Спектрила (20 мл)

Спектрила

Аспарагиназа

Инфузияға ерітінді дайындау үшін концентрат дайындауға арналған лиофилизацияланған ұнтақ 10000 ХБ

Бір құтының ішінде

белсенді зат – r- L- аспарагиназа 10000 ХБ*,

қосымша зат: 360 мг сахароза

* Escherichia coli жасушаларын пайдаланып рекомбинантты ДНҚ технологиясы көмегімен алынады.

Лиофилизацияланған ақ ұнтақ

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Басқа антинеопластикалық препараттар. Аспарагиназа.

АТХ коды L01ХХ02

Фармакокинетикасы

Ересек пациенттер

Сіңірілуі

Аспарагиназаның асқазан-ішек жолында сіңуі жүрмейді, сондықтан Спектрила дәрілік препараты вена ішіне енгізілуі тиіс.

Таралуы

Аспарагиназа, негізінен, тамырішілік арна бойымен таралады. Таралуының орташа көлемі (стандарты ауытқу, SD) тепе-теңдік күйінде (Vdss) 2,47 л (0,45 л) құрады.

Аспарагиназа анықталу шектерінде гематоэнцефалдық бөгеттен өте амайтыны байқалады.

Аспарагиназаның қан сарысуындағы орташа концентрациялары (диапазоны) 2,324 ХБ/л (1,625–4,819 ХБ/л) құрады. Қан сарысуындағы ең жоғарғы (Cmax) концентрациясына аспарагиназа инфузия аяқталғаннан кейін шамамен 2 сағат өткенде жетеді.

Аспарагиназаны 5000 ХБ /м2 дозада әрбір үшінші күні режимінде қайталап енгізгеннен кейін аспарагиназаның қан сарысуындағы ең төмен белсенділігі т 108-ден 510 ХБ /л дейін ауытқыды.

Биотрансформациясы

Аспарагиназаның метаболизмі анықталмаған, алайда ол ретикулогистиоцитарлық жүйедегі деградация есебінен, сондай-ақ сарысулық протеазалар әсерімен жүреді деп саналады.

Шығарылуы

Аспарагиназаның қан сарысуынан жартылай шығарылу кезеңі 14,2-ден 44,2 сағ диапазонымен 25,8±9,9 сағ құрады.

Фармакокинетикалық /фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі

Аспарагиназаны қолданған клиникалық зерттеулерде оның қан сарысуындағы ең төмен белсенділігі пациенттердің көпшілігінде 100 ХБ/л-ден жоғары мәндерге жетті, бұл әрқашан дерлік аспарагиннің қан сарысуынан және жұлын сұйықтығынан (ЖС) толық элиминациясымен байланысты болды. Аспарагиннің қан сарысуынан және ЖС толық элиминациясы тіпті аспарагиназаның қан сарысуындағы ең төмен белсенділігі әдетте 10–100 ХБ /л құрайтын бірнеше пациентте де жүзеге асты.

Бала жастағы пациенттер

Алғаш анықталған ЖЛЛ бар балаларда/жасөспірімдерде (2–14 жастағы) Спектрила дәрілік затын дене беткейіне 5000 ХБ/м2 дозада енгізгеннен кейінгі фармакокинетикалық параметрлері кестеде көрсетілген.

Спектрила дәрілік препаратының 14 бала/жасөспірімдердегі фармакокинетикалық параметрлері

Аспарагиназаның қан сарысуындағы ең төмен белсенділігінің орташа мәндері алғаш анықталған ЖЛЛ бар 81 балада/жасөспірімде индукциялық ем аясында аспарагиназа инфузиясынан кейін үш күн өткенде (тікелей келесі дозаны жоспарлы енгізудің алдында) анықталды: олар 168-ден 184 ХБ /л дейін ауытқыды.

