Ритуксимаб (10 мл)

Ритуксимаб

Ритуксимаб

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 10 мг/мл

1 мл препараттың құрамында

белсенді зат – 10.0 мг ритуксимаб,

қосымша заттар: натрий цитраты дигидраты – 7. 35 мг, полисорбат 80 – 0.70 мг, натрий хлориді – 9.00 мг, хлорсутек қышқылы рН 6.5 дейін, инъекцияға арналған су – 1.0 мл дейін.

Мөлдір, түссізден ашық-сары түске дейінгі сұйықтық.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Антинеопластикалық басқа препараттар. Моноклональді антиденелер. Ритуксимаб.

АТХ коды L01XС02

Фармакокинетикасы

Ходжкиндік емес лимфома

Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша, ходжкиндік емес лимфомасы бар пациенттерде ритуксимабты бір рет немесе бірнеше рет монотерапия түрінде немесе CHOP сызбасы (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) бойынша химиотерапиямен біріктіріп енгізгенде спецификалық емес клиренс (CL1), спецификалық клиренс (CL2) (В-жасушалармен немесе ісік жүктемесімен байланысты болуы мүмкін) және плазмадағы таралу көлемі (V1), сәйкесінше, күніне 0,14 л, күніне 0,59 л және күніне 2,7 л құрады. Терминальді жартылай шығарылу кезеңінің медианасы (Т1/2) 22 күнді құрайды. CD19-оң жасушалардың бастапқы деңгейі және ісік ошағының өлшемі 4 апта бойы аптасына 1 рет 375 мг/м2 дозада вена ішіне енгізілетін ритуксимабтың CL2 көрсеткішіне ықпалын тигізеді. CL2 көрсеткіші CD19-оң жасушалар деңгейі өте жоғары болатын және ісік ошағының өлшемі үлкен пациенттерде жоғары болады. CL2 жекелей ауытқушылығы ісік ошағының өлшемін және CD19-оң жасушалары деңгейін түзеткеннен кейін де сақталады. V1 көрсеткішінің біршама аздаған өзгерулері дене сырты ауданының (1,53-2,32 м2) шамасына және CHOP сызбасы бойынша химиотерапияға байланысты болады және, сәйкесінше, 27,1% және 19,0% құрады. Жасы, жынысы, нәсілі, ДДҰ (Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы) шкаласы бойынша жалпы жағдайы ритуксимабтың фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Осылайша, ритуксимабтың дозасын түзету жоғарыда аталған факторларға байланысты болған фармакокинетикалық ауытқушылығына елеулі ықпалын тигізбейді.

Орташа ең жоғары концентрациясы (Cmax) әрбір инфузиядан кейін өседі: алғашқы инфузиядан кейін 243 мкг/мл, төртінші инфузиядан кейін 486 мкг/мл, ал сегізінші инфузиядан кейін 550 мкг/мл құрайды. Препараттың ең төмен және ең жоғары концентрациялары CD19-оң В-жасушаның бастапқы санымен және ісік жүктемесінің шамасымен кері пропорционалды түрде өзара байланысты. Тиімді емдеген жағдайда препараттың тепе-тең концентрациясының медианасы жоғары болады. Препараттың тепе-тең концентрациясының медианасы В, С және D ісіктерінің гистологиялық қосалқы тармақтары бар (IWF классификациясы) пациенттерде, А қосалқы тармағына қарағанда, жоғары болады. Ритуксимабтың іздерін соңғы инфузиядан кейін 3-4 ай ішінде оргаизмнен табуға болады.

Ритуксимабтың фармакокинетикалық бейіні ( 375 мг/м2-ден 6 инфузия) CHOP химиотерапиясының 6 циклімен біріктірілімінде тәжірибе жүзінде монотерапия кезіндегідей болды.

Созылмалы лимфолейкоз

Ритуксимабтың 500 мг/м2 дозасымен бесінші инфузиядан кейін орташа ең жоғары концентрация (Cmax) 408 мкг/мл құрайды.

Полиангииті бар гранулематоз (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангиит

Аптасына 1 рет 375 мг/м2 дозада ритуксимабтың төрт инфузиясынан кейінгі популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша медиана Т1/2 – 23 күн, орташа клиренсі – 0.313 л/тәулік және таралу көлемі – 4.5 л.

Пациенттердің жекелеген топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы: ритуксимабтың таралу көлемі және дене сыртының ауданына түзету жасалғандағы клиренсі еркектерде, әйелдерге қарағанда, біршама көбірек, ритуксимабтың дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек және бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер: фармакокинетикалық деректер бүйрек және бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда жоқ.

Фармакодинамикасы

Ритуксимаб препаратының белсенді компоненті адамның/тышқанның, трансжарғақшалы CD20 антигенімен спецификалық тұрғыдан байланысатын, химерлі моноклональді антиденесі – ритуксимаб болып табылады. Осы антиген пре-В-лимфоциттерде және жетілген В-лимфоциттерде орналасқан, бірақ діңдік гемопоэтикалық жасушаларда, про-В-жасушаларда, қалыпты плазмалық жасушаларда, басқа тіндердің жасушаларында жоқ және В-жасушалық ходжкиндік емес лимфомаларда 95% жағдайдан көбірек экспрессияланады. Жасушада экспрессияланған СD20 антиденемен байлансқаннан кейін интернализацияланбайды және жасушалық жарғақшамен бірге жасушадан тыс кеңестікке түсуді қояды. CD20 плазмада бос антиген түрінде айналымда болмайды және сондықтан антиденемен байланысу үшін бәсекелеспейді.

Ритуксимаб В-лимфоциттерде CD20 антигенімен байланысады және В-жасушаларының лизисі арқылы иммунологиялық реакцияларға түрткі болады. Жасушалық лизистің ықтимал механизмдері комплемент-тәуелді цитоуыттылықты, антидене-тәуелді жасушалық цитоуыттылықты және апоптоз индукциясын қамтиды. Ритуксимаб адамда В-жасушалық лимфома желісінің кейбір химиотерапиялық препараттарының in vitro цитоуытты әсеріне сезімталдығын арттырады.

Препаратты алғаш енгізуден кейін шеткері қанда В-жасушалардың саны қалыптан төменге төмендейді және гематологиялық қатерлі аурулары бар пациенттерде 6 айдан кейін қалпына келе бастайды да, емдеуді аяқтағаннан кейін 12 айдан соң қалыпты мәндеріне жетеді, алайда В-жасушалар санының қалпына келу кезеңінің ұзақтығы көбірек болуы мүмкін.

Полиангииті бар гранулематозды және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде CD19-оң B-жасушалар санының 10 жасуша/мкл аз деңгейге дейін төмендеуі ритуксимабтың алғашқы екі инфузиясынан кейін жүреді, және бұл пациенттердің көпшілігінде осы деңгейде 6 ай ішінде сақталады.

Антихимерлі антиденелер ходжкиндік емес лимфомасы бар тексерілген науқастардың 1,1%-да анықталды. Тексерілген науқастарда тышқанға қарсы антиденелер байқалған жоқ.

Ритуксимаб препараты келесі аурулары бар пациенттерде қолдануға көрсетілген:

Ходжкиндік емес лимфома

Ритуксимаб препараты фолликулярлық лимфоманың III-IV сатыларында бұрын емделмеген пациенттерде химиотерапиямен біріктірілімде емдеу үшін қолдануға көрсетілген.

Ритуксимаб препараты фолликулярлық лимфомада индукциялық емге жауаптан кейін демеуші ем ретінде емдеу үшін қолдануға көрсетілген.

Ритуксимаб препараты фолликулярлық лимфоманың III-IV сатыларында емдеуде химиотерапияға төзімділігі анықталған жағдайда немесе екінші және химиотерапиядан кейін қайталануларда монотерапия ретінде емдеу үшін қолдануға көрсетілген.

Ритуксимаб препараты CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфоманы емдегенде СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) сызбасы бойынша химиотерапиямен біріктірілімде қолдануға көрсетілген.

Созылмалы лимфолейкоз (СЛЛ)

Ритуксимаб препараты қайталанатын/химиялық тұрақты созылмалы лимфолейкозды емдегенде және бұрын ем қабылдамаған пациенттерде химиотерапиямен біріктірілімде қолдануға көрсетілген.

Бұрын ритуксимабты қоса, моноклональді антиденелермен ем қабылдаған пациенттерде немесе ритуксимабты химиотерапиямен үйлесімде алдыңғы емде сезімталдығы болмаған пациенттерде препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде шектеулі деректер ғана бар.

Ревматоидты артрит

Ритуксимаб препараты ауыр белсенді ревматоидты артриті бар пациенттерді емдеу үшін метотрексатпен үйлесімде қолдануға көрсетілген. Басқа негізгі ревматизмге қарсы препараттардың жағымсыздығында немесе жауап жеткіліксіз болғанда, ісік некрозы факторының бір немесе бірнеше тежегіштерін қоса.

Ритуксимабты метотрексатпен үйлесімде қолданудың рентгенологиялық зерттеулері бойынша буындар зақымдануының үдеу жылдамдығы азаюына, сондай-ақ дене функциясының жақсаруына әкелетіні көрсетілді.

Полиангииті бар гранулематоз және микроскопиялық полиангиит

Ритуксимаб препараты ауыр белсенді түрдегі полиангииті бар гранулематозы (Вегенер) және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттерде ремиссияны индукциялау үшін глюкокортикоидтармен үйлесімде қолдануға көрсетілген.

Ритуксимаб препаратын енгізуді тәжірибелі медицина қызметкерінің мұқият бақылауымен және реанимациялық шараларды жүргізу үшін қажетті жағдайлар болғанда жүзеге асырған жөн.

Ритуксимаб препаратының әрбір инфузиясы алдында премедикация жүргізу қажет (ыстықты түсіретін препарат, мысалы, парацетамол, және антигистаминдік препарат, мысалы, дифенгидрамин).

Ходжкиндік емес лимфомасы және созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерге премедикация құрамына глюкокортикостероидтарды қосу қажет, егер олар ритуксимаб препаратымен бірге химиялық ем сызбасының құрамында қолданылмайтын болса.

Ревматоидты артриті бар пациенттерге инфузиялық реакциялардың жиілігін және ауырлығын азайту немесе болдырмау үшін Ритуксимаб препаратын қолданудан 30 минут бұрын премедикация ретінде 100 мг метилпреднизолонды вена ішіне енгізу керек.

