Соливо

Соливо

Лефлуномид

Дәрілік түрі, дозалануы

Таблеткалар, 20 мг

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялаушы препараттар. Иммуносупрессанттар. Селективті иммуносупрессанттар. Лефлуномид

АТХ коды L04AA13

Соливо препараты ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады:

- ревматоидты артриттің белсенді түрінде ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы препарат (АМРҚП) ретінде;

- псориаздық артриттің белсенді түрінде.

Мұның алдында немесе бір мезгілде гепатоуытты немесе гематоуытты АМРҚП (мысалы, метотрексат) қолданғанда ауыр жағымсыз реакциялардың туындау қаупі жоғарылауы мүмкін; сондықтан Соливо препаратымен емдеуді бастар алдында пайда/қаупі арақатынасына баға беру қажет.

Бұдан басқа, Соливо препаратымен емдеуден «жуып-шаю» процедурасын жүргізбей-ақ басқа АМРҚП-пен емдеуге ауысқан кезде ауыр жағымсыз реакциялардың туындау қаупі де, тіпті ауысқаннан кейін ұзақ уақыт өтсе де, жоғарылауы мүмкін.

Қолдануды бастағанға дейінгі қажетті мәліметтер тізімі

- лефлуномидке, негізгі белсенді метаболит терифлуномидке немесе «Құрамы» бөлімінде берілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық (әсіресе, егер анамнезінде Стивенс-Джонсон синдромының, уытты эпидермальді некролиздің, мультиформалы эритеманың даму жағдайлары білінсе)

- бауыр функциясының бұзылулары

- ауыр иммунтапшылық жағдайлары (мысалы, жүре пайда болған иммунтапшылық синдромы (ЖИТС)

- сүйек кемігі функциясының елеулі бұзылулары немесе айқын анемия, лейкопения, нейтропения немесе тромбоцитопения, олардың туындауы, ревматоидтық немесе псориаздық артритті қоспағанда, қандай да бір себептермен байланысты

- ауыр инфекциялар

- бүйрек функциясының орташа айқын немесе ауыр жеткіліксіздігі (клиникалық қолдану тәжірибесінің жеткіліксіздігіне байланысты)

- ауыр гипопротеинемия (мысалы, нефроздық синдромда)

- жүкті әйелдерге немесе, лефлуномидпен емделу кезінде және емделуден кейін, қан плазмасындағы белсенді метаболиттің концентрациясы 0,02 мг/л-ден асқан сәтке дейін контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын бала туа алатын жастағы әйелдерге. Емдеуді бастар алдында жүктіліктің бар-жоқтығын анықтау қажет.

- лактация кезеңі

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Өзара әрекеттесулеріне зерттеулер тек ересектерде ғана жүргізілді.

Бұдан бұрын немесе бір мезгілде гепатоуытты немесе гематоуытты препараттарды пайдаланғанда, немесе «жуып-шаю» процедурасын жүргізбей-ақ лефлуномидпен емдеуден кейін осы препараттарды қабылдаған жағдайларда жағымсыз реакциялардың саны артуы мүмкін. Сондықтан қандағы бауыр ферменттерінің деңгейлеріне және бір препараттан басқасына ауысқаннан кейін бастапқы кезеңде гематологиялық параметрлерге өте мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады.

Метотрексат

Лефлуномид (тәулігіне 10-20 мг) пен метотрексатты (аптасына 10-25 мг) бір мезгілде қолданғанда қанда бауыр ферменттерінің деңгейлері 2-3 есеге жоғарылағаны туралы деректер бар. Барлық жағдайларда қандағы бауыр ферменттерінің концентрациялары қалыпты мәндер деңгейіне дейін төмендеді: 2 жағдайда - дәрілік заттардың біріктірілімімен емдеуді жалғастырғанда, 3 жағдайда - лефлуномидті қабылдауды тоқтатқаннан кейін. Сонымен қатар басқа жағдайларда да қандағы бауыр ферменттерінің деңгейлері 3 еседен астамға жоғарылады. Барлық жағдайларда қандағы бауыр ферменттерінің концентрациялары қалыпты мәндер деңгейіне дейін төмендеді: 2 жағдайда - дәрілік заттардың біріктірілімімен емдеуді жалғастырғанда, 3 жағдайда - лефлуномидті қабылдауды тоқтатқаннан кейін.

Ревматоидтық артриті бар пациенттерде лефлуномид (тәулігіне 10-20 мг) және метотрексат (аптасына 10-25 мг) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

Вакцинация

Лефлуномидпен емдеу кезінде вакцинацияның тиімділігіне және қауіпсіздігіне қатысты клиникалық деректер жоқ, дегенмен, аттенуирленген тірі вакциналармен вакцинация жүргізу ұсынылмайды. Соливо препаратын пайдалануды тоқтатқаннан кейін аттенуирленген тірі вакцинамен вакцинациялауды жоспарлағанда лефлуномидтің жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ екендігін ескеру керек.

Варфарин және кумарин туындыларына жататын басқа да антикоагулянттар

Лефлуномидті және варфаринді бір мезгілде қолданғанда протромбин уақытының жоғарылау жағдайлары туралы мәлімделді. Клиникалық фармакологиялық зерттеулерде варфарин мен А771726 арасында фармакодинамикалық өзара әрекеттесу анықталды. Осыған байланысты лефлуномидті варфаринмен немесе кумарин туындыларына жататын басқа антикоагулянттармен бір мезгілде қолданғанда пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу және халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) бақылау ұсынылады.

Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД)/кортикостероидтар

Егер пациент ҚҚСД және/немесе кортикостероидтармен ем қабылдап жүрсе, оны лефлуномидпен емдеуді бастағаннан кейін жалғастыруға болады.

Лефлуномидке басқа дәрілік препараттардың ықпалы:

Колестирамин немесе белсенділендірілген көмір

Лефлуномид қабылдап жүрген пациенттерде колестирамин немесе белсенділендірілген көмірді пайдалану ұсынылмайды, өйткені мұндайда қан плазмасында лефлуномидтің белсенді А771726 метаболиті концентрацияларының тез және елеулі төмендегені байқалады. Бұған энтерогепатикалық рециркуляция процесінің және/немесе А771726 асқазан-ішектік диализдің бұзылуы себепші деп болжам жасалады.

CYP450 тежегіштері және индукторлары

Р450 цитохромы жүйесінің CYP1A2, CYP2C19 және CYP3A4 ферменттері лефлуномидтің метаболизміне қатысатындығы белгілі. Циметидин (Р450 цитохромының спецификалық емес әлсіз тежегіші) лефлуномидтің белсенді метаболиті А771726 қан плазмасындағы концентрациясына елеулі ықпалын тигізбегені анықталды. Рифампицинді (Р450 цитохромының спецификалық емес индукторы) бірнеше рет қолдану және лефлуномидті бір рет қабылдау аясында қан плазмасындағы А771726 ең жоғары концентрациясы жоғарылады, бұл ретте «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан көрсеткіші елеулі түрде өзгермеді. Жоғарыда көрсетілген өзгерістердің механизмі белгісіз.

Лефлуномидтің басқа дәрілік препараттарға ықпалы:

Оральді контрацептивтер

Лефлуномидпен бірге ұрықтануға қарсы құрамында 30 мкг этинилэстрадиол бар ішілетін үш фазалы дәрілерді қабылдаған, дені сау ерікті әйелдерде соңғысының контрацепциялық әсері білінген жоқ, мұндайда лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитінің фармакокинетикалық параметрлері күтілетін ауқым шегінде болды. Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболиті және ішілетін контрацептивтер арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу білінді.

А771726 (лефлуномидтің негізгі белсенді метаболиті) фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулерін зерттеу деректері төменде берілген. Осындай дәрілік өзара әрекеттесулер ұсынылған дозалардағы лефлуномид үшін жоққа шығарылуы мүмкін емес болғандықтан, лефлуномидапен пациенттерді емдеген кезде осы зерттеулердің нәтижелеріне және тиісті нұсқауларына назар аудару керек.

Репаглинидке (CYP2C8 субстраты) ықпалы

Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитін бірнеше рет қолданғанда репаглинид үшін ең жоғарғы концентрациясы мен қисық астындағы ауданының орташа мәндерінің жоғарылағаны (сәйкесінше, 1,7 есе және 2,4 есе) тіркелді, бұл лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитінің in vivo CYP2C8 қатысты тежегіштік әсерін көрсетеді. Осыған байланысты метаболизміне репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон немесе розиглитазон сияқты CYP2C8 қатысатын дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге мониторинг жүргізу ұсынылады, өйткені олардың жүйелі әсері күшеюі мүмкін.

Кофеинге (CYP1A2 субстраты) ықпалы

Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитін бірнеше рет қолданғанда кофеин (CYP1A2 субстраты) үшін ең жоғарғы концентрациясы мен қисық астындағы ауданының орташа мәндері төмендеген, бұл А771726 in vivo CYP1A2 қатысты әлсіз индукциялайтын әсерін көрсетеді. Осымен байланысты метаболизміне қатысатын CYP1A2 (дулоксетин, алосетрон, теофиллин және тизанидин сияқты) препараттарды бір мезгілде пайдаланғанда сақ болу ұсынылады, өйткені олардың тиімділігі төмендеуі мүмкін.

3 типті органикалық аниондарды тасымалдаушыларының (OAT3) субстраттарына ықпалы

Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитін бірнеше рет қолданғанда цефаклор үшін ең жоғарғы концентрациясы мен қисық астындағы ауданының орташа мәндерінің жоғарылағаны (сәйкесінше, 1,43 есе және 1,54 есе) білінді, ол лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитінің in vivo OAT3 қатысты тежегіштік әсерін көрсетеді. Осы себепті цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин сияқты OAT3 субстраттарын бір мезгілде қолданғанда сақ болу ұсынылады.

Сүт бездері обыры резистенттілігінің ақуызына (BCRP) және/немесе B1 және B3 полипептидтерін тасымалдайтын органикалық аниондардың субстраттарына (OATP1B1/B3) ықпалы

Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитін бірнеше рет қолданғанда розувастатин үшін ең жоғарғы концентрациясы мен қисық астындағы ауданының орташа мәндерінің жоғарылағаны (сәйкесінше, 2,65 есе және 2,51 есе) тіркелді. Дегенмен, мұндайда 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазаның 3-гидрокси-3-метилглютарил-коферментінің (ГМГ-КоА-редуктаза) белсенділігіне қан плазмасындағы розувастатин концентрациясы артуының елеулі ықпалы білінген жоқ. Бір мезгілде қолданғанда розувастатиннің дозасы тәулігіне бір рет 10 мг-ден аспауы тиіс. BCRP басқа субстраттарын (мысалы, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) және OATP туысы ақуыздарының субстраттарын, әсіресе ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (мысалы, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) бірге пайдаланғанда сақ болу керек. Қан плазмасында жоғарыда көрсетілген дәрілік препараттар концентрацияларының елеулі түрде арту белгілерін және симптомдарын анықтау тұрғысында пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу және олардың дозаларын төмендету қажеттілігі туралы мәселені қарастыру керек.