Алғаш анықталған ЖЛЛ бар 12 балада (туғаннан бастап 1 жасқа дейінгі) қан сарысуындағы ең төмен белсенділігінің мәндері анықталды. Аспарагиназаның қан сарысуындағы ең төмен белсенділігінің орташа мәндері (диапазоны) 18, 25 және 33 күндері сәйкесінше 209 (42–330) ХБ/л, 130 (6–424) ХБ/л және 32 (1–129) ХБ/л құрады. Алдыңғы екі өлшеудің нәтижелерімен салыстырғанда 33 күні орташа белсенділіктің төменірек болуы, ішінара қан сарысуының бұл соңғы үлгісі аспарагиназаның соңғы инфузиясынан кейін 4 күннен соң, ал басқа жағдайларда –3 күннен соң алынғандығымен түсіндірілді.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Аспарагиназа аспарагинді аспарагин қышқылына және аммиакқа дейін гидролиздейді. Лимфобластық ісік жасушаларының қалыпты жасушалардан айырмашылығы олардың аспарагинді синтездеу қабілеті аспарагинсинтетаза экспрессиясының елеуді төмендеуі салдарынан барынша шектеулі болады. Осылайша, оларға жасушадан тыс кеңістіктен келіп түсетін аспарагин қажет. Аспарагиназаның әсерінен туындаған қан сарысуындағы аспарагин тапшылығы салдарынан лимфобластық ісік жасушаларындағы ақуыздар синтезі бұзылады, бұл кезде қалыпты жасушалардың көпшілігінде ол сақталып тұрады. Аспарагиназа жылдам бөлінетін және белгілі бір дәрежеде экзогендік аспарагиннің келіп түсуіне тәуелді қалыпты жасушалар үшін де уытты болуы мүмкін.

Жасушадан тыс және жасушаішілік кеңістік арасындағы аспарагин концентрациясының градиентіне орай аспарагин деңгейлері жасушадан тыс кеңістікте де, мысалы, жұлын сұйықтығында біртіндеп төмендейді.

Фармакодинамикалық әсерлері

Алғаш анықталған жедел лимфобластық лейкозы (ЖЛЛ) бар балалардағы зерттеуде аспарагиназа инфузиясы аяқтала салысымен аспарагиннің қан сарысуындағы орташа концентрациялары 40 мкМ-ден (енгізер алдында) биоаналитикалық әдістеме көмегімен сандық анықтау шегінен (< 0,5 мкМ) төмен мәнге дейін төмендегені анықталды. Аспарагиннің қан сарысуындағы орташа концентрациялары аспарагиназаның алғашқы инфузиясы аяқталған сәттен бастап соңғы инфузиядан кейін кемінде үш күн бойы 0,5 мкМ-ден төмен болып қалды. Осыдан кейін аспарагиннің қан сарысуындағы деңгейлері тағы да артты және 1–3 аптаның ішінде қалыпты мәндеріне оралды.

Аспарагиннен өзге, аспарагиназа глутамин аминқышқылын глутамин қышқылына және аммиакқа дейін ыдыратуға қабілетті, алайда тиімділігі әлдеқайда аз. Аспарагиназаны клиникалық зерттеулерде глутамин деңгейлеріне өте жоғары жекешаралық ауытқушылықпен орташа әсер етуі ғана анықталды. Аспарагиназа инфузиясы аяқтала салысымен глутаминнің қан сарысуындағы деңгейлері глутаминнің енгізер алдындағы 400 мкМ құрайтын деңгейінен 50%-дан аспайтындай төмендеді, бірақ жылдам, бірнеше сағаттың ішінде қалыпты мәндеріне оралды.

Иммуногенділік

Алғаш анықталған ЖЛЛ бар 1-18 жастағы балаларда/жасөспірімдерде зерттеу жүргізгенде (MC-ASP.5/ALL зерттеуі), индукциялық емнің 33 күніне қарай Спектриланы енгізген топта 10 пациентте (10,3 %) және бақылау тобында 9 пациентте (8,9 %) баға беру аспарагиназаға антиденелердің болуына қатысты, кем дегенде, бір бақылау нүктесінде оң нәтижелерді көрсетті.

Емнің постиндукциялық фазасы басталғанға дейін пациенттердің салыстырылған бөлігінде екі топта да аспарагиназаға антиденелердің көбеюі байқалды (бақылаудағы 52,5 % E.coli-аспарагиназамен салыстырғанда Спектрила 54,6 %). Аспарагиназаға антинелердің көп мөлшері L-аспарагиназаның 33-күнгі соңғы инфузиясы мен 79-күнде постиндукциялық емнің басталуы арасындағы уақыттық аралықта дамыды.

Спектриламен емдеу кезінде 1 жасқа дейінгі 12 сәбидің ешқайсысында L-аспарагиназаға антиденелер анықталған жоқ (MC-ASP.6/INF зерттеуі).

Спектрила дәрілік препаратын туғаннан 18 жасқа дейінгі бала пациенттерде және ересек пациенттерде жедел лимфобластық лейкоздың (ЖЛЛ) ісікке қарсы біріктірілген емі құрамында қолданады.