Полиангиитпен гранулематозы немесе микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде Ритуксимаб препаратын алғашқы қолдануға дейін метилпреднизолонды күн сайын 1000 мг-ден 1-ден 3 күнге дейін вена ішіне енгізу ұсынылады (метилпреднизолонның соңғы дозасы Ритуксимаб препаратының алғашқы инфузиясы күні енгізілуі мүмкін). Содан кейін Ритуксимабты қолдану кезінде және қолданғаннан кейін преднизолонды күніне 1 мг/кг дозада ішу арқылы (күніне 80 мг-ден асырмай; преднизолон дозасын толық тоқтатқанға дейін біртіндеп төмендетеді, дозаны төмендету қарқыны нақты клиникалық жағдаймен анықталады) тағайындау керек.

Пациентке тағайындалғанға сәйкес келетін препарат енгізілетініне көз жеткізу үшін, препараттың затбелгісін тексеру қажет.

Ходжкиндік емес лимфома

Фолликулярлы ходжкиндік емес лимфома

Біріктірілген ем

Ритуксимаб препаратының бұрын емделмеген пациенттерді немесе қайталанған/рефрактелі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерді индукциялық емдеу үшін химиялық еммен бірге ұсынылатын дозасы бір циклге дене бетінің ауданына 375 мг/м2 құрайды, 8 циклге дейін.

Глюкокортикоидты гормондарды пайдаланған химиялық ем жағдайында Ритуксимаб препаратын химиялық емнің әрбір циклінің бірінші күні химиялық емнің глюкокортикоидты компонентін енгізгеннен кейін қолдану керек.

Демеуші ем

• Фолликулярлы лимфомасы бар бұрын емделмеген пациенттер.

Ритуксимаб препаратының фолликулярлық лимфомасы бар бұрын емделмеген, индукциялық емге жауап берген пациенттердегі демеуші емге қолдану үшін ұсынылатын дозасы 2 айда 1 рет дене бетінің ауданына 375 мг/м2 құрайды (демеуші емді индукциялық емнің соңғы дозасынан кейін 2 ай өткен соң бастау керек), аурудың үдеу белгілері пайда болғанға дейін немесе екі жылдан асырмай.

• Қайталанған/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттер.

Индукциялық емге жауап берген қайталанған/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде демеуші емге қолдану үшін Ритуксимаб препаратының ұсынылатын дозасы 3 айда 1 рет дене бетінің ауданына 375 мг/м2 құрайды (демеуші емді индукциялық емнің соңғы дозасынан кейін 3 ай өткен соң бастау керек), аурудың үдеу белгілері пайда болғанға дейін немесе екі жылдан асырмай.

Монотерапия

• Қайталанған/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттер.

III-IV сатыдағы химиялық тұрақты фолликулярлық лимфомасы бар ересек пациенттерде индукциялық ем үшін немесе химиялық ем жүргізгеннен кейін екінші және кейінгі қайталануларды емдеу үшін Ритуксимаб препаратының монотерапия ретінде қолдануға ұсынылатын дозасы дене бетінің ауданына 375 мг/м2 құрайды, вена ішіне аптасына бір рет төрт апта бойы.

Ритуксимабпен алдыңғы монотерапиялық емге жауап берген қайталанған/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде монотерапия ретінде қолдану үшін Ритуксимаб препаратының ұсынылатын дозасы дене бетінің ауданына 375 мг/м2 құрайды, вена ішіне аптасына бір рет төрт апта бойы.

Диффузиялы В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфома

Ритуксимаб препаратын СНОР сызбасы бойынша химиялық еммен біріктіріп қолдану керек. Ұсынылатын доза химиялық емнің глюкокортикостероидты компонентін CHOP сызбасы бойынша вена ішіне енгізгеннен кейін химиялық емнің әрбір циклінің бірінші күні 375 мг/м2  құрайды, 8 цикл. Ритуксимабты басқа химиялық ем сызбаларымен біріктіріп қолданудың диффузиялы В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфоманы емдеу үшін қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Емдеу кезінде препараттың дозасын түзету.

Ритуксимаб препаратының дозасын төмендету ұсынылмайды. Химиялық емді Ритуксимаб препаратымен біріктіріп қолданған кезде химиялық емнің компоненттерінің дозасын стандартты сызбалар бойынша төмендетуге болады.

Созылмалы лимфолейкоз

Созылмалы лимфолейкозы (СЛЛ) бар пациенттерде ісіктің лизисі синдромының даму қаупін төмендету үшін жеткілікті гидратацияны профилактикалық қамтамасыз ету және ем басталардан 48 сағат бұрын урикостатиктерді енгізу ұсынылады. СЛЛ бар немесе лимфоциттер деңгейі > 25 × 109/л болатын пациенттерде жедел инфузиялық реакциялардың және/немесе цитокиндердің босап шығу синдромының жиілігі мен ауырлығын төмендету үшін Ритуксимаб препаратының инфузиясына дейін 100 мг дозада преднизон/преднизолонды қысқа уақыт ішінде вена ішіне енгізу ұсынылады.

Ритуксимаб препаратының химиялық еммен біріктіруге ұсынылатын дозасы (қайталанған/рефрактерлі лимфолейкозда бұрын ем алмаған пациенттерде) бірінші циклдің 0 күні 375 мг/м2 құрайды, содан кейін әрбір келесі циклдің 1-ші күні 500 мг/м2, 6 цикл. Химиялық емді Ритуксимаб препаратын енгізгеннен кейін жүргізеді.

Ревматоидты артрит

Ритуксимаб препаратымен емдеу курсы әрқайсысы 1000 мг вена ішілік екі инфузиядан тұрады. Ритуксимаб препаратын енгізудің ұсынылатын режимі: бірінші инфузия вена ішіне 1000 мг дозада; қайталанған вена ішілік инфузия 1000 мг дозада 2 аптадан кейін орындалуы тиіс.

Одан арғы курстарды жүргізу қажеттілігі алдыңғы курстан кейін 24 апта өткен соң бағалануы керек.

Бұл мерзімдерде қайталап емдеуді аурудың қалдық белсенділігі сақталғанда ғана жүргізу керек, олай болмаса қайталап емдеуді аурудың белсенділігі қайта жаңғырғанға дейін кейінге қалдыру керек.

Ритуксимабтың тиімділігі туралы қолда бар деректер клиникалық жауаптың, әдетте, емдеудің бастапқы курсының 16-24 аптасы ішінде жететінін көрсетеді. Осы уақыт кезеңі ішінде жағымды емдік әсер белгілері болмаған пациенттер үшін емді жалғастыру қажеттілігі мұқият қайта қарастырылуы тиіс.

Полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит Полиангиитпен гранулематоздың немесе микроскопиялық полиангииттің ремиссиясын индукциялауға бағытталған ем үшін Ритуксимаб препаратының ұсынылатын дозасы: дене бетінің ауданына 375 мг/м2, вена ішіне аптасына 1 рет төрт апта бойы (барлығы 4 инфузия).

Қажет болса полиангиитпен гранулематозы немесе микроскопиялық полиангииті бар пациенттерге Ритуксимаб препаратымен емдеу кезінде және емдеуден кейін пневмоцистік пневмонияның (P.jirovecii тудырған пневмонияның) дамуына қарсы профилактикалық шараларды жүргізу ұсынылады.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар

Ритуксимабты 18 жасқа дейінгі балаларға қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ. Мәліметтер жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерді (65 жастан асқан) емдегенде препараттың дозасын түзету қажет емес.

Ерітіндіні дайындау және сақтау ережелері

Ритуксимаб препаратының қажетті мөлшерін асептикалық жағдайларда алады және инфузиялық құтыда (пакетте) инфузияға арналған 0,9% натрий хлориді ерітіндісімен немесе 5% декстроза ерітіндісімен есептелген концентрацияға (1-4 мг/мл) дейін сұйылтады (ерітінділер стерильді және апирогенді болы тиіс). Араластыру үшін көбіктенуіне жол бермей құтыны (пакетті) абайлап төңкереді. Енгізер алдында ерітіндіде бөгде қосындылардың жоқтығын және түсінің өзгермегенін қарап тексереді.

Дәрігер ерітіндінің дайындалуына, дайын ерітіндінің пайдаланғанға дейінгі сақтау мерзімі мен шарттарына жауап береді.

Ритуксимаб препаратының құрамында консерванттар жоқ болғандықтан, дайындалған ерітіндіні дереу пайдалану қажет.

Дайындалған инфузиялық ерітінді бөлме температурасында 12 сағат бойы немесе 2-ден 8° С-ге дейінгі температурада 24 сағатқа дейін физикалық және химиялық тұрғыда тұрақты.

Қолдану тәсілі

Ритуксимаб препаратының дайындалған ерітіндісін вена ішіне тамшылатып, жеке катетер арқылы енгізеді. Препаратты вена ішіне сорғалатып немесе болюстік түрде енгізуге болмайды.

Цитокиндердің босап шығу синдромының пайда болу мүмкіндігін анықтау үшін пациенттер бақылауда болуы тиіс.

Пациенттерде ауыр реакциялар пайда болған жағдайда (тыныс алудың қиындауы, бронх түйілуі, гипоксия) инфузияны дереу тоқтату керек. Ходжкиндік емес лимфомасы бар пациенттер тиісті зертханалық талдауларды, сондай-ақ өкпедегі инфильтрациялық өзгерістерді анықтау үшін кеуде қуысына рентгенография жүргізуді қоса, ісік лизисі синдромын анықтау үшін тексерілуі керек. Барлық симптомдар басылғанша, зертханалық талдаулардың нәтижелері және кеуде қуысына рентгенография кезінде анықталған өзерістер қалпына келгенше емдеу қайта жаңғыртылмауы керек. Осы шарттар сақталған жағдайда емдеуді жаңғыртуға болады, бірақ препараттың бірінші дозасының инфузия жылдамдығы кем дегенде 2 есеге азайтылуы тиіс. Ауыр жағымсыз реакциялар қайта пайда болған жағдайда нақты жағдайдың ерекшелігін ескере отырып, емдеуді жалғастырудың мақсатқа сай болу мәселесін қарстыру керек.

Жеңіл және орташа инфузиялық реакциялар пайда болғанда көп жағдайларда препаратты енгізу жылдамдығын азайту жеткілікті. Пациенттің жай-күйі жақсарса препаратты енгізу жылдамдығын арттыруға болады.

Бірінші инфузия

Препараттың бірінші инфузиясының ұсынылатын жылдамдығы: 50 мг/сағ; алғашқы 30 минут өткен соң, жылдамдықты әр 30 минут сайын ең жоғарғы 400 мг/сағ дейін 50 мг/сағаттан арттыруға болады.