Оральді контрацептивтерге (0,03 мг этинилэстрадиол және 0,15 мг левоноргестрел) ықпалы

Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитін бірнеше рет қолданғанда этинилэстрадиол үшін ең жоғарғы концентрациясы мен қисық астындағы ауданының орташа мәндерінің (сәйкесінше, 1,58 есе және 1,54 есе) және левоноргестрел үшін ең жоғарғы концентрациясы мен қисық астындағы ауданының орташа мәндерінің жоғарылағаны (сәйкесінше, 1,33 есе және 1,41 есе) білінді. Оральді контрацептивтерді бірге қолданғанда жоғарыда көрсетілген өзара әрекеттесулер соңғысының тиімділігіне теріс ықпалын тигізеді деп күтілмейді; дегенмен, пайдаланылатын ішілетін контрацептивтің түрін ескеру қажет.

Варфаринге (CYP2C9 субстраты) ықпалы

Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитін бірнеше рет қолданғанда S-варфариннің фармакокинетикасына ықпалын тигізген жоқ, ол CYP2C9 ферментіне қатысты лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитін тежейтін және индукциялайтын әсерінің жоқтығын айғақтайды. Алайда лефлуномидтің белсенді А771726 метаболиті мен варфаринді бірге пайдаланғанда ХҚҚ ең жоғары мәндері, варфаринмен монотерапиядағы осындаймен салыстырғанда төмендеген, осыған байланысты варфаринді бір мезгілде қолданғанда пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу және ХҚҚ бақылау ұсынылады.

Арнайы ескертулер

Лефлуномидті гепатоуытты немесе гематоуытты АМРҚП (мысалы, метотрексатты) бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Лефлуномидтің белсенді (А771726) метаболитінің жартылай шығарылу кезеңі ұзақ, әдеттегідей, ол бір аптадан төрт аптаға дейінді құрайды.

Ауыр жағымсыз реакциялар (мысалы, гепатоуыттылық, гематоуыттылық немесе аллергиялық реакциялар, төменді қараңыз) лефлуномидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін де туындауы мүмкін. Сондықтан осындай жағымсыз реакциялар дамыған кезде немесе организмнен А771726 тез шығару қажет болғанда «жуып-шаю» процедурасын жүргізу керек. Процедураны клиникалық көрсетілімдеріне қарай қайталап жүргізуге болады.

«Жуып-шаю» процедурасы және басқа да ұсынылған шаралар, олар қалаған немесе байқаусызда болған жүктілік жағдайында қолданылуы тиіс.

Бауыр тарапынан реакциялар

Лефлуномидпен емдеу кезінде бауырдың ауыр зақымдану, соның ішінде өліммен аяқталатын сирек жағдайлары туралы мәлімделді.

Осы жағдайлардың көбісі емнің алғашқы алты айы ішінде тіркелді. Көбіне пациенттер бір мезгілде басқа да гепатоуытты препараттарды қабылдады. Лефлуномидті қолданған кезде пациенттерді мониторингілеу жөніндегі нұсқауларды қатаң сақтау қажет.

Қандағы АЛТ (СГПТ) деңгейлерін лефлуномидпен ем жүргізуді бастар алдында бақылау және емнің алғашқы алты айы ішінде (әрбір екі апта сайын) және содан кейін әрбір 8 апта сайын сондай жиілікпен қанға толық жалпы талдау жүргізу қажет.

Егер қанда АЛТ (СГПТ) концентрациялары қалыпты мәннің жоғарғы шегінен 2-ден 3 есеге дейін асып кетсе, лефлуномидтің дозасын 20 мг-ден 10 мг-ге дейін төмендету мүмкіндігі туралы мәселені қарастыру керек, мұндайда жоғарыда көрсетілген көрсеткіштерге апта сайын мониторинг жүргізу қажет. Егер қандағы АЛТ (СГПТ) концентрацияларының мәндері қалыпты мәндердің жоғарғы шегінен 2 еседен көпке тұрақты түрде жоғарыласа немесе қандағы АЛТ деңгейі қалыпты мәндердің жоғарғы шегінен 3 еседен көпке жоғарыласа, лефлуномидпен емдеуді тоқтату және «жуып-шаю» процедурасын жүргізуді бастау керек. Лефлуномидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін бауыр ферменттерінің деңгейіне олар қалыпқа келгенше мониторинг жүргізу ұсынылады.

Пациенттерге лефлуномидпен емделу кезінде, аддитивті гепатоуыттық әсер етуі мүмкін болғандықтан, алкоголь қабылдауды тоқтата тұру ұсынылады.

Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитінің қан плазмасының ақуыздарымен байланысу дәрежесі жоғары және бауырлық метаболизмі және өтпен бірге секрециясы арқылы шығарылатын болғандықтан, гипопротеинемиясы бар пациенттерде қан плазмасындағы А771726 концентрациясы жоғарылауы мүмкін деп болжам жасалады. Лефлуномидті ауыр гипопротеинемиясы бар немесе бауыр функциялары бұзылған пациенттерге қолдануға болмайды.