Спектрила дәрілік препаратын ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер және денсаулық сақтау қызметкерлері тағайындауы және енгізуі тиіс. Препаратты стационар жағдайында қажетті реанимациялық құрал-жабдықтар бар болған кезде ғана пайдалану керек.

Дозалануы

Аспарагиназа әдетте басқа да ісікке қарсы біріктірілген химиялық ем хаттамасының бөлігі болып табылады.

Ересек пациенттер және 1 жастан асқан балалар

Аспарагиназаны вена ішіне дене беткейіне 5000 ХБ/м2 дозада әрбір үшінші күні режимінде енгізу ұсынылады.

Емдеу аспарагиназаның қан сарысуындағы ең төмен белсенділігі бойынша бақылануы мүмкін, оны Спектрила дәрілік препаратын енгізгеннен кейін үш күннен соң өлшейді. Егер белсенділіктің мәндері қажетті деңгейлерге жетпеген жағдайда, аспарагиназаның басқа препаратымен емдеуге көшуді қарастыруға болады.

Спектрила дәрілік препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі жөніндегі деректер ересек пациенттерде шектеулі.

Препараттың постиндукциялық ем фазаларындағы тиімділігі мен қауіпсіздігі жөніндегі деректер өте шектеулі.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге дозаны түзету талап етілмейді.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге дозаны түзету талап етілмейді. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге Спектрила дәрілік препаратын тағайындау ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттерді емдеуге қатысты деректер шектеулі.

0–12 айлық балалар

Шектеулі деректер негізінде балаларда мынадай дозалар ұсынылған:

- 6 айлыққа дейін: дене беткейіне 6700 ХБ/м2;

- 6 -12 айлыққа дейін: дене беткейіне 7500 ХБ/м2.

Қолдану тәсілі

Спектрила дәрілік препараты вена ішіне енгізіледі.

Спектрила дәрілік препаратының пациентке қажетті тәуліктік дозасын инъекцияға арналған концентрациясы 9 мг/мл (0,9 %) натрий хлориді ерітіндісімен 50-250 мл ақырғы көлемге дейін сұйылтуға жол беріледі.

Сұйылтылған аспарагиназа ерітіндісі инфузия түрінде 0,5-2 сағаттың ішінде енгізілуі мүмкін.

Аспарагиназаны болюсті түрде енгізуге болмайды.

Лиофилизатты құтыда еріту үшін инъекцияға арналған 3,7 мл суды шприцтің көмегімен ішкі қабырғаны бойлай баяу ағынмен абайлап құяды (ағынды тікелей лиофилизатқа бағыттамау керек). Ішіндегісінің еруіне баяу айналдыру арқылы қол жеткізіледі (сілкіген кезде көпіршіктердің түзілуіне жол бермеу керек). Қалпына келтірілген ерітінді аздап бозаңдануы мүмкін.

Аспарагиназаның есептелген мөлшерін содан соң инъекцияға арналған 50 –250 мл 0,9 % натрий хлориді ерітіндісінде ерітеді.

Қалпына келтірілген және сұйылтылған ерітінді

Микробиологиялық контаминацияны болдырмау үшін ерітінді дайындалғаннан кейін дереу пайдаланылуы тиіс.

Егер препарат дереу пайдаланылмаса, сақтау ұзақтығына және шарттарының сақталуына жауапкершілік тұтушының мойнында болады.

Қалпына келтіру/сұйылту асептикалық жағдайларда орындалғанын ескере отырып, ерітіндіні сақтау мерзімі 2–8°C-де 24 сағаттан аспауы тиіс.

Пайдаланылмаған дәрілік препарат немесе оның қалдықтары жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялануы тиіс.

Аспарагиназаның бастапқы уыттылығы бактериялық ақуыздың әсеріне жауап ретінде дамитын иммунологиялық реакцияларға байланысты. Аса жоғары сезімталдық реакциялары транзиторлы гиперемиядан немесе бөртпеден және есекжемнен бронх түйілуіне, ангионевроздық ісінуге және анафилаксияға дейінгі құбылыстар спектрін қамтиды.