Келесі инфузиялар

Қолдануға болатын барлық жағдайлар үшін

Келесі дозалар үшін Ритуксимаб инфузиясының жылдамдығы 100 мг/сағаттан басталуы және ең жоғарғы 400 мг/сағ дейін әр 30 минут сайын 100 мг/сағат арттырылуы мүмкін.

Тек қана ревматоидты артритте

Келесі инфузиялардың баламалы жылдамдатылған режимі.

Егер пациенттерде Ритуксимабтың 1000 мг дозадағы (инфузия жылдамдығын түзетудің стандартты режимі) бірінші инфузиясында ауыр инфузиялық реакциялардың пайда болғаны байқалмаса, препараттың инфузия жылдамдығын екінші және келесі инфузияларда препараттың дәл сол концентрациясында (4 мг/мл 250 мл көлемінде) арттыруға болады. Инфузияның бастапқы жылдамдығы алғашқы 30 минутта 250 мг/сағ болуы тиіс, содан кейін жылдамдықты келесі 90 минут ішінде 600 мг/сағ дейін арттыруға болады. Егер жылдамдатылған инфузия жағымды болса, бұл енгізу режимін келесі инфузиялар кезінде де пайдалануға болады.

Клиникалық мәні бар жүрек-қантамыр аурулары, оның ішінде аритмиясы бар пациенттерде, немесе биопрепараттармен, оның ішінде ритуксимабпен кез келген алдыңғы ем барысында күрделі инфузиялық реакциялар болғанда инфузия жылдамдығын арттыру ұсынылмайды.

Ходжкиндік емес лимфомада және созылмалы лимфолейкозда қолданылуы

Препараттың қауіпсіздік бейініне қысқаша шолу

Ходжкиндік емес лимфоманы және созылмалы лимфолейкозды емдеген кездегі ритуксимабтың қауіпсіздік бейіні клиникалық сынақтар мен тіркеуден кейінгі бақылаулардың мәліметтері негізінде анықталған. Пациенттер ритуксимабпен монотерапия (индукциялық ем немесе индукциялықтан кейінгі демеуші ем) немесе ритуксимабпен химиялық емнің біріктірілімін алды.

Ритуксимабты қабылдаған пациенттердегі ең жиі байқалған жағымсыз дәрілік реакциялар (ЖДР) пациенттердің көпшілігінде бірінші инфузия кезінде пайда болған инфузиялық реакциялар болды. Инфузиямен байланысты симптомдардың жиілігі келесі инфузияларда едәуір азаяды және ритуксимабтың сегізінші инфузиясынан кейін 1%-дан азды құрайды.

Инфекциялық асқынулардың (көбінесе бактериялық және вирустық табиғатымен) дамуы ХЕЛ бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде шамамен 30-55%, СЛЛ бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде 30-50% байқалды.

Ең көп таралған күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар:

• Инфузиялық реакциялар (оның ішінде цитокиндердің босап шығу синдромы және ісік лизисі синдромы)

• Инфекциялар

• Жүрек-қантамыр бұзылыстары

Сондай-ақ күрделі ЖДР арасында В гепатитінің қайта белсенділенуі және үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия тіркелді.

Жағымсыз реакциялар тізімі

Ритуксимабты монотерапия ретінде немесе химиялық еммен біріктіріп пайдалану кезіндегі жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі төменде келтірілген. Әрбір жиілік тобында жағымсыз әсерлер күрделілігінің кему ретімен берілген. Реакция жиілігін бағалау үшін мынадай критерийлер пайдаланылады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 - < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1 000 -< 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000 -< 1/1 000 дейін), өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес).

Тіркеуден кейінгі қадағалау кезінде ғана анықталған және жиілігін бағалау мүкін емес ЖДР "белгісіз" деп тізбеленген.

Ритуксимабты монотерапия және (немесе) демеуші ем ретінде немесе химиялық еммен біріктіріп қабылдаған ХЕЛ және СЛЛ бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде немесе тіркеуден кейінгі қадағалау кезінде байқалған ЖДР

Инфекциялар және инвазиялар:

Өте жиі: бактериялық инфекциялар, вирусты инфекциялар, + бронхит.

Жиі: сепсис, + пневмония, + дене температурасының көтерілуімен қатар жүретін инфекциялар, + белдемелі ұшық, + тыныс жолдарының инфекциялары, зеңдік инфекциялар, шығу тегі белгісіз инфекциялар, + жедел бронхит,+ синусит, В1 гепатиті.

Сирек: күрделі вирусты инфекциялар2 , пневмоцистік пневмония.

Өте сирек: үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия.

Қан түзу және лимфа жүйесі тарапынан бұзылыстар:

Өте жиі: нейтропения, лейкопения, + фебрильді нейтропения, + тромбоцитопения.

Жиі: анемия, + панцитопения, + гранулоцитопения.

Жиі емес: қан ұйығыштығының бұзылуы, апластикалық анемия, гемолиздік анемия, лимфаденопатия.

Өте сирек: қан сарысуындағы IgM деңгейінің өткінші жоғарылауы3.

Белгісіз: кешеуілдеген нейтропения3.

Иммундық жүйе тарапынан бұзылыстар:

Өте жиі: инфузиялық реакциялар4, ангионевроздық ісіну.

Жиі: аса жоғары сезімталдық.

Сирек: анафилаксия.

Өте сирек: ісік лизисі синдромы, синдром цитокиндердің босап шығуы 4, сарысу құю ауруы

Белгісіз: инфузиялық реакциялармен астасқан жедел қайтымды тромбоцитопения4.

Зат алмасу және тамақтану бұзылыстары:

Жиі: гипергликемия, салмақтың азаюы, шеткері ісінулер, беттің ісінуі, ЛДГ жоғарылауы, гипокальциемия.

Психикалық бұзылыстар:

Жиі емес: депрессия, күйгелектік.

Жүйке жүйесінің бұзылыстары:

Жиі: парестезия, гипестезия, қозу, ұйқысыздық, вазодилатация, бас айналу, үрейлену.

Жиі емес: дисгевзия.

Өте сирек: шеткері невропатия, бет жүйкесінің салдануы5.

Белгісіз: бассүйек жүйкелерінің невропатиясы, сезімталдықты жоғалту5.

Көз аурулары:

Жиі: жас бөлінуінің бұзылуы, конъюнктивит.

Өте сирек: көрудің ауыр түрдегі нашарлауы.

Есту және тепе-теңдік ағзалары тарапынан бұзылыстар:

Жиі: құлақтың шыңылдауы, құлақың ауруы.

Белгісіз: естімей қалу5.

Жүрек тарапынан бұзылыстар:

Жиі: +миокард инфарктісі4,6, аритмия, +жүрекшенің фибрилляциясы, тахикардия, +жүрек аурулары.

Жиі емес: +сол жақ қарынша жеткіліксіздігі, + қарынша үстілік тахикардия, +қарыншалық тахикардия, + стенокардия, +миокард ишемиясы, брадикардия.

Сирек: ауыр жүрек аурулары 4,6.

Өте сирек: жүрек жеткіліксіздігі4,6.

Тамырлар тарапынан бұзылыстар:

Жиі: гипертензия, ортостатикалық гипотензия, гипотензия.

Өте сирек: васкулит (көбінесе терінің), лейкоцитокластикалық васкулит.

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылыстар:

Жиі: бронх түйілуі4, тыныс алу ағзаларының аурулары, кеуденің ауыруы, ентігу, жөтелдің күшеюі, ринит.

Жиі емес: демікпе, облитерацияланушы бронхиолит, өкпе аурулары, гипоксия.

Сирек: өкпенің интерстициальді ауруы7.

Өте сирек: тыныс алу жеткіліксіздігі 4.

Белгісіз: өкпе инфильтрациясы.

Асқазан-ішек бұзылыстары:

Өте жі: жүрек айну.

Жиі: құсу, диарея, іштің ауыруы, дисфагия, стоматит, іш қату, диспепсия, анорексия, тамақтың тітіркенуі.

Жиі емес: іштің ұлғаюы.

Өте сирек: асқазанның және/немесе ішектің тесілуі 7.

Тері және теріасты шелдерінің аурулары:

Өте жиі: қышыну, бөртпе, + алопеция.

Жиі: есекжем, тершеңдік, түнгі тершеңдік, +тері аурулары.

Өте сирек: ауыр буллездік тері реакциялары, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы)7.

Қаңқа бұлшықеті, дәнекер тіні және сүйектер тарапынан бұзылыстар:

Жиі: гипертонус, бұлшықет ауыруы, буындардың ауыруы, арқаның ауыруы, мойынның ауыруы, ауыру.

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылыстар:

Өте сирек: бүйрек жеткіліксіздігі4 .

Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы бұзылулар:

Өте жиі: қызба, қалтырау, астения, бас ауыруы.

Жиі: ісік аймағының ауыруы, қан кернеулер, дімкәстік, грипп тәрізді синдром,

+шаршағыштық, + қалтырау, + полиағзалық жеткіліксіздік 4 .

Жиі емес: инфузия орнындағы ауыру.

Зертханалық және аспатық мәліметтер:

Өте жиі: IgG деңгейінің азаюы.

Әрбір термин үшін жиілігін есептеу реакцияның пайда болуының кез келген дәрежесі негізінде (жеңілден ауырға дейін) жүргізілді, "+" деп белгіленген терминдерді қоспағанда, олар үшін жиілікті есептеу тек ауыр біліністерге ғана негізделді (Ұлттық обыр институтының реакциялардың Жалпы уыттылық критерийлері шкаласы (NCI CTC бойынша ≥ 3 балл)). Клиникалық зерттеулердегі реакция біліністерінің ең жиі жағдайлары ғана есепке алынды

1 қайта белсенділенуді және алғашқы инфекцияларды қамтиды; жиілігі R-FC сызбасы бойынша қайталанатын/рефрактерлік СЛЛ емі кезіндегі мәліметтерге негізделген

2 төменде инфекциялар бөлімін де қараңыз

3 төменде гематологиялық жағымсыз реакциялар бөлімін де қараңыз

4 төменде инфузиялық реакциялар бөлімін де қараңыз. Сирек өлім жағдайлары тіркелген

5 бассүйек жүйкелері нейропатиясының белгілері мен симптомдары. Ритуксимабпен емді аяқтағаннан кейін бірнеше айға дейінгі әртүрлі уақытта орын алды

6 негізінен жүрек аурулары бар және/немесе бұдан бұрын кардиоуытты химиялық ем алған пациенттерде байқалды әрі көбінесе инфузиялық реакциялармен қатар жүрді

7 өлім жағдайларын қоса

Төменде келтірілген терминдермен белгіленген жағымсыз құбылыстар клиникалық зерттеулер кезінде тіркелген, алайда ритуксимабпен емделген пациенттер тобында бақылау топтарымен салыстырғанда дәл сондай немесе азырақ жиілікте кездесті: гематоуыттылық, нейтропениялық инфекция, несеп шығару жолдарының инфекциялары, сенсорлық бұзылыс, гипертермия.