Гематологиялық реакциялар

Лефлуномидпен емдеуді бастар алдында, сондай-ақ емдеудің алғашқы алты айы ішінде әрбір 2 апта сайын және содан кейін әрбір 8 апта сайын, лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттердің санын анықтауды қоса, қандағы АЛТ деңгейімен бірге қанға толық жалпы талдауды бақылау қажет.

Анемиясы, лейкопениясы және/немесе тромбоцитопениясы бар пациенттерде, сүйек кемігі функциясының бұзылулары бар пациенттерде немесе сүйек кемігі функциясының бәсеңдеу қаупі бар пациенттерде гематологиялық бұзылулардың туындау ықтималдылығы жоғарылайды. Осындай бұзылулар туындаған кезде қан плазмасында А771726 деңгейін төмендету үшін «жуып-шаю» процедурасын жүргізу керек.

Панцитопенияны қоса, ауыр гематологиялық жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда Соливо препаратын пайдалануды және басқа миелосупрессиялық емді тоқтату және «жуып-шаю» процедурасын жүргізуді бастау керек.

Басқа препараттармен біріктіріп қолдану

Лефлуномидті ревматизм ауруларын емдеуде қолданылатын (мысалы, хлорохин және гидроксихлорохин) безгекке қарсы препараттармен, алтын препараттарымен (пероральді түрлері және бұлшықет ішіне енгізуге арналған түрлері), D-пеницилламинмен, азатиопринмен және, альфа ісігі некрозы факторының тежегіштерін қоса, басқа да иммуносупрессиялық препараттармен бірге қолдану рандомизацияланған зерттеулерде осы уақытқа дейін (метотрексатты қоспағанда) жеткілікті зерттелген жоқ. Біріктірілген, әсіресе ұзаққа созылған еммен байланысты қаупі белгісіз.

Лефлуномидті басқа АМРҚП-пен (мысалы, метотрексатпен) бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл аддитивтік немесе синергиялық уытты әсерге (мысалы, гепатоуыттылық немесе гематоуыттылық) әкелуі мүмкін.

Терифлуномидті лефлуномидпен бір мезгілде қолдану ұсынылған жоқ, өйткені лефлуномид терифлуномидке ізашар болып табылады.

Басқа препараттармен емдеуге ауысу

Организмде лефлуномид ұзақ уақыт болатындықтан, «жуып-шаю» процедурасын жүргізбей, басқа АМРҚП-ке (мысалы, метотрексатқа) ауысқанда ауыр жағымсыз реакциялардың туындау қаупі де, тіпті ауысқаннан кейін ұзақ уақыт өтсе де, аддитивтік қауіптердің (мысалы, фармакокинетикалық өзара әрекеттесу, ағзадағы уыттылық) ықтималдылығы жоғарылауы мүмкін.

Осыған ұқсас, мұның алдында гепатоуытты немесе гематоуытты препараттармен (мысалы, метотрексатпен) емдеген кезде лефлуномидті қабылдау аясында жағымсыз реакциялардың саны артуы мүмкін, сондықтан лефлуномидпен емдеуді бастар алдында дәрілік зартарды пайдаланумен байланысты пайда/қаупі арақатынасына мұқият баға беру қажет, сондай-ақ ауысқаннан кейін бастапқы кезеңде пациенттерге өте мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады.

Тері реакциялары

Ойық жаралы стоматит дамыған жағдайда лефлуномидті қабылдауды тоқтату керек. Лефлуномид қабылдаған пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромының немесе уытты эпидермальді некролиздің және эозинофилиялық және жүйелік симптомдары бар (DRESS) дәрілік реакциялардың пайда болуының өте сирек жағдайлары туралы мәлімделді. Жоғарыда көрсетілген ауыр реакциялардың даму қаупінің жоғарылығымен байланысты тері реакциялары және/немесе шырышты қабықтар тарапынан реакциялар туындаған жағдайда Соливо препаратын пайдалануды және осындай реакцияларды туындатуы мүмкін кез келген басқа емді тоқтату қажет, сондай-ақ «жуып-шаю» процедурасын жүргізуді кідіртпей бастау керек. Осындай жағдайларда организмнен дәрілік затты түгел шығару қажет. Ұқсас жағдайларда лефлуномидті қайталап пайдалануға болмайды.

Лефлуномидті қолданғаннан кейін пустулезді псориаздың туындау және псориаз симптомдарының нашарлау жағдайлары туралы мәлімделді. Ұқсас жағдайларда пациенттің жағдайын және оның анамнезін ескере отырып, емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Лефлуномидпен емдегенде пациенттерде терінің ойықжаралары пайда болуы мүмкін. Лефлуномидті қабылдаумен байланысты тері ойықжараларына күдік туындаған кезде немесе тиісті емге қарамастан тері ойықжаралары сақталған жағдайда лефлуномидті қабылдауды тоқтату және толық «жуып-шаю» процедурасы туралы мәселені қарау керек. Тері ойықжараларынан кейін лефлуномидпен емдеуді қайта бастау туралы шешім жараның талапқа сай емделуін клиникалық бағалауға негізделуі тиіс.

Инфекциялар

Лефлуномидке ұқсас, иммуносупрессиялық қасиеттері бар препараттарды қолданған кезде, оппортунистік инфекцияларды қоса, инфекцияларға өте сезімтал болуы мүмкін екендігі белгілі. Инфекциялық аурулар өте ауыр өтуі мүмкін, сондықтан ерте және қарқынды түрде емдеуді қажет етеді. Бақыланбайтын ауыр инфекциялық аурулар дамыған кезде лефлуномидпен емдеуді тоқтату және «жуып-шаю» процедурасын жүргізу қажеттілігі туындауы мүмкін.