Оның үстіне, аспарагиназамен емдеген кезде ақуыз синтезі деңгейінің жоғарылығы тән ағзалар жүйелерінде бұзылулар болуы мүмкін. Ақуыз синтезінің төмендеуі ең алдымен бауыр жеткіліксіздігіне, жедел панкреатитке, гипергликемиямен бірге инсулин өндірудің төмендеуіне, коагуляция факторларының (атап айтқанда, фибриноген және антитромбин III) өндірудің төмендеуіне әкеліп соғуы мүмкін, бұл қан ұюының бұзылуларына (тромбоз, қан кету) және липопротеиндер өндірудің төмендеуіне әкеледі, ол гипертриглицеридемияға ұшыратады.

Спектрила дәрілік препаратының ең күрделі жағымсыз әсерлері ауыр аса жоғары сезімталдық реакциялары, мысалы, анафилаксиялық шок (сирек), тромбоэмболиялық оқиғалар (жиі), жедел панкреатит (жиі) және ауыр гепатоуыттылық көріністері, мысалы, сарғаю, бауыр некрозы, бауыр жеткіліксіздігі (сирек) болып табылады.

Спектрила дәрілік препаратының ең жиі байқалатын (өте жиі) жағымсыз әсерлеріне аса жоғары сезімталдық реакциялары, гипергликемия, гипоальбуминемия, жүрек айну, құсу, диарея, іштің ауыруы, ісіну, қажу және зертханалық көрсеткіштердің (трансаминаза, билирубин, қан липидтері деңгейлерінің, қанның ұю көрсеткіштерінің) ауытқуы жатады.

Спектрила дәрілік препаратын әдетте басқа да ісікке қарсы дәрілермен біріктірілген емде пайдаланатындықтан, оның жағымсыз әсерлерін басқа дәрілік препараттардың жағымсыз әсерлерінен ажырату көбінесе қиынға түседі.

Төменде берілген кестеде келтірілген жағымсыз реакциялар Спектрила дәрілік препаратын алғаш анықталған жедел лимфобластық лейкозы бар 125 балада қолданудың клиникалық зерттеу нәтижелері бойынша, сондай-ақ E. Coli-ден алынған басқа да аспарагиназа препараттарын бала және ересек жастағы пациенттерде тіркеуден кейінгі қолдану деректері бойынша жинақталған. Жағымсыз реакциялар жиілігінің кему ретімен топтарға бөлінген. Нақты жиілігі бар әрбір топта жағымсыз реакциялар олардың ауырлық дәрежесінің кему ретімен ұсынылған.

Әрі қарай келтірілген жағымсыз әсерлердің пайда болу жиілігін белгілеу үшін мынадай градациялар пайдаланылады: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100 - <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000 - <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 - <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10000, жекелеген хабарламаларды қоса); жиілігі белгісіз (жиілігін қолда бар деректер негізінде анықтау мүмкін емес).

Балалар

Бір жасқа толмаған балаларда Спектрила дәрілік препаратының қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі.

Ересектер және пациенттердің басқа да ерекше топтары

Ересек пациенттерде және бала пациенттерде аспарагиназадан туындаған жағымсыз дәрілік реакциялар спектрі бірдей. Алайда, мұндай жағымсыз реакциялардың кейбіреулері (атап айтқанда, тромбоэмболиялық оқиғалар) бала пациенттермен салыстырғанда ересек пациенттерде жиірек дамитыны анықталды.

Бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі сияқты қатар жүретін аурулардың жиілігі жоғары болуына байланысты, 55 жастан асқан пациенттер әдетте аспарагиназамен емді бала пациенттерден гөрі нашар көтереді.

- белсенді затқа, E.coli штамдарынан алынған нативті (пегилирленбеген) аспарагиназаның кез келген препаратына, немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- панкреатит

- бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен артық билирубин деңгейі, 10 еседен артық трансаминаза деңгейі)

- анамнездегі белгілі коагулопатия (мысалы, гемофилия)

- панкреатит, аспарагиназамен алдыңғы ем кезіндегі қан кету немесе ауыр тромбоз

Жалпы мәліметтер

Аспарагиназа өзінің бауыр функциясына әсері есебінен басқа дәрілік препараттардың уыттылығын күшейтуге, яғни әлеуетті гепатоуыттылығы бар уытты дәрілік заттардың гепатоуыттылығын күшейтуге, бауырда метаболизденетін немесе қан плазмасы ақуыздарымен байланысатын дәрілік препараттардың уыттылығын күшейтуге, және қан плазмасы ақуыздарымен байланысатын дәрілік заттардың фармакокинетикасы мен фармакодинамикасын өзгертуге қабілетті.