Инфузиялық реакцияларды көрсететін белгілер мен симптомдар клиникалық зерттеулерге қатысқан 50%-дан астам пациенттерде тіркелді, және көбінесе бірінші инфузия кезінде алғашқы бір немесе екі сағатта білінді. Негізінен олар қызба, қалтырау және діріл түрінде пайда болды. Сондай-ақ гиперемия, ангионевроздық ісіну, бронх түйілуі, құсу, жүрек айну, есекжем / бөртпе, қажу, бас ауыруы, тамақтың тітіркенуі, тұмау, қышыну, ауыру, тахикардия, артериялық гипертензия, гипотензия, ентігу, диспепсия, астению және ісік лизисі синдромының белгілері байқалды. Ауыр инфузиялық реакциялардың (бронх түйілуі, гипотензия сияқты) пайда болуы 12% жағдайлардан асқан жоқ. Бұдан басқа, бірқатар жағдайларда миокард инфарктісі, қарынша фибрилляциясы, өкпе ісінуі және жедел қайтымды тромбоцитопения тіркелген. Стенокардия немесе іркілген жүрек жеткіліксіздігі сияқты бұрыннан бар жүрек аурулары ағымының нашарлауы, немесе жүрек тарапынан ауыр бұзылыстар (жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, қарыншалар фибрилляциясы), өкпенің ісінуі, полиағзалық жеткіліксіздік, ісік лизисі синдромы, цитокиндердің босап шығу синдромы, бүйрек жеткіліксіздігі, және тыныс алу жеткіліксіздігі төменірек немесе белгісіз жиілікпен білінді. Инфузиялық реакциялар симптомдарының пайда болу жиілігі кейінгі инфузияларда едәуір төмендеді. Ритуксимабты қамтитын, емдеудің сегізінші циклінде олар <1% пациенттерде кездесті.

Жекелеген жағымсыз реакцияларды сипаттау

Инфекциялар

Ритуксимаб пациенттердің 70-80%-да В-лимфоциттер пулының азаюын туындатты, мұндайда сарысудағы иммуноглобулиндер концентрацияларының төмендеуі пациенттердің аздаған тобында ғана байқалады.

Рандомизацияланған зерттеулерде жергілікті кандидоздың және белдемелік ұшықтың көрініс беру жағдайлары ритуксимабпен емделіп жүрген топтарда өте жоғары жиілікпен тіркелді. Ауыр инфекциялар ритуксимабпен монотерапия қабылдап жүрген пациенттердің шамамен 4%-да тіркелді. Ритуксимабпен ұзақтығы 2 жылға дейін демеуші ем жүргізгенде инфекциялардың, соның ішінде ауырлығы 3-4 дәрежедегі жалпы жиілігінің, бақылау тобымен салыстырғанда, артқаны байқалды. 2 жылдық емдеу кезеңі ішінде инфекциялардың даму қаупіне қатысты жиналған уыттылық жөнінде қандай да болсын деректер алынған жоқ.

Бұдан басқа, ритуксимабпен емдеу барысында басқа ауыр вирустық инфекциялардың көрініс беру жағдайлары, соның ішінде жаңа жағдайлар, бұрын болған инфекциялардың қайта белсенділенуі немесе өршулері, соның ішінде өліммен аяқталу жағдайлары тіркелді. Көптеген пациенттер гемопоэздік діңдік жасушаларды трансплатациялағанда ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп немесе курстың бөлігі ретінде қабылдады. Осындай күрделі вирустық инфекциялардың мысалдары ұшық вирустары (цитомегаловирус, желшешек вирусы және қарапайым ұшық вирусы), JC вирус (үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) және С гепатиті вирусы әсерлерінен туындаған инфекциялар болып табылады.

Клиникалық зерттеулерде аурулар өршігеннен және қайталап емдегеннен кейін өліммен аяқталған ҮКЛ жағдайлары да тіркелді.

В гепатиті реактивациясының жағдайлары тіркелді, олардың көпшілігі ритуксимабты цитоуытты химиялық еммен біріктіріп қабылдаған науқастарда байқалды. Қайталанатын/химиялық төзімді СЛЛ бар пациенттерде ауырлығы 3-4 дәрежедегі В гепатитінің пайда болу жиілігі (қайта белсенділену және алғашқы инфекция) R-FC сызбасы бойынша емдегенде, FC сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттердегі 0%-ға қарсы 2% құрады.

Капоши саркомасының өршуі ритуксимабпен ем қабылдап жүрген, бұрын Капоши саркомасы болған пациенттерде байқалды. Көптеген жағдайларда бұл реакциялар АИТВ-оң пациенттерде байқалды және қолдану жөнінде бекітілмеген көрсетілімдері бойынша емделгенде болды.

Гематологиялық жағымсыз реакциялар

Гематологиялық бұзылулар пациенттердің аздаған бөлігінде байқалды және көбіне жеңіл және қайтымды болды. Ауыр (ауырлығы 3-4 дәрежедегі) нейтропения пациенттердің 4,2%-да, анемия пациенттердің 1,1%-да, тромбоцитопения пациенттердің 1,7%-да байқалды. Ритуксимабпен ұзақтығы 2 жылға дейінгі демеуші ем барысында, бақылау тобымен салыстырғанда лейкопения (ауырлығы 3 және 4 дәреже, сәйкесінше, 2%-бен салыстырғанда 5%) және нейтропения (ауырлығы 3 және 4 дәреже, сәйкесінше, 10% және 4%) үлкен жиілікпен байқалды. Тромбоцитопения сирек дамыды (<1%, ауырлығы 3-4 дәрежеде), оның жиілігінің емдеу топтары арасында айырмашылығы болған жоқ.

Ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп емдеу барысында, тек химиялық емді ғана қолданған кездегі жиілікпен салыстырғанда, ауырлығы 3-4 дәрежедегі лейкопениялар (бұрын емделмеген, СЛЛ бар пациенттерде CHOP 79%-бен салыстынғанда R-CHOP 88%, FC 12%-бен салыстырғанда R-FC 23%), нейтропениялар (CVP 14%-бен салыстырғанда R-CVP 24%; CHOP 88%-бен салыстырғанда R-CHOP 97%, FC 19%-бен салыстырғанда R-FC 30%), панцитопениялар (бұрын емделмеген, СЛЛ бар пациенттерде FC 1%-бен салыстырғанда R-FC 3%) дамуының өте жиі жағдайлары тіркелді. Дегенмен, ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, тек химиялық емді ғана қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, нейтропенияның өте жоғары жиілікте дамуы инфекциялық асқынулардың өте жоғары жиілігімен байланысты болған жоқ.

Бұрын ем қабылдамаған пациенттерге және қайталанатын немесе химиялық тұрақты ХЛЛ бар пациенттерге жүргізілген зерттеулер ритуксимабты FC-пен біріктіріп емдеуден кейін R-FC сызбасы бойынша ем қабылдап жүрген пациенттердің 25%-ға дейінінде нейтропенияның іркілгенін (препаратты соңғы енгізуден кейін 24 және 42 күн арасындағы кезеңдегі нейтрофилдер мөлшері 1x109/л-ден төмен), немесе кеш білінгенін (іркілген нейтропениясы болмаған және 42 күнге дейін қалпына келген пациенттерде препаратты соңғы енгізуден кейін 42 күннен соң нейтрофилдер мөлшері 1x109/л-ден төмен) көрсетті.

Анемияның даму жиілігінде айырмашылықтар байқалған жоқ. Ритуксимабтың соңғы инфузиясынан кейін 4 аптадан кейіннен кешірек басталған кеш нейтропенияның көрініс беру жағдайлары тіркелді.

Binet классификациясы бойынша С сатысындағы пациенттерді алғашқы желілік емдеуге жүргізілген зерттеулерде R-FC қабылдаған пациенттерде, FC тобымен салыстырғанда жағымсыз құбылыстардың көбірек байқалғанын көрсетті (R-FC 83% және FC 71%).

Қайталанатын/рефрактерлі СЛЛ жүргізілген зерттеулерде ауырлығы 3-4 дәрежедегі тромбоцитопения, FC тобындағы пациенттердің 9%-бен салыстырғанда, R-FC тобындағы пациенттердің 11%-да тіркелді.

Вальденстрем макроглобулинемиясы бар пациенттерді емдеуге ритуксимабты қолдануға жүргізілген зерттеулерде емдеуді бастағаннан кейін IgM сарысулық деңгейінің қысқа мерзімдік жоғарылауы тіркелді, бұл жоғары тұтқырлық синдромының дамуымен және қатар жүретін біліністермен қатар жүруі мүмкін. IgM уақытша жоғарылаған деңгейі әдетте бастапқы мәндеріне 4 айдың ішінде оралды.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар

Клиникалық зерттеулерде ритуксимабпен монотерапияда жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан реакциялар пациенттердің 18,8%-да байқалды. Артериялық қысымның төмендеуі және жоғарылауы өте жиі кездесті. Инфузия кезінде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек ырғағының бұзылу жағдайлары (қарыншалық және қарыншаүстілік тахикардияны қоса) және стенокардиялар байқалды.

Демеуші емде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек-қантамырлық бұзылулардың жиілігі ритуксимабты қабылдаған және оны қабылдамаған науқастарда ұқсас болды. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі жағымсыз құбылыстар (соның ішінде, жүрекшелер фибрилляциясы, миокард инфарктісі, сол жақ қарынша функциясының жеткіліксіздігі, миокард ишемиясы) ритуксимаб қабылдамаған науқастардың 1%-дан азында және ритуксимаб қабылдаған науқастардың 3%-да пайда болды.

Ритуксимабтың химиялық еммен біріктірілімінің тиімділігін бағалауға жүргізілген зерттеулерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек ырғағы бұзылуларының жиілігі, негізінен қарыншаүстілік аритмиялар (тахикардия, жүрекшелердің жыпылықтауы және жыбырлауы) СНОР тобымен (3 пациент, 1,5%) салыстырғанда, R-СНОР тобында (14 пациент, 6,9%) жоғары болды. Барлық аритмиялар ритуксимаб инфузиясымен байланысты дамыды, немесе оған бейім қызба, инфекция, жедел миокард инфарктісі сияқты жағдайлармен байланысты болды немесе қатар жүретін тыныс алу және жүрек-қантамыр жүйелерінің аурулары аясында дамыды. R-СНОР және СНОР топтарында, жүрек жеткіліксіздігін, миокард ауруын және жүректің ишемиялық ауруының манифестациясын қоса, ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек аурулары тарапынан жағымсыз құбылыстардың жиілігі бойынша айырмашылықтары болған жоқ.

Зерттеулерде СЛЛ-де ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек-қантамыр бұзылуларының жалпы жиілігі алғашқы желілік емдеуде де (R-FC тобында 4%, FC тобында 3%), сонымен қатар қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфолейкозды емдеуде де (R-FC 4%, FC 4%) төмен болды.

Тыныс алу жүйесі

Өкпенің интерстициальді ауруларының даму жағдайлары, соның ішінде кейбіреулерінде өліммен аяқталу тіркелді.

Неврологиялық бұзылыстар

Жүрек-қантамырларының қауіп факторлары бар R-CHOP тобындағы (R-CHOP режимі қамтылатын емдеудің индукциялық фазасы, 8 циклден көп емес) 4 науқаста (2%) емдеудің алғашқы циклі барысында тромбоэмболия әсерінен туындаған ми қан айналымының бұзылуы дамыды. Топтар арасында басқа тромбоэмболиялар жиілігі бойынша айырмашылық болған жоқ. CHOP тобында цереброваскулярлы құбылыстар 3 пациентте (1,5%) білінді, олардың барлығы кейінгі бақылаулар кезеңінде көрініс берді.

Клиникалық зерттеулерде жалпы ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі неврологиялық бұзылу жиілігі созылмалы лимфолейкозды емдеудің алғашқы желісінде де (R-FC тобында 4%, FC тобында 4%), сонымен қатар қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфолейкозды емдеуде де (R-FC тобында 3%, FC тобында 3%) төмен болып шықты.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму жағдайлары тіркелді. Бұл жағдайлар көрудің бұзылуымен, бас ауырумен, құрысулармен және гипертензиямен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін психикалық жағдайлармен көрініс берді. Осы диагноздарды айғақтау үшін миды көзбен шолу қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия синдромының / қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму қаупінің белгілі факторлары, соның ішінде пациенттің негізгі ауруы, гипертензия, иммуносупрессиялық ем және/немесе химиялық ем болды.

Асқазан-ішек бұзылыстары

Асқазан-ішек жолының кейбір жағдайларда өлімге әкеп соғатын тесілулері ходжкиндік емес лимфоманы емдеу үшін ритуксимаб қабылдаған пациенттерде тіркелді. Осы жағдайлардың көбісінде ритуксимаб химиялық еммен бір кешенде қолданылды.

IgG концентрациясы

Қайталанған / рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттердің демеуші еміне жүргізілген клиникалық зерттеулерде индукциялық курстан кейін ритуксимаб қабылдаған топта да, және препарат қабылдамаған топта да IgG концентрациясының медианасы қалыптың төменгі шегінен төмен (<7 г/л) болды. Ритуксимаб қабылдамаған топта IgG деңгейінің медианасы біртіндеп артты және қалыптың төменгі шегінен асты, ал осы кезде ритуксимаб қабылдаған топта IgG деңгейінің медианасы өзгерген жоқ. Ритуксимабты 2 жыл бойы қабылдаған пациенттердің 60%-да IgG деңгейі қалыптың төменгі шегінен төмен күйінде қалды, ал бұл кезде ритуксимабпен емделмеген топта 2 жылдан соң мұндай пациенттердің үлесі 36% дейін төмендеді.

Ритуксимаб қабылдаған балаларда гипогаммаглобулинемияның даму жағдайлары жөнінде кездейсоқ мәлімдемелердің және жарияланымдардың аздаған саны тіркелді. Осы көріністердің кейбіреулері ауыр болды және иммуноглобулинмен ұзақ уақыт демеуші емдеуді қажет етті.

Бала жастағы пациенттерде В-жасушалары пулының ұзақ мерзімдік азаю салдарлары белгісіз.

Тері және теріасты шелдері тарапынан бұзылыстар

Уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы, кейбір жағдайларда өлімге әкеліп соққан, өте сирек тіркелді.

Науқастардың ерекше санаттары – ритуксимабпен монотерапия

Үлкен жас тобы (≥ 65 жас):

Барлық жағымсыз дәрілік реакциялардың және 3 пен 4 ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялардың жиілігі мен ауырлық дәрежесінің жасырақ пациенттердегі (< 65 жас) осындайдан өзгешелігі жоқ.

Ауқымды ісіктік зақымдану

Ауқымды ісіктік зақымдануы бар пациенттерде оның болмауымен салыстырған ЖДР дамуының жоғарырақ жиілігі тіркелді (сәйкесінше 25,6 % және 15,4 %). Бұл топтарда кез келген дәрежедегі ЖДР даму жиілігі бірдей.

Қайталанған ем

Қайталанған ем кезінде ЖДР бар пациенттердің үлесі бастапқы емді жүргізген кездегі осындайдан өзгешеленбейді (ЖДР кез келген дәрежесі және 3-4 дәрежелері).

Науқастардың ерекше санаттары –ритуксимабпен біріктіріп емдеу

Егде жастағы пациенттер (≥ 65 жас)

Ритуксимабты емнің бірінші желісінде қолданған кезде, сондай-ақ қайталанатын/рефрактелі созылмалы лимфолейкозды емдегенде қан жүйесі мен лимфа жүйесі тарапынан ауырлығы 3 және 4 дәрежелі жағымсыз құбылыстар жиілігі жасырақ пациенттермен (< 65 жас) салыстырғанда жоғарырақ болды.

Препаратты ревматоидты артритте қолдану тәжірибесі

Препараттың қауіпсіздік бейініне қысқаша шолу

Ритуксимабтың ревматоидты артритті емдеудегі жалпы қауіпсіздік бейіні клиникалық сынақтар мен тіркеуден кейінгі бақылаулардың мәліметтері негізінде анықталған.

Ритуксимабты ауырлығы орташа және ауыр ревматоидты артриті бар пациенттерді емдеуге қолданудың қауіпсіздік бейіні келесі бөлімдерде келтірілген. Тіркеуден кейінгі бақылаулар барысында жинақталған қауіпсіздік туралы ақпарат ритуксимабты клиникалық зерттеулердің материалдарынан анықталған жағымсыз реакциялардың күткендегідей бейінін көрсетеді.

Жағымсыз реакциялар тізбесі

Жағымсыз реакциялар 2-кестеде келтірілген. Реакция жиілігін бағалау үшін мынадай критерийлер пайдаланылады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 - < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 -< 1/100), сирек (≥ 1/10 000 -< 1/1 000), өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес). Әрбір жиілік тобында жағымсыз әсерлер күрделілігінің кему ретімен берілген.

Ритуксимабты қолдануға байланысты жағымсыз реакциялардың арасында ең жиі тіркелгені инфузиялық реакциялар болды. Алғашқы инфузиядан инфузиялық реакциялар 23% пациенттерде пайда болды, реакциялар жиілігі келесі инфузияларда азайды. Күрделі инфузиялық реакциялар сирек (0,5% пациенттерде) және көбінесе бастапқы курс кезінде байқалды.

Ревматоидты артрит кезінде қолданудағы клиникалық зерттеулерде анықталған рекциялармен қатар, тіркеуден кейінгі қадағалау кезеңінде ҮКЛ пайда болу жағдайлары және сарысу құю ауруы типтес реакциялар тіркелді.

Ревматоидты артриті бар пациенттерді ритуксимабпен емдеуді клиникалық және тіркеуден кейінгі қадағалау барысында тіркелген жағымсыз дәрілік реакцияларға шолу.

Инфекциялар және инвазиялар:

Өте жиі: жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, несеп шығару жолдарының инфекциялары

Жиі: бронхит, синусит, гастроэнтерит, табан микозы

Өте сирек: ҮКЛ, В гепатитінің қайта белсенділенуі

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылыстар

Жиі: нейтропения1.

Сирек: кешеуілдеген нейтропения2

Өте сирек: сарысу құю ауруы типтес реакциялар

Жүрек тарапынан бұзылыстар:

Сирек: стенокардия, жүрекше фибрилляциясы, жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі

Өте сирек: жүрекшенің жыпылықтауы.

Иммундық жүйе тарапынан бұзылыстар/Енгізген жердегі жалпы бұзылыстар:

Өте жиі: 3Инфузиялық реакциялар (гипертензия, жүрек айну, бөртпе, қызба, қышыну, есекжем, тамақтың тітіркенуі, қан кернеулер, гипотензия, ринит, діріл, тахикардия, қажу, ауыз-жұтқыншақтың ауыруы, шеткері ісінуілер, эритема).

Жиі емес. 3Инфузиялық реакциялар (анасарка, бронх түйілуі, ысқырып дем алу, көмейдің ісінуі, ангионевроздық ісіну, жайылған қышыну, анафилаксия, анафилактоидты реакциялар).

Зат алмасу және тамақтану бұзылыстары:

Жиі: гиперхолестеринемия.

Жүйке жүйесінің бұзылыстары:

Өте жиі: бас ауыруы.

Жиі: парестезиялар, бас сақинасы, бас айналу, құйымшақ жүйкесінің қабынуы

Тері және теріасты шелдерінің аурулары:

Жиі: алопеция.

Өте сирек: уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы), Стивенс-Джонсон синдромы5.

Психикалық бұзылыстар:

Жиі: депрессия, үрейлену

Асқазан-ішек бұзылыстары:

Жиі: диспепсия, диарея, гастроэзофагеальді рефлюкс, ойық жаралы стоматит, іштің жоғарғы тұсының ауыруы

Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылыстар:

Жиі: артралгия/қаңқа-бұлшықет ауырулары, остеоартроз, бурсит

Зертханалық және аспаптық мәліметтер;

Өте жиі: IgG деңгейінің азаюы 4

Жиі: IgG деңгейінің азаюы 4

1 Жиілігі клиникалық зерттеулер барысында дәстүрлі зертханалық мониторинг аясында алынған

2 Жиілігі тіркеуден кейінгі мәліметтер негізінде алынған

3 Инфузия кезінде немесе одан кейін 24 сағат ішінде болған реакциялар. Төменде инфузиялық реакцияларды да қараңыз. Инфузиялық реакциялар аса жоғары сезімталдықтың және/немесе препараттың әсер ету механизмінің нәтижесінде туындауы мүмкін.

4 Дәстүрлі зертханалық мониторинг аясында жинақталған нәтижелерді қоса алғанда.

5 Өліммен аяқталған жағдайларды қоса алғанда

Көп реттік емдеу

Ритуксимабпен көптеген емдеу курстары барысында пайда болған ЖДР бейіні алғашқы қолданудан кейін пайда болған ЖДР бейініне ұқсас. Ритуксимабты алғашқы қолданудан кейінгі барлық жағымсыз реакциялар жиілігі алғашқы 6 айдың ішінде көп болып, содан кейін азайды. Бұл динамика, негізінен, инфузиялық реакциялардың (емдеудің алғашқы курсы кезінде неғұрлым жиі пайда болғандар), РА және инфекцияның өршуінің көп санымен анықталады; барлық аталған реакциялар емдеудің алғашқы 6 айында неғұрлым жиі болды.

Инфузиялық реакциялар

Инфузиялық реакциялар ритуксимабты енгізу кезіндегі ең жиі кездесетін жағымсыз реакция болып шықты.

Тіркеуден кейінгі кезеңде өліммен аяқталған ауыр инфузиялық реакция жағдайлары тіркелді.

РА бар науқастарды емдеу үшін ритуксимабты жеделдетіп инфузиялаудың қауіпсіздігіне баға беруге бағытталған зерттеуде алғашқы инфузиядан кейінгі 24 сағат ішінде күрделі инфузиялық реакция белгілерінсіз орташа ауыр және ауыр РА бар пациенттерге, ритуксимаб вена ішіне екі сағаттық инфузия түрінде енгізілді. РА емдеу үшін биопрепараттарды енгізуге бұдан бұрын анықталған күрделі инфузиялық реакциялары бар пациенттер зерттеуге қатыстырылған жоқ. Инфузиялық реакциялардың жиілігі, сипаты және ауырлығы бұрын байқалған мәндермен деңгейлес болды. Күрделі инфузиялық реакциялар тіркелген жоқ.

Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Инфекциялар

Ритуксимабты қабылдаған пациенттер арасындағы инфекциялардың жалпы жиілігі 100 пациент-жылға шамамен 94 болды. Инфекциялар негізінен ауырлық дәрежесі жеңіл немесе орташа жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары және несеп шығару жолдарының инфекциялары түрінде болды. Ауыр инфекциялардың және антибиотиктерді вена ішіне енгізуді қажет ететін инфекциялардың жиілігі 100 пациент-жылға 4 болды. Ритуксимабпен көп рет емдеу курстары барысындағы күрделі инфекциялардың жиілігінің айқын өсуі байқалған жоқ. Төменгі тыныс жолдарының инфекциялары (пневмонияны қоса) клиникалық сынақтар кезінде ритуксимабты алған топта бақылау топтарымен салыстырғанда пайда болу жиілігі ұқсас болып тіркелді.

Ревматоидты артрит және аутоиммундық ауруларға байланысты, оның ішінде жүйелі қызыл жегіге (ЖҚЖ) және васкулитке байланысты қолдануға болады деп көрсетілмеген, ритуксимабпен ем алған пациенттерде өліммен аяқталған үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатияның даму жағдайлары тіркелді.

Ходжкиндік емес лимфомасы бар, ритуксимабты цитоуытты химиялық еммен үйлестіріп алған пациенттерде B гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары тіркелді. Ритуксимабты қабылдаған РА бар пациенттерде, B гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары өте сирек тіркелді.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі жағымсыз реакциялар жиілігі ритуксимабты алған пациенттерде 100 пациент-жылға 1,3 және плацебо алған пациенттерде 100 пациент-жылға 1,3 болды. Ритуксимабпен көп рет емдеу курстары барысында жүрек тарапынан барлық, сонымен қатар тек қана күрдел жағымсыз реакциялардың да жиілігінің ұлғаюы тіркелген жоқ.

Неврологиялық бұзылыстар

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/ қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму жағдайлары тіркелді. Бұл жай-күйлер көрудің бұзылуымен, бас ауыруымен, құрысулармен және психикалық жай-күйдің өзгеруімен, қатар жүретін гипертензиямен және онсыз білінді. Диагноздардың мәліметтерін растау үшін миға визуализация жүргізу қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/ қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму қаупінің белгілі факторлары, оның ішінде, пациенттің негізгі ауруы, гипертензия, иммуносупрессиялық ем және/немесе химиялық ем болды.

Нейтропения

Ритуксимабпен емдеу кезінде нейтропенияның даму жағдайлары тіркелді, олардың көпшілігі уақытша, ауырлық дәрежесі жеңіл немесе орташа болды. Нейтропения ритуксимабты енгізгеннен кейін бірнеше айдың ішінде пайда болуы мүмкін. Ритуксимаб қабылдаған 0,94% (13/1382) пациенттерде және плацебо қабылдаған 0,27% (2/731) пациенттерде ауыр нейтропения дамыған. Нейтропения жағдайлары, оның ішінде ауыр кешеуілдеген және тұрақты нейтропения тіркеуден кейінгі қадағалау барысында сирек кездесті, кейде олар өліммен аяқталған инфекцияның дамуымен қатар жүрді.

Тері және теріасты шелдері тарапынан бұзылыстар

Уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы, кейбіреуі өліммен аяқталған, өте сирек тіркелді.

Зертханалық көрсеткіштердің ауытқулары

Ритуксимабты алған РА бар пациенттерде гипогаммаглобулинемия пайда болды (IgG немесе IgM деңгейі төменгі қалып шегінен төмен). IgG немесе IgM деңгейінің төмендеуі пациенттерде инфекциялық аурулар жиілігінің артуымен қатар жүрген жоқ.

Ритуксимабты алған балаларда гипогаммаглобулинемияның дамыған жағдайлары туралы аздаған өздігінен келіп түскен хабарлар мен жарияланымдар тіркелді. Бұл көріністердің кейбіреулері ауыр болды және иммуноглобулинмен ұзақ уақыт демеуші емді қажет етті.

Бала жастағы пациенттерде В-жасушалары пулының ұзақ мерзімдік азаюының салдарлары туралы ақпарат жоқ.

Полиангиитпен гранулематозды және микроскопиялық полиангиитті емдеу тәжірибесі

Жағымсыз құбылыстардың жиынтық кестесі

1 кестеде келтірілген жағымсыз дәрілік реакциялар ритуксимабты алған ≥ 5% пациенттерде байқады.

1-кесте. Тіркелетін клиникалық зерттеуде ритуксимабты алған ≥ 5% пациенттерде 6 айдың ішінде байқалған, салыстыру тобындағы пациенттерге қарағанда жиілігі басым болған жағымсыз дәрілік реакциялар

Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Инфузиялық реакциялар

Полиангиитпен гранулематозда және микроскопиялық полиангиитте инфузиялық реакция қауіпсіздікті бағалау популяциясында инфузиядан кейін 24 сағаттың ішінде пайда болған және зерттеушілер инфузиямен байланысты деп есептеген кез келген жағымсыз құбылыс ретінде анықталды. Ритуксимабты алған пациенттер арасында, кем дегенде 12%-да инфузиялық реакциялар білінді. Барлық инфузиялық реакциялар СТС жіктемесі бойынша 1-2 дәрежелі болды. Инфузиялық реакциялардың көбірек таралған көріністері цитокиндердің босап шығу синдромы, гиперемия, тамақтың тітіркенуі және тремор болды. Ритуксимаб глюкокортикоидтарды вена ішіне енгізумен біріктіріп қолданылды, бұл осы құбылыстардың жиілігі мен ауырлығын азайтуы мүмкін.

Инфекциялар

Ритуксимабты алған пациенттерде, 6 айлық алғашқы ақырғы нүктеде инфекциялардың жалпы жиілігі 100 пациент-жылға шамамен 237 құрады (95% СА 197-285). Инфекциялар негізінен ауырлық дәрежесі жеңілден орташаға дейін жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, белдемелік ұшық және несеп шығару жолдарының инфекциялары түрінде болды. Күрделі инфекциялар жиілігі 100 пациент-жылға шамамен 25 болды. Ритуксимаб тобында ең жиі хабарланған күрделі инфекция 4% жиіліктегі пневмония болды.

Қатерлі жаңа түзілімдер

Ритуксимабты алған полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттердегі қатерлі жаңа түзілімдердің даму жиілігі, зерттеудің жалпы жабылу күнінде (соңғы пациентті бақылау кезеңінің аяқталуы) 100 пациент-жылға 2,00 құрады. Ауру-сырқаудың стандартталған коэффициенттері негізінде, қатерлі жаңа түзілімдермен ауыру ANCA-астасқан васкулиті бар пациенттердегі бұдан бұрын тіркелген ауыру жиілігіне ұқсас болып шықты.

Жүрек-қантамыр жағымсыз реакциялары

Жүрек-қантамыр оқиғалары 6 айлық алғашқы ақырғы нүктеде 100 пациент-жылға шамамен 273 жиілігімен байқалды (95% СА 149-470). Күрделі кардиологиялық құбылыстар жиілігі 100 пациент-жылға 2,1 құрады (95% СА 3-15). Ең жиі құбылыстар тахикардия (4%) және жүрекшенің фибрилляциясы (3%) болды.

Неврологиялық бұзылыстар

Аутоиммундық үдерістер кезінде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/ қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму жағдайлары тіркелді. Бұл жай-күйлер көрудің бұзылуымен, бас ауыруымен, құрысулармен және психикалық жай-күйдің өзгеруімен, қатар жүретін гипертензиямен және онсыз білінді. Диагноздардың мәліметтерін растау үшін миға визуализация жүргізу қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия синдромының/ қайтымды артқы лейкоэнцефалопатиялық синдромның даму қаупінің белгілі факторлары, оның ішінде, пациенттің негізгі ауруы, гипертензия, иммуносупрессиялық ем және/немесе химиялық ем болды.

В гепатитінің қайта белсенділенуі

Тіркеуден кейінгі қадағалау барысында ритуксимабты алған полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерд еаз мөлшерде B гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары. Бұл жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталды.

Гипогаммаглобулинемия

Ритуксимабты алған полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде гипогаммаглобулинемия тіркелді (IgA, IgG немесе IgM деңгейі төменгі қалып шегінен төмен). Ритуксимаб тобында бастапқы сәтте иммуноглобулиндер деңгейі қалыпты деңгейде болған 27%, 58% және 51% пациенттерде сәйкесінше IgA, IgG және IgM деңгейлері төмен болды. Циклофосфамид тобында мұндай пациенттер сәйкесінше 25%, 50% және 46% болды.

IgA, IgG немесе IgM деңгейлері төмен пациенттерде инфекциялық аурулардың жиілігі немесе күрделі инфекциялардың саны артқаны байқалған жоқ.

Нейтропения

Ритуксимаб тобында (бір курс) 24% пациенттерде және циклофосфамид тобында 23% пациенттерде СТС жіктемесі бойынша 3 дәрежелі немесе одан жоғары нейтропенияның даму жағдайлары тіркелді. Нейтропенияның дамуы ритуксимабты алған пациенттерде күрделі инфекциялармен ауыру жиілігінің артуымен байланысты болған жоқ. Ритуксимабтың көп реттік курстарының полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде нейтропения дамуына ықпалы клиникалық зерттеулер барысында зерттелген жоқ.

Тері және теріасты шелдерінің аурулары

Уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы өте сирек тіркелді. Жекелеген жағдайларда өліммен аяқталуы тіркелді.

Потенциальді жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді ұсыну

Дәрілік затты тіркеуден кейін потенциальді жағымсыз реакциялар туралы хабарлау маңызды әрекет болып табылады. Ол дәрілік заттың қауіп және пайда арақатынасына мониторингті жалғастыруға мүмкіндік береді.

Потенцальді жағымсыз реакциялар туралы ақпаратты жолдау үшін байланыс деректері:

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Ғазалиев к-сі, 16 құр.

Тел (7212)90-80-43, e-mail medinfo@kphk.kz , сайт: www.kphk.kz

Ходжкиндік емес лимфомасы және созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерде қолдану қарсы көрсетілімде

- әсер етуші затқа, тышқан ақуыздарына немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- жедел, ауыр инфекциялық аурулар

- айқын иммун тапшылығы бар пациенттер.

Ревматоидты артритпен, гранулематозды полиангиитпен және микроскопиялық полиангиитпен пациенттерде қолдану қарсы көрсетілімде

- әсер етуші затқа, тышқан ақуыздарына немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- жедел, ауыр инфекциялық аурулар

Айқын иммунтапшылығы бар пациенттер

- жүрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының жіктеуі бойынша IV класс ) немесе ауыр, бақылауға келмейтін жүрек аурулары.

Ритуксимабтың дәрілік өзара әрекеттесуі жөніндегі деректер шектеулі.

Созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерде ритуксимабпен бірге қолдану флударабин және циклофосфамидтің фармакокинетикалық көрсеткіштеріне әсер етпейді. Бұдан басқа, флударабин және циклофосфамидтің ритуксимабтың фармакокинетикалық көрсеткіштеріне әсері бақыланбады.

Ревматоидты артриті бар пациенттерде метотрексатпен бірге қолданудың ритуксимабтың фармакокинетикалық көрсеткіштеріне әсері болмады.

Тышқан ақуыздарына титрі анықталған аниденелері немесе антихимерлық антиденелері бар пациенттерде диагностикалау немесе емдік мақсатта моноклональді антиденелердің басқа препараттарын тағайындағанда аллергиялық реакциялар немесе аса жоғары сезімталдық реакциялары бақылануы мүмкін.

Ревматоидты артриті бар пациенттер арасында ритуксимабпен ем барысында клиникалық елеулі инфекция жиілігі 100 пациент-жылға есептегенде 6,01-ді, ал одан кейінгі ем барысында – 100 пациент-жылға 4,97-ні құрады.

Биологиялық дәрілік заттардың қолданылуын тексеруді жақсарту үшін пациент картасында енгізілген өнімнің тауарлық атауын анық көрсету керек.

Үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ)

Ритуксимаб емінен кейін өліммен аяқталуы бар ҮКЛ дамуының өте сирек жағдайлары тіркелген. Пациенттерді ҮКЛ дамуын көрсететін неврологиялық симптомдар немесе белгілердің туындауы/өршуі жағдайларын анықтау үшін ұдайы тексеру керек. ҮКЛ дамуына күдік болған жағдайда бұл диагноз жоққа шығарылғанға дейін ем тоқтатыла тұруы тиіс. Дәрігер пациентке тексеру жүргізуі және симптомдардың жүйке жүйесі дисфункциясымен байланысы бар-жоғын анықтауы тиіс және егер байланысы бары расталса, онда бақыланған симптомдардың ҮКЛ туындауы мүмкіндігін бағалау керек. Клиникалық қажеттілік болған жағдайда неврологпен кеңесу керек.

Күмән туындаған жағдайда дұрысы контрастылы күшейткішпен МРТ-зерттеу жүргізу керек, JC вирусының ДНҚ болуына жұлын-ми сұйықтығына талдау және қайталап неврологиялық зерттеулер жасау керек.

Пациенттің өзі де байқамауы мүмкін симптомдарға (мысалы, когнитивтік, неврологиялық немесе психиатриялық білінулер) ерекше назар аударуы тиіс. Пациенттерге өз серіктесіне және күтім жасаушы адамдарына алынатын ем туралы хабарлауды ұсыну керек, өйткені олар пациент өздігінен анықтай алмайтын симптомдардың туындауын байқауы мүмкін.

Пациентте ҮКЛ дамыған жағдайда Ритуксимаб препаратымен емдеуді тоқтату керек және одан әрі жаңғыртпау керек.

Иммун тапшылығы және ҮКЛ бар пациенттерде иммундық жүйе функциясын қалпына келтіруде жай-күйінің тұрақтануы немесе жақсарған жағдайлары анықталды.

Ертерек білінген ҮКЛ немесе Ритуксимаб препаратымен емдеуді ерте мерзімде тоқтата тұру сондай жай-күйінің тұрақтануын немесе нәтижесі жақсаруына әкеле алу мүмкіндігі белгісіз болып қалып отыр.

Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз

Инфузиялық реакциялар

Ритуксимабты енгізген кезде инфузиялық реакциялар байқалды. Ритуксимаб препаратын енгізгенде инфузиялық реакциялардың дамуы цитокиндердің және/немесе басқа медиаторлардың босап шығуымен жүзеге асырылуы мүмкін. Цитокиндердің босап шығуының аса жоғары сезімталдықтың жедел реакцияларынан клиникалық тұрғыдан айырмашылығы болуы мүмкін.

Цитокиндердің босап шығу синдромын, ісіктер лизисінің синдромын, анафилаксиялық реакцияларды және аса жоғары сезімталдық реакцияларын қамтитын осы реакциялар тобы төменде сипатталған.

Вена ішіне қолдануға арналған ритуксимабты тіркеуден кейін қолдану кезеңінде сипатталған, өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялар жөнінде мәлімдемелер бар. Ритуксимабтың вена ішіне алғашқы инфузиясын бастағаннан кейін 30 мин – 2 сағат шегінде реакциялар дамыған. Бұлар үшін өкпе тарапынан біліністер тән болды, кейбір жағдайларда ісіктердің тез лизисі және ісіктер лизисі синдромының біліністері, сондай-ақ артериялық қысымның төмендеуі, қызба, қалтырау, дірілдеу, есекжем, ангионевроздық ісіну және басқа да симптомдар байқалды.

Цитокиндердің босап шығуының айқындық дәрежесі ауыр синдромының бронхтың түйілуімен және гипоксиямен, сондай-ақ қызбамен, қалтыраумен, дірілмен, есекжеммен, ангионевроздық ісінумен жиі қатар жүретін ауыр ентігумен сипатталады. Бұл синдром гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, лактатдегидрогеназаның (ЛДГ) жоғары белсенділігі сияқты ісіктердің лизисі синдромының бірнеше біліністерімен қатар жүруі мүмкін, бұдан басқа, оның білінулері тыныс алу жедел жеткіліксіздігіне және өлімге әкелуі мүмкін. Тыныс алу функциясының жедел жеткіліксіздігі интерстициальді инфильтрациямен немесе кеуде қуысының рентгенограммасында көзге көрінетін өкпенің ісінуімен қатар жүруі мүмкін. Синдром алғашқы инфузиядан кейін бір немесе екі сағат ішінде жиі көрініс береді. Өкпе функциясының жеткіліксіздігі анамнезінде бар немесе өкпенің ісікті инфильтрациясы бар пациенттер қауіп тобында болады және ем жоғары сақтықпен жалғастырылуы тиіс.

Цитокиндердің босап шығуының ауыр синдромы дамыған кезде, препараттың инфузиясы дереу тоқтатылуы тиіс, пациенттерге белсенді симптомдық ем көрсетілуі тиіс. Симптоматиканың бастапқыдағы жақсаруы күрт нашарлаумен алмасуы мүмкін, сондықтан пациенттер ісік лизисінің және өкпе инфильтрациясының синдромы толық қайтқанша немесе бұл диагноздар алып тасталғанға дейін мұқият бақылауда болуы тиіс. Белгілер және симптомдар толық жоғалғаннан кейін пациенттерді әрі қарай емдеу сирек жағдайларда цитокиндердің босап шығуының ауыр синдромының қайтадан пайда болуына әкелді.

Ісік жүктемесі жоғары немесе айналымдағы қатерлі жасушалар саны көп (≥25 × 109/л) (мысалы, созылмалы лимфолейкозда) науқастарда цитокиндердің босап шығуының өте ауыр синдромының қаупі аса жоғары болуы мүмкін, ритуксимаб препаратын мұқият бақылай отырып, аса сақтықпен тағайындау керек. Препараттың алғашқы инфузиясын мұндай науқастарға аз жылдамдықпен енгізген немесе препарат дозасын емдеудің алғашқы циклі кезінде және кейінгі циклдердің әрқайсысында, егер ритуксимаб препаратын енгізер алдында айналымдағы қатерлі жасушалар саны >25 × 109/л деңгейінде сақталса, екі күнге бөлген жөн.

Жағымсыз инфузиялық реакциялардың барлық түрлері ритуксимаб қабылдаған барлық пациенттердің 77%-да байқалды (10%-да гипотензиямен және бронхтың түйілуімен қатар жүретін цитокиндердің босап шығу синдромын қоса). Бұл симптомдар, әдеттегідей, ритуксимаб инфузиясын тоқтатқанда және ыстықты түсіретін жән антигистаминдік препараттармен емдегенде, сондай-ақ жекелеген жағдайларда оттегіні, физиологиялық ерітінділерді вена ішіне енгізуде, бронходилататорлармен және глюкокортикоидтармен қайтты.

Пациенттерге ақуыз препараттарын вена ішіне енгізуден кейін анафилаксиялық және басқа да аса жоғары сезімталдық реакциялары тіркелді. Цитокиндердің босап шығу синдромынан айырмашылығы аса жоғары сезімталдықтың нағыз реакциялары, әдеттегідей, инфузияны бастағаннан кейін бірнеше минут ішінде пайда болады. Анафилаксиялық реакциялардың және басқа да аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуының потенциалды мүмкін екендігіне байланысты, ритуксимаб препаратын вена ішіне енгізген кезде оларды басу үшін мына дәрілер болуы қажет: эпинефрин (адреналин), антигистаминдік және глюкокортикостероидты препараттар. Анафилаксияның клиникалық біліністері цитокиндердің босап шығу синдромының біліністерімен ұқсас (жоғарыда сипатталды).

Аса жоғары сезімталдықпен байланысты реакциялар білінуі жөнінде мәлімдеулер, цитокиндердің босап шығуымен байланысты реакциялардың көрініс беруі жөніндегі мәлімдеулерге қарағанда, сирек болды.

Миокард инфарктісі, жүрекшелер фибрилляциясы, өкпенің ісінуі, жедел қайтымды тромбоцитопенияның даму жағдайлары тіркелді. Ритуксимаб препаратымен инфузиядан кемінде 12 сағат бұрын Ритуксимаб препаратын енгізген кезде, гипотензия дамуы мүмкін болғандықтан, гипертензияға қарсы дәрілік заттарды қабылдауға жол бермеген жөн.

Жүрек тарапынан бұзылулар

Ритуксимабты қабылдаған пациенттерде жүрекшелердің жыпылықтауын және дірілдеуін, жүрек функциясының жеткіліксіздігін және миокард инфарктісін қоса, стенокардия, аритмияның пайда болу жағдайлары байқалды. Анамнезінде жүрек аурулары бар және/немесе кардиоуыттық химиотерапия қабылдап жүрген пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс.

Гематологиялық уыттылық

Ритуксимаб препаратымен монотерапия миелосупрессиялық әсер бермесе де, 1,5 × 109/л-ден азы нейтропенияда және/немесе 75 × 109/л-ден аз тромбоцитопенияда препаратты тағайындағанда сақтық таныту қажет, өйткені оны мұндай пациенттерге клиникалық қолдану тәжірибесі шектеулі. Ритуксимаб сүйек кемігінің аутологиялық трансплантациясынан кейін 21 пациентті емдеу үшін және миелоуыттылық құбылыстарының туындауынсыз сүйек кемігі функциясының бұзылуы мүмкін басқа қауіп тобындағы пациенттерде қолданылды. Ритуксимаб препаратымен емдеу барысында нейтрофилдер мен тромбоциттер санын есептеуді қоса, шеткері қанға толық талдауды жүйелі түрде жүргізу қажет.

Инфекциялар

Ритуксимаб препаратымен емдеу кезінде пациенттерде күрделі, соның ішінде өліммен аяқталатын инфекциялық аурулар дамуы мүмкін. Ритуксимаб препаратын ауыр белсенді инфекциясы (мысалы, туберкулезі, сепсисі және оппортунистік инфекциялары) бар пациенттерге тағайындамаған жөн.

Дәрігерлер қайталанатын немесе созылмалы инфекциялық аурулары, сондай-ақ күрделі инфекциялардың дамуына бейім өзге де қатар жүретін аурулары бар пациенттерді емдеу үшін Ритуксимаб препаратын пайдаланғанда сақтық танытуы тиіс.

Ритуксимабты қабылдаған пациенттерде В гепатитінің қайта белсенділенуі, соның ішінде өліммен аяқталатын фульминантті гепатит жағдайлары тіркелді. Осы пациенттердің көбісі сондай-ақ цитоуытты химиотерапия қабылдаған. Қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфолейкозы бар пациенттер популяциясындағы бір зерттеуден алынған қолда бар шектеулі ақпарат ритуксимабпен емдеу В гепатиті инфекциясының нәтижесін де нашарлатуы мүмкін деп болжам жасауға мүмкіндік береді. Ритуксимаб препаратын тағайындар алдында барлық пациенттер В гепатитіне скринингтен өтуі тиіс. Тестілердің ең аз жинағына HbsAg және HbcAb анықтау қамтылуы тиіс; жергілікті нұсқауларға сәйкес тестілер тізімі толықтырылуы мүмкін. Ритуксимаб препаратын белсенді В гепатиті бар пациенттерді емдеу үшін қолданбаған жөн. В гепатитінің кез келген оң серологиялық маркерлері бар пациенттер ритуксимабты қолданар алдында гепатолог дәрігерден кеңес алғаны жөн; осындай пациенттерге қатысты тиісті мониторинг жүргізу және жергілікті стандартқа сәйкес В гепатиті вирусының қайта белсенділенуінің профилактикасы бойынша шаралар қолдану қажет.

Ходжкиндік емес лимфомасы және созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерде ритуксимабты қолданған кезде өте сирек жағдайларда ҮКЛ даму жағдайлары байқалды. Көптеген пациенттер ритуксимабты химиотерапиямен үйлестіріп немесе гемопоэздік дің жасушалардың трансплантациясымен үйлестіріп қабылдады,

Иммунизация

Ходжкиндік емес лимфомасы және созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерде Ритуксимаб препаратымен емдеуден кейін тірі вирустық вакциналармен иммунизациялаудың қауіпсіздігі зерттелген жоқ, тірі вирустық вакциналармен вакцинация ұсынылмайды. Бұндай пациенттерге белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинация жасалуы ықтимал, бірақ вакцинациядан кейінге жауап әлсіретілуі мүмкін. Қатерлілігі төмен дәрежедегі ходжкиндік емес лимфомасы бар пациенттерде рандомизацияланбаған зерттеулерде сіреспе анатоксинін және КНL-неоантигенін (КНL - фиссурелия моллюскасының гемоцианині) енгізуге жауап беру жиілігінің, ритуксимаб қабылдаған пациенттермен салыстырғанда төмендегені байқалды (сәйкесінше, 81%-ге қарсы 16% және 76%-ға қарсы 4% (бағалау критерийлері – антидене титрінің 2 еседен астамға жоғарылауы). Осы деректер аурудың ұқсастығын ескерсек, созылмалы лимфолейкозы бар пациенттер үшін алынуы мүмкін деп жорамалданады, бірақ осы бағытта клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда, антигендер жинағына (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, қызамық, желшешек) антидене титрінің орташа шамасы ритуксимабпен емдеуден кейін емге дейінгі деңгеймен салыстырғанда ең кемінде 6 ай ішінде өзгерген жоқ.

Тері реакциялары

Ритуксимабпен емдегенде бірқатар жағдайларда өліммен аяқталатын уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы сияқты ауыр тері реакцияларының даму жағдайлары тіркелді. Осындай реакциялар және олардың Ритуксимаб препаратын қолданумен байланысты екендігіне күмән пайда болған жағдайда емдеуді тоқтатқан және әрі қарай қайта жаңғыртпаған жөн.

Ревматоидты артрит, полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит

Бұрын метотрексатпен ем қабылдамаған, ревматоидты артриті бар пациенттер

Науқастардың бұл тобында пайда-қаупінің жағымды арақатынасы жөнінде нақты деректердің жоқ болуына байланысты, препаратты бұрын метотрексат қабылдамаған ревматоидты артриті бар пациенттерді емдеу үшін ритуксимаб пайдалану ұсынылмайды.

Инфузиялық реакциялар

Ритуксимаб препаратын енгізгенде инфузиялық реакциялар бақыланды. Ритуксимаб препаратын енгізгенде инфузиялық реакциялардың дамуы цитокиндердің және/немесе басқа медиаторлардың босап шығуымен жүзеге асырылуы мүмкін. Ритуксимаб препаратымен әрбір инфузия алдында ыстық түсіретін/ауыруды басатын және антигистаминдік препараттармен премедикация жүргізу қажет. Бұдан басқа, Ритуксимаб препаратымен әрбір инфузия алдында ревматоидты артриті бар науқастар инфузиялық реакциялардың жиілігін және ауырлығын азайту үшін глюкокортикостероидтармен премедикация алуы тиіс. Тіркеуден кейінгі бақылауда ревматоидты артриті бар науқастарда өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялар тіркелді. Ревматоидты артриті бар пациенттер қатыстырылған клиникалық зерттеулер жағдайында инфузиялық реакциялар көптеген жағдайларда жеңіл немесе орташа дәрежедегі ауырлықта болды. Жиірек бақыланған аллергиялық реакциялар: бас ауыру, қышыну, тамақтың жыбырлау сезімі, ысынулар, бөртпелер, есекжем, артериялық қысымның жоғарылауы және қызба. Инфузиялық реакциялар кез келген емдеу курсының алғашқы инфузиясынан кейін, екінші инфузиядан кейінгіге қарағанда, жиі байқалды; орындалған курстардың саны артуына қарай реакциялар жиілігі азайды. Инфузиялық реакциялар әдетте ритуксимаб енгізуді баяулатудан немесе тоқтата тұрудан кейін және дәрі-дәрмектік (ыстық түсіретін, антигистаминдік дәрілермен және қажет болғанда, оттегіні, тұз ерітінділерін, бронходилататорларын, глюкокортикостероидтарды вена ішіне енгізу ) ем тағайындаудан кейін тоқтаған. Жүрек-қантамыр жүйесінің аурулары бар, сондай-ақ жүрек және өкпе тарапынан жағымсыз реакциялар бұрын байқалған пациенттерді мұқият бақылау қажет. Инфузиялық реакциялар дамығанда, олардың ауырлығына және қажетті емге байланысты, ритуксимаб енгізуді уақытша тоқтата тұрған немесе тоқтатқан жөн. Көптеген жағдайларда симптоматикасы толық жоғалғаннан кейін инфузияны бұрынғының 50%-ын құрайтын жылдамдықпен (мысалы, сағатына 100 мг орнына сағатына 50 мг) қайта бастауға болады. Ритуксимаб препаратын енгізгенде аