс:+7-727-244-51-77

e-mail: PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com