Осылайша, бауырда метаболизденетін басқа дәрілік заттарды қабылдайтын пациенттерде сақтық танытқан жөн.

Әлеуетті гепатоуыттылығы бар дәрілік препараттарды аспарагиназамен бірге қолданған кезде бауыр функциясының көрсеткіштерін бақылау қажет.

Миелосупрессиялық дәрілер

Аспарагиназаны қамтитын емдеу режимдерін пайдаланған кезде, жасушалық үш желінің барлығын зақымдайтын миелосупрессияның дамуы, сондай-ақ инфекцияның дамуы мүмкін. Түрткі болатын негізгі факторларға миелосупрессиялық дәрілік препараттармен қатар жүретін ем, сондай-ақ инфекцияның дамуына жол ашатыны анықталған факторлар жатады. Миелосупрессияның және инфекцияның шағымдары мен симптомдарын анықтау мақсатында пациенттерге мұқият бақылау жүргізілуі тиіс.

Винкристин

Егер екі препарат бірге қолданылса, винкристиннің уыттылығы аспарагиназаның уыттылығын толықтыруы мүмкін. Сондықтан, уыттылықты ең төмен деңгейге дейін жеткізу мақсатында винкристинді аспарагиназаны енгізерден 3–24 сағат бұрын қолдану керек.

Глюкокортикоидты препараттар және/немесе антикоагулянттар

Глюкокортикоидты препараттарды және/немесе антикоагулянттарды аспарагиназамен бірге қолданған кезде қанның ұю көрсеткіштерінің ауытқу қаупі жоғарылауы мүмкін.

Бұл қан кетулерге (антикоагулянттар) немесе тромбозға (глюкокортикоидты дәрілер) бейімділікті күшейтуі мүмкін. Осылайша, антикоагулянттарды (мысалы, кумаринді, гепаринді, дипиридамолды, ацетилсалицил қышқылын немесе қабынуға қарсы стероидты емес дәрілік препараттарды) немесе глюкокортикоидты препараттарды бірге қолданған жағдайда сақтық таныту қажет.

Метотрексат

Аспарагиназаның әсерінен болған аспарагин тапшылығы нәтижесінде ақуыз синтезінің бәсеңдеуі метотрексаттың цитотоуытты әсерінің әлсіреуіне әкелетіні дәлелденген, ал оның ісікке қарсы белсенділігі пайда болуы үшін жасушалар көбеюі тиіс. Мұндай антагонизм аспарагиназаны метотрексатқа дейін немесе онымен бірге енгізген кезде байқалды. Керісінше, аспарагиназаны метотрексатпен емдеуден кейін 24 сағаттан соң енгізген жағдайда метотрексаттың ісікке қарсы әсері күшейеді. Аталған режим метотрексаттың асқазан-ішектік және гематологиялық әсерлерінің әлсіреуіне әкелетіні дәлелденді.

Цитарабин

In vitro және in vivo зерттеулерден алынған зертханалық деректер аспарагиназаны алдын ала енгізген жағдайда жоғары дозалардағы цитарабиннің тиімділігі төмендейтінін көрсетеді. Сонымен қатар аспарагиназаны цитарабиннен кейін қолданған жағдайда синергиялық әсер байқалды. Бұл әсер препараттарды қолдану аралығы шамамен 120 сағатты құрағанда едәуір айқын болды.

Вакцинация

Тірі вакциналармен бірге иммунизациялау күрделі инфекцияның даму қаупін арттырады. Тірі вакциналармен иммунизациялауды, осылайша, лейкозға қарсы ем курсы аяқталғаннан кейін 3 ай өткен соң ғана жүргізу керек.

Аспарагиназамен емдеу кезінде барлық жас топтарындағы пациенттерде өмірге қауіп төндіретін мынадай жағдайлар дамуы мүмкін: жедел панкреатит, бауырдың уытты зақымдануы, анафилаксия, қан ұйығыштығының бұзылуы, оның ішінде орталық веналық катетерлерді пайдалануға байланысты симптоматикалық тромбоз, гипергликемиялық жай-күйлер.

Емдеуді бастағанға дейін билирубиннің, бауыр трансаминазаларының деңгейлерін және қан ұюының көрсеткіштерін (мысалы, ішінара тромбопластиндік уақыт (ІТУ), протромбиндік уақыт (ПУ), антитромбин III және фибриноген деңгейі) анықтау керек.