Лефлуномидті және басқа да иммуносупрессанттарды қабылдаған пациенттерде үдемелі көп ошақтық лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) туындаған сирек жағдайлар туралы мәлімделді.

Емдеуді бастар алдында барлық пациенттер жергілікті нұсқауларға сәйкес туберкулездің белсенді және белсенді емес («жасырын») түрлерінің бар-жоқтығына тексерілуден өтуі тиіс. Ол анамнез жинауды, бұдан бұрын туберкулезге шалдыққан науқастармен болуы мүмкін қатынастар туралы мәліметтерді және/немесе тиісті скринингті, мысалы, өкпені рентгенологиялық тексеруді, туберкулиндік сынаманы және/немесе, нақты жағдайға байланысты, гамма-интерферонның босап шығуына тестті қамтуы мүмкін. Дәрігер терінің туберкулиндік сынамаларынан, әсіресе ауыр науқас пациенттерде немесе иммунитеті бұзылған пациенттерде, жалған теріс нәтижелердің алыну қаупін ескеруі тиіс. Инфекцияның қайталануы мүмкін болғандықтан, пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу қажет.

Тыныс алу ағзалары тарапынан реакциялар

Лефлуномидпен емдеген кезде өкпенің интерстициальді ауруларының туындағаны туралы және сирек жағдайларда өкпе гипертензиясы дамуының сирек жағдайлары туралы мәлімделді. Осы аурулардың туындау қаупі анамнезінде өкпенің интерстициальді аурулары бар пациенттерде жоғарылауы мүмкін. Өкпенің интерстициальді ауруы потенциалды түрде өліммен аяқталу болып табылады, ол емдеу кезінде жедел түрде дамуы мүмкін. Жөтелу және ентігу сияқты өкпе симптомдары емдеуді тоқтатуға және қажет болғанда әрі қарай тексеруге себеп болуы мүмкін.

Шеткері нейропатия

Лефлуномидті қабылдаған пациенттерде шеткері нейропатияның даму жағдайлары туралы мәлімделді. Дәрілік затты пайдалануды тоқтатқаннан кейін пациенттердің көбісінде жағдай жақсарды. Дегенмен, аурудың соңғы нәтижесі елеулі дәрежеде өзгерді, яғни кейбір пациенттерде нейропатия жоғалды, ал кейбіреулерінде тұрақты симптомдар сақталды. 60 жастан асқан егде жастағы пациенттерде, бір мезгілде нейроуытты препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде, және қант диабеті бар пациенттерде шеткері нейропатияның туындау қаупі жоғарылауы мүмкін. Лефлуномидпен ем қабылдап жүрген пациенттерде шеткері невропатия дамыған жағдайда дәрілік препаратты қабылдауды тоқтату және «жуып-шаю» процедурасын жүргізу туралы мәселені қарастыру керек.

Колит

Лефлуномидті қабылдаған пациенттерде, микроскопиялық колитті қоса, колиттің даму жағдайлары туралы мәлімделді. Лефлуномидті пайдалану аясында түсініксіз созылмалы диарея білінген пациенттерде тиісті диагностикалық тексеру жүргізу қажет.

Артериялық қысым

Лефлуномидпен емделуді бастар алдында және емделу барысында пациенттер артериялық қысымды мезгіл-мезгіл бақылауы қажет.

Ұрпақ жаңғырту (еркектер үшін нұсқаулар)

Еркек жынысты пациенттер еркек организмі арқылы дәрілік заттың шаранаға ықтимал уытты әсері туралы хабардар болуы тиіс; олар лефлуномидпен емделу кезінде контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы қажет.

Еркек организмі арқылы дәрілік заттың шаранаға уытты әсерінің қаупіне қатысты спецификалық деректер жоқ. Жануарларға осы спецификалық қауіпке баға беруге мүмкіндік беретін зерттеулер жүргізілген жоқ. Нәрестенің әкесі болуды қалайтын еркектер потенциалды қауіпті барынша ең азға төмендету үшін лефлуномидпен емдеуді тоқтатуы және колестираминнің 8 г дозасын тәулігіне 3 рет 11 күн бойы немесе белсенділендірілген көмір ұнтағының 50 г дозасын тәулігіне 4 рет 11 күн бойы қабылдауы керек.

Жоғарыда көрсетілген жағдайлардың кез келгенінде соңынан қан плазмасындағы А771726 концентрациясын екі рет өлшеуді бірінен соң бірін жүргізу керек (екінші өлшеуді, ең кемінде, 14 күннен соң жүргізу қажет). Егер қан плазмасындағы А771726 концентрациясының мәндері екі өлшеуде де 0,02 мг/л-ден азырақты құраса, онда кем дегенде үш айды құрайтын күту кезеңінен кейін шаранаға уытты әсер ету қаупі өте төмен болады.

«Жуып-шаю» процедурасы

Колестираминнің 8 г дозасын тәулігіне 3 рет пайдаланады. Баламалы нұсқасы белсенділендірілген көмір ұнтағының 50 г дозасын тәулігіне 4 рет қолдану болып табылады. Толық «жуып-шаю» процедурасының ұзақтығы, әдеттегідей, 11 күнді құрайды, ол клиникалық немесе зертханалық көрсеткіштерге байланысты өзгеруі мүмкін.

Қанда иондалған кальций деңгейлерін анықтағанда зерттеулердің нәтижелеріне ықпалы

Қандағы иондалған кальций деңгейлерін өлшегенде лефлуномидпен және/немесе терифлуномидпен (лефлуномидтің белсенді метаболиті) емдеу кезінде иондалған кальцийдің пайдаланылатын анализаторларының типіне (мысалы, қандағы газдардың анализаторы) байланысты жалған төмен көрсеткіштер білінуі мүмкін. Осы себепті лефлуномидпен немесе терифлуномидпен емдеу аясында пациенттерде қандағы иондалған кальций концентрацияларының алынған төмен мәндерінің дұрыстығы күмәнді болуы мүмкін. Өлшеу нәтижелері күмән тудыратын жағдайларда қан сарысуындағы, жалпы альбумин бойынша түзетілген, кальций концентрациясын анықтау ұсынылады.

Қосымша заттар

Соливо препаратының құрамында лактоза бар. Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға препаратты қолдану ұсынылмайды.

Соливо препаратының бір таблеткасының құрамында 1 ммольден азырақ натрий бар, яғни іс жүзінде «натрий болмайды».

Жүктілік немесе лактация кезінде

Жүктілік кезеңінде пайдаланғанда лефлуномидтің белсенді А771726 метаболиті дамудың туа біткен ауыр кемістіктерін туындатады деп жорамалданады. Жүкті әйелдерге Соливо препаратын қолдануға болмайды.

Бала туа алатын жастағы әйелдер препаратпен емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін екі жылға дейін немесе оны аяқтағаннан кейін 11 күнге дейін контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс.

Пациент етеккірдің кідіруі басталған кезде немесе егер жүктіліктің басталуының болжамды басқа себептері бар болса, олар мұны дәрігерге дереу мәлімдеуі және жүктілікке тест жасауы керек екендігінен хабардар болуы тиіс; егер жүктілікке тест нәтижесі оң болып шықса, дәрігер бұл жүктіліктің ықтимал қауіптерін пациентпен бірге талқылауы тиіс. Етеккірдің кідіруінің алғашқы белгілерінде организмнен дәрілік затты шығарудың төменде сипатталған процедурасының жәрдемімен қандағы лефлуномидтің белсенді метаболитінің концентрациялары тез төмендеуі ықтимал, бұл оның шаранаға әсер ету қаупін төмендетуі мүмкін.

Лефлуномидті қолдану кезінде жоспарланбаған жүктілік (ұрықтанғаннан кейін үш аптадан көп емес) басталған, лефлуномидті «жуып-шаю» процедурасы жүргізілген әйелдерде дамудағы елеулі құрылымдық ақаулардың туындауының жалпы жиілігінің көрсеткіші осыған ұқсас ауруы бар әйелдердегіден және дені сау жүкті әйелдердегіден айтарлықтай өзгешеленбегені туралы деректер бар.

Лефлуномидті қабылдап жүрген және жүкті болғысы келетін әйелдерде лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитінің уытты концентрацияларының (мақсаттық концентрация 0,02 мг/л-ден төмен) әсеріне шарананың ұшырамайтындығын айғақтау мақсатында төменде көрсетілген емшаралардың біреуін жүргізу ұсынылады.

Күту кезеңі

Лефлуномидті ұзақ уақыт қабылдағанда қан плазмасындағы лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитінің концентрациясы 0,02 мг/л-ден жоғары болады деп күтуге болады. Лефлуномидті қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2 жылдан соң концентрациясы 0,02 мг/л-ден азға төмендейді деп күтіледі.

Қан плазмасында лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитінің концентрацияларын алғаш өлшеуді екі жылдық күту кезеңі өткеннен кейін жүргізеді. Осыдан кейін қан плазмасындағы лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитінің концентрациясын, ең кемінде, 14 күннен соң қайталап өлшеу қажет. Егер екі жағдайда да концентрациялардың маңызы 0,02 мг/л-ден төмен болса, тератогендік қауіп күтілмейді.

Қан үлгілерінде лефлуномидтің белсенді А771726 метаболитіне сандық баға беру туралы ақпарат алу үшін тіркеу куәлігін ұстаушыға немесе оның аймақтық өкіліне жүгіну керек.

«Жуып-шаю» процедурасы

Лефлуномидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін колестираминнің 8 г дозасын күніне 3 рет 11 күн бойы қабылдау керек. Баламалы нұсқа ретінде 50 г доза белсенділендірілген көмірдің ұнтағын тәулігіне 4 рет 11 күн бойы пайдалануға болады.

Сонан соң, таңдап алынған «жуып-шаю» процедурасына қарамай, ең кемінде, 14 күндік аралықпен жүргізілген жеке екі зерттеуде қан плазмасындағы концентрациясына баға беру керек; сондай-ақ күту кезеңін сақтау қажет, ұзақтығы қан плазмасындағы концентрациясы 0,02 мг/л-ден төмен деңгейде алғаш тіркелген сәттен бастап ұрықтану сәтіне дейін бір жарым айды құрауы тиіс.

Бала туа алатын жастағы әйелдерді олар жүкті болуға әрекет етпестен бұрын лефлуномидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 жыл өтуі тиіс екендігінен хабардар ету қажет. Егер сенімді контрацепция кезінде екі жылдық күту кезеңі қолайсыз деп саналса, профилактикалық мақсатта «жуып-шаю» процедурасын жүргізу мақсатқа сай болуы мүмкін.

Колестирамин де, белсенділендірілген көмір де эстрогендердің және прогестогендердің сіңуіне ықпалын тигізуі мүмкін, сондықтан «жуып-шаю» процедурасын жүргізу кезінде ұрықтануға қарсы ішілетін заттарды пайдаланған кезде сенімді контрацепция қамтамасыз етілмеуі мүмкін. Осындай жағдайларда контрацепцияның баламалы әдістерін пайдалану ұсынылады.

Бала емізу

Клиникаға дейінгі зерттеулерден, лефлуномидтің немесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне өтетіндігі анықталды. Лактация кезеңіндегі әйелдерге Соливо препаратын қолдануға болмайды.

Фертильділік

Клиникаға дейінгі зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес, лефлуномид фертильділікке ықпалын тигізбеген; алайда созылмалы уыттылыққа жүргізілген зерттеулерде еркек жынысты дарақтарда репродукциялық жүйе тарапынан жағымсыз реакциялар байқалды.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Дәрілік затты қолдану аясында бас айналу сияқты жағымсыз реакциялар туындағанда пациенттерде зейін қою қабілеті және реакция жылдамдығы бұзылуы мүмкін. Осындай жағдайларда пациенттер автокөлікті жүргізуден немесе механизмдерді басқарудан тартынуы керек.

Қолдану жөніндегі нұсқаулар

Дозалану режимі

Соливо препаратымен емдеуді ревматоидтық артритті және псориаздық артритті емдеу тәжірибесі бар маман тағайындауы және жүргізуі тиіс.

Қандағы аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе сарысулық глутамат-пируват-трансфераза (СГПТ) деңгейлерін бір мезгілде және бірдей жиілікпен бақылау және, тромбоциттердің лейкоцитарлық формуласын және санын анықтауды қоса, қанға толық жалпы талдау жүргізу қажет: препаратпен емдеуді бастар алдында емнің алғашқы алты айы ішінде әрбір екі апта сайын және соңынан әрбір 8 апта сайын.

Ревматоидтық артрит

Емдеуді, әдеттегідей, лефлуномидтің жүктеме 100 мг дозасын тәулігіне бір рет 3 күн бойы қолданудан бастайды. Жүктеме дозаны өткізіп алған жағдайда жағымсыз реакциялардың туындау қаупі төмендеуі мүмкін.

Ұсынылған демеуші доза, аурудың ауырлық дәрежесіне (белсенділігіне) байланысты, тәулігіне бір рет лефлуномидтің 10 мг-ден 20 мг-ге дейінін құрайды.

Псориаздық артрит

Емдеуді лефлуномидтің жүктеме 100 мг дозасын тәулігіне бір рет 3 күн бойы қолданудан бастайды.

Ұсынылған демеуші доза тәулігіне бір рет 20 мг лефлуномидті құрайды.

Емдік әсері әдетте 4-6 аптадан кейін білінеді және әрі қарай 4-6 айға дейін өсуі мүмкін.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзетудің қажеті болмайды.

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзетудің қажеті болмайды.

Балалар

18 жастан кіші балаларға лефлуномидті қолдану ұсынылмайды, өйткені ювенильді ревматоидтық артритте оның тиімділігі және қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Енгізу әдісі және жолы

Таблетканы ішке қабылдайды, оларды сұйықтың жеткілікті мөлшерімен ішіп, тұтастай жұту керек. Препаратты тамақпен бірге қабылдағанда лефлуномидтің сіңу дәрежесі өзгермейді.

Артық дозаланған жағдайда қабылдау қажет шаралар

Симптомдары

Дәрілік затты ұсынылған тәуліктік дозадан бес есеге дейін артық дозаларда қабылдаған пациенттерде лефлуномидтің созылмалы артық дозаланғаны туралы мәлімдемелер, сондай-ақ ересектер мен балаларда жедел артық дозалану туралы мәлімдемелер бар. Көптеген жағдайларда артық дозаланғанда жағымсыз реакциялардың дамығаны туралы мәлімделген жоқ. Білінген жағымсыз реакциялар лефлуномидтің қауіпсіздік бейініне сәйкес келді: іштің ауыруы, жүректің айнуы, диарея, қанда бауыр ферменттері деңгейлерінің жоғарылауы, анемия, лейкопения, қышыну және бөртпе.

Емі

Артық дозаланған немесе уытты реакциялар дамыған жағдайда организмнен дәрілік заттың шығарылуын жылдамдату үшін колестираминді немесе белсенділендірілген көмірді пайдалану ұсынылады.

Колестираминді 8 г дозада 24 сағат ішінде тәулігіне 3 рет пероральді қабылдағанда, лефлунмидтің белсенді А771726 метаболитінің қан плазмасындағы концентрациясы 24 сағат ішінде шамамен 40%-ға және 48 сағат ішінде 49-65%-ға төмендеді.

Белсенділендірілген көмірдің (ұнтақтан әзірленген суспензия) 50 г дозасын әрбір 6 сағат сайын 24 сағат ішінде пероральді түрде қабылдағанда немесе назогастральді зонд арқылы енгізгенде қан плазмасындағы белсенді А771726 метаболиті 24 сағат ішінде 37%-ға және 48 сағат ішінде 48%-ға төмендеді.

Жоғарыда көрсетілген «жуып-шаю» процедурасын клиникалық көрсетілімдеріне қарай қайталап жүргізуге болады.

Гемодиализді және тұрақты амбулаторлық перитонеальді диализді пайдаланып жүргізілген зерттеу нәтижелері лефлуномидтің негізгі А771726 метаболитінің диализ арқылы шығарылмайтындығын көрсетеді.

ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және осы жағдайда қабылдануы керек шаралар

Жиі

- лейкопения (лейкоциттер саны 2∙109/л артық)

- айқындығы әлсіз аллергиялық реакциялар

- қандағы КФК деңгейінің жоғарылауы

- парестезия, бас ауыруы, бас айналуы, шеткері нейропатия.

- артериялық қысымның айқындығы әлсіз жоғарылауы

- микроскопиялық колитті қоса, колит, мысалы, лимфоциттік колит, коллагендік колит, диарея, жүрек айнуы, құсу, ауыз қуысының шырышты қабығы тарапынан бұзылулар (мысалы, афтоздық стоматит, ауыз қуысында ойық жаралардың түзілуі), іш ауыруы

- бауырдың функционалдық көрсеткіштері (трансаминазалардың (әсіресе АЛТ) мәндерінің жоғарылауы

- шаштың көп түсуі, экзема, бөртпе (соның ішінде макулопапулалық бөртпе), қышыну, терінің құрғауы

- теносиновит

- анорексия, дене салмағының төмендеуі (әдетте, елеусіз), астения

Жиі емес

- анемия, айқындығы әлсіз тромбоцитопения (тромбоциттер саны 100∙109/л аз)

- гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия

- үрейлену

- дәм сезудің бұзылуы

- есекжем

- сіңір үзілуі

- гамма-ГТ, сілтілік фосфатаза, билирубин

Сирек

- өлімге соқтыруы мүмкін сепсисті қоса, ауыр инфекциялар. Иммуносупрессивтік әсері бар басқа препараттар сияқты, лефлуномид инфекцияларға, соның ішінде оппортунистік инфекцияларға сезімталдықты арттыруы мүмкін. Сондықтан, инфекциялар (атап айтқанда, ринит, бронхит және пневмония) туындауының жалпы жиілігі жоғарылауы мүмкін

- панцитопения (антипролиферативтік әсері түрткі болуы ықтимал), лейкопения (лейкоциттер саны 2∙109/л аз), эозинофилия

- қандағы лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейінің жоғарлауы

- артериялық қысымның айқындығы күшті жоғарылауы

- өкпенің интерстициальді ауруы (интерстициальді пневмонитті қоса), ол өлімге соқтыруы мүмкін; жиілігі белгісіз - өкпе гипертензиясы.

- гепатит, сарғаю/холестаз

Өте сирек

- агранулоцитоз. Миелоуытты болуы ықтимал дәрілік заттарды осының алдында, бір мезгілде немесе осындан кейін қолдану гематологиялық бұзылулардың туындауының жоғарырақ қаупімен байланысты болуы мүмкін.

- ауыр анафилаксиялық/анафилактоидтық реакциялар, васкулит, терінің некроздайтын васкулитін қоса

- панкреатит

- бауырдың ауыр зақымдануы, мысалы, бауыр жеткіліксіздігі және бауырдың жедел некрозы, ол өлімге соқтыруы мүмкін

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, мультиформалы эритема

Белгісіз

- кейбір иммуносупрессивтік препараттарды қолданғанда қатерлі жаңа түзілімдердің, әсіресе, лимфопролиферативтік бұзылулардың туындау қаупі жоғарылайды

- гипоурикемия

- терідегі қызыл жегі, пустулалық псориаз немесе псориаз симптомдарының нашарлауы, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен жүретін дәрілік реакция (DRESS)

- бүйрек жеткіліксіздігі

- ұрық сұйықтығы концентрациясының, сперматозоидтардың жалпы санының және олардың қозғалғыштығының болар-болмас (қайтымды) төмендеуі.

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

http://www.ndda.kz

Қосымша мәліметттер

Дәрілік препараттың құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 20 мг лефлуномид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, желатинделген крахмал, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, тальк, магний стеараты.

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Ақ және ақ дерлік түсті, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде "ЕМ" және басқа жақ бетінде "59" өрнегі бар үш бұрыш пішінді таблеткалар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алюминий фольгадан Alu-Alu (ОРА/Alu/РVС) жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған.

Пішінді ұяшықты 3 қаптама медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші туралы мәліметтер

Emcure Pharmaceuticals Limited

Plot No. P1 and P2, I.T.B.T. Park, Phase-II, M.I.D.C., Hinjawadi, Pune/Пуна 411057, Maharashtra State, Үндістан.

Тел. +912066770000/40700000

электронды поштасы: corporate@emcure.co.in

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Emcure Pharmaceuticals Limited

Plot No. P1 and P2, I.T.B.T. Park, Phase-II, M.I.D.C., Hinjawadi, Pune/Пуна 411057, Maharashtra State, Үндістан.

Тел. +912066770000/40700000

электронды поштасы: corporate@emcure.co.in

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттар сапасына қатысты шағымдар (ұсыныстар) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

«REGICOM» ЖШС,

Қазақстан, Алматы қ., Алмалы ауданы, Абылай хан даңғылы, 122/64 үй, 12 пәтер.

Тел. +7 (727) 261-22-15 (фармқадағалау)

e-mail: safety@regicompany.com

24 сағат бойы жұмыс істейтін телефон: +7 705 132 78 51

Қазақстандағы ресми дистрибьютор

«Rogers Pharma» ЖШС, Қазақстан, 050043, Алматы қ., Мирас ш/ауд., 157, 2 блок, 819 т.е., тел.: +7 (727) 311-81-96/97,

e-mail: office.secretary@rogersgroup.in