Аспарагиназаны енгізгеннен кейін билирубин, бауыр трансаминазалары, қандағы/несептегі глюкоза деңгейлерін, қан ұюының көрсеткіштерін (мысалы, ІТУ, ПУ, антитромбин III, фибриноген және D-димер деңгейлері), амилаза, липаза, триглицеридтер және холестерин деңгейлерін мұқият бақылау ұсынылады.

Жедел панкреатит

Пациенттерде жедел панкреатит дамыған кезде аспарагиназамен емдеуді тоқтату керек. Жедел панкреатит пациенттердің 10% -дан азында дамиды. Сирек жағдайларда геморрагиялық немесе некроздық панкреатит байқалды. Өліммен аяқталған жекелеген жағдайлар туралы хабарланды. Клиникалық симптомдары іштің ауыруын, жүрек айнуын, құсуды және анорексияны қамтиды. Сарысудағы амилаза және липаза мөлшері әдетте ұлғаяды, әйтсе де жекелеген пациенттерде ақуыз синтезі бұзылуы салдарынан олардың деңгейі қалыпты күйінде қалуы мүмкін. Ауыр гипертриглицеридемиясы бар пациенттер жедел панкреатиттің даму қаупі жоғары топқа жатады.

Мұндай пациенттерде кез келген аспарагиназа препараттарын бұдан былай қолдануға болмайды.

Гепатоуыттылық

Сирек жағдайларда бауырдың ауыр жеткіліксіздігі, оның ішінде холестаз, сарғаю, бауыр некрозы және өліммен аяқталған бауыр жеткіліксіздігі сипатталды. Аспарагиназамен емдеуге дейін және емдеу барысында бауыр функциясының көрсеткіштерін мұқият бақылау керек.

Пациенттерде бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 3 еседен астам жоғары, трансаминазалар деңгейі ҚЖШ 10 еседен астам жоғары), ауыр гипертриглицеридемия, гипергликемия немесе қан ұйығыштығының бұзылуы (мысалы, веналық синус тромбозы, ауыр қан кету) дамыған жағдайда аспарагиназамен емдеу тоқтатыла тұруы тиіс.

Аллергия және анафилаксия

Ауыр анафилаксиялық реакциялардың даму қаупіне байланысты аспарагиназаны венаішілік болюсті инъекция түрінде енгізбеу керек.

Алдын ала терішілік тест жүргізуге немесе аздаған тест-дозаны вена ішіне алдын ала енгізуге болады. Екі емшара да, дегенмен, қандай пациенттерде аллергиялық реакция дамитынын нақты болжауға мүмкіндік бермейді.

Аллергия симптомдары пайда болған жағдайда аспарагиназаны енгізуді дереу тоқтату және қажетті ем жүргізу талап етіледі, ол антигистаминдік және кортикостероидты препараттарды қолдануды қамтуы мүмкін.

Қан ұйығыштығының бұзылуы

Аспарагиназа түрткі болған ақуыз синтезінің бәсеңдеуі (II, V, VII, VIII және IX факторларының, С және S ақуыздарының, антитромбин III (АТ III) синтезінің төмендеуі) салдарынан, қан ұйығыштығы бұзылуының дамуы мүмкін, олар тромбоз, диссеминацияланған тамырішілік ұю синдромы (ДТҰ-синдром) түрінде немесе қан кетумен білінуі ықтимал. Қан кету қаупіне қарағанда, шамасы, тромбоз қаупі жоғарылау. Орталық веналық катетерлерді пайдалануға байланысты симптоматикалық тромбоз да сипатталған.

Тромбоздық оқиғалардың жартысына жуығы ми тамырларында шоғырланады. Веналық синустың тромбозы дамуы мүмкін. Ишемиялық инсульттер сирек.

Коагуляцияның физиологиялық тежегіштері (С ақуызы, S ақуызы, антитромбин) деңгейлерінің жүре пайда болған немесе генетикалық тұрғыда болған төмендеуі де тамырлық асқынуларға байланысты сипатталды.

Аспарагиназамен емдеуге дейін және емдеу кезінде қан ұйығыштығының көрсеткіштеріне жиі баға беріп отыру маңызды. АТ III деңгейі төмендеген жағдайда маманнан кеңес алу қажет.

Гипергликемиялық жай-күйлер

Аспарагиназа инсулин өндірудің төмендеуінің нәтижесі болып табылатын гипергликемияны индукциялауы мүмкін. Бұдан басқа, ол ұйқы безінің ß-жасушаларының инсулин сөлінісін төмендетуге және рецепторлардың инсулинге функциясын бұзуға қабілетті. Синдром әдетте өздігінен басылады. Дегенмен, сирек жағдайларда ол диабеттік кетоацидозға әкеліп соғуы мүмкін. Кортикостероидтық препараттармен қатар жүретін ем бұл әсерді күшейтеді. Қан сарысуындағы және несептегі глюкоза деңгейлерін клиникалық көрсетілімдер бар болса тұрақты бақылау және түзету керек.

Ісікке қарсы дәрілер

Аспарагиназамен индукцияланған ісік жасушаларының ыдырауы кезінде, несеп қышқылының көп мөлшерде босап шығуы мүмкін, ол гиперурикемияға әкеледі. Ісікке қарсы басқа дәрілік препараттарды бірге қолдану бұл әсерді күшейтеді. Несептегі рН сілтілік жағына айқын ығысуын тудыратын препараттарды қолдану, және аллопуринолды қолдану ураттық нефропатияның алдын алуға көмектеседі.

Глюкокортикоидты препараттар

Аспарагиназамен және преднизонмен индукциялық ем кезінде тұқым қуалаған протромбоздық қауіп факторы бар балаларда (V факторының G1691A мутациялары, G20210A протромбин генінің ауытқулары, метилентетрагидрофолатредуктаза генінің T677T генотипі, липопротеин А деңгейінің жоғарылауы, гипергомоцистеинемия) тромбоз дамуының жоғары қаупі байқалды.

Контрацептивтер

Аспарагиназамен емдеу кезінде және емді тоқтатқаннан кейін кемінде үш ай бойы контрацепцияның сенімді әдістері пайдаланылуы тиіс. Аспарагиназаның және пероральді контрацептивтердің компоненттерінің тікелей емес өзара әрекеттесуін жоққа шығаруға болмайтындықтан, соңғылары мұндай клиникалық жағдайда жеткілікті дәрежеде қауіпсіз деп саналмайды.

Филадельфиялық хромосомаға оң статусы бар пациенттер

Спектрила дәрілік перпаратының филадельфиялық хромосомаға оң статусы бар пациенттердегі тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Барлық жас топтарындағы пациенттер үшін ұсынылған бақылау зерттеулері

Аспарагиназаның белсенділігі

Қан сарысуындағы немесе плазмадағы аспарагиназаның белсенділік деңгейін анықтау оның белсенділігінің жылдам төмендеуін жоққа шығару мақсатында жүргізілуі мүмкін. Белсенділігін анықтауды аспарагиназаны соңғы рет енгізгеннен кейін үш күннен соң, яғни әдетте аспарагиназаның келесі дозасын тікелей енгізер алдында орындаған дұрыс. Аспарагиназа белсенділігінің төмендігі әдетте аспарагиназаға антиденелердің пайда болуымен қатар жүреді. Мұндай жағдайларда басқа аспарагиназа препаратына ауысуды қарастыру керек. Маманнан кеңес алу қажет.

Гипоальбуминемия

Аспарагиназамен ем алатын пациенттерде ақуыз синтезінің бұзылуы нәтижесінде, сарысулық ақуыздың (әсіресе альбуминнің) деңгейі өте жиі төмендейді. Сарысулық ақуыз бірқатар белсенді заттардың құрылуы мен тасымалдануы үшін маңызды болғандықтан, оның деңгейін тұрақты түрде бақылау қажет.

Гипераммониемия

Қан плазмасындағы аммиак деңгейлерін түсініксіз неврологиялық симптомдар немесе ауыр және ұзақ құсу пайда болған барлық пациенттерде анықтау керек. Ауыр клиникалық симптомдармен гипераммониемия жағдайында қан плазмасындағы аммиак деңгейлерінің тез төмендеуіне (мысалы, ақуызды шектеу немесе гемодиализ), катаболизмдік жай-күйдің кері дамуына және қалдық азоттың шығарылуын күшейтуге әкелетін емдік және фармакологиялық шаралар қабылдау және маманның кеңесін алу қажет.

Артқы қайтымды лейкоэнцефалопатия синдромы

Артқы қайтымды лейкоэнцефалопатия синдромы (АҚЭС) сирек жағдайларда кез келген аспарагиназа препаратымен емдеу кезінде дамуы мүмкін. Бұл синдром магниттік-резонанстық томография арқылы алынған түсірілімдерде көбінесе мидың артқы бөлігіндегі қайтымды (бірнеше күннен айларға дейін) зақымданулармен/ісінулермен сипатталады. АҚЭС симптомдарына, негізінен, артериялық қысымның жоғарылауы, құрысулар, бас ауыру, психикалық жай-күйдің өзгерістері және көрудің жедел бұзылуы (көбінесе қыртыстық соқырлық немесе гомонимді гемианопсия) жатады. АҚЭС қайсысынан туындайтыны әлі де анық емес: аспарагиназа, қатарлас емдеу немесе қатар жүретін ауру.

АҚЭС емі симптоматикалық, кез келген құрысуларды емдеген кезде қолданатын шараларды қамтиды. Бірге қолданылатын иммуносупрессиялық дәрілік препараттарды тоқтату немесе дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Маманнан кеңес алу қажет.

Бала туатын жастағы әйелдер/еркектердегі және әйелдердегі контрацепция

Бала туатын жастағы әйелдер контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануы және аспарагиназаны қамтитын химиялық ем барысында жүкті болып қалуға жол бермеуі тиіс. Аспарагиназаның және пероральді контрацептивтер компоненттерінің тікелей емес өзара әрекеттесуін жоққа шығару мүмкін емес болғандықтан, мұндай клиникалық жағдайда соңғыларын қолданудың қауіпсіздігі жеткіліксіз деп саналады. Бала туатын жастағы әйелдер пероральді контрацептивтерді қолданудан басқаша контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс. Еркектер контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы керек. Олар аспарагиназамен емделу кезінде ұрықтандыруға болмайтыны туралы хабардар етілуі тиіс. Аспарагиназамен емдеудің аяқталуынан қауіпсіз жүктілікке немесе қауіпсіз ұрықтандыруға дейінгі кезеңнің ұзақтығы белгісіз. Сақтық шарасы ретінде емдеу аяқталғаннан кейін үш ай бойы күткен жөн. Мұндайда басқа химиятерапиялық дәрілермен емдеуді ескеру қажет.

Жүктілік

Аспарагиназаны жүкті әйелдерде қолдану туралы мәліметтер жоқ. Аспарагиназаның жануарлардың ұрпақ өрбіту жүйесіне уыттылық әсеріне зерттеулер жүргізілмеген. Алайда басқа аспарагиназа препараттарын зертханалық жануарларда зерттегенде эмбриоуыттылық және тератогендік әсері анықталды.

Жануарлардағы зерттеу нәтижелерін және әсер ету механизмін ескеріп, Спектрила дәрілік препаратын әйелдің клиникалық жай-күйі аспарагиназамен емдеуді қажет ететін жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде қолдануға болмайды.

Лактация кезеңі

Аспарагиназ адамның емшек сүтімен бөліне ме, жоқ па, белгісіз. Емшек еметін балаларда күрделі жағымсыз реакциялардың даму қаупіне байланысты Спектрила дәрілік препаратын емшек емізу кезінде қолдану тоқтатылуы тиіс.

Ұрпақ өрбіту функциясы

Аспарагиназаның адамның ұрпақ өрбіту функциясына әсері туралы деректер жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Спектрила дәрілік препараты көлік құралдарын басқару қабілетіне және механизмдермен жұмыс істеуге, атап айтқанда өзінің жүйке жүйесіне және асқазан-ішек жолына әсер ету ықтималдығына орай, орташа ықпалын тигізеді.

Аспарагиназаның клиникалық симптомдармен қатар жүретін артық дозалану жағдайлары жөнінде хабарланбаған. Арнайы антидоты жоқ. Симптоматикалық және демеуші ем жүргізіледі.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Сыйымдылығы 20 мл, бутилкаучукты тығынмен тығындалған және полимерлі қорғаныш қақпақшасы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған, ішінде 10000 ХБ r-L-аспарагиназа бар түссіз шыны (I ЕФ типті шыны) құты.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынған.

Жарықтан қорғалған жерде 2-8 ºС температурада түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Асептикалық жағдайларда қалпына келтірілген ерітінді 2-8°С температурада 24 сағаттан асырылмай сақталуы тиіс

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Рецепт арқылы

Өндіруші

Рентшлер Биофарма СЕ, Лаупхайм, Германия

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы және қаптаушы

медак ГмбХ, Ведель, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«медак фарма» ЖШС, Алматы, 050060, Гагарин даңғылы 309, 55-кеңсе, телефон, факс: +7 7273962037, эл.адрес: info_kaz@medac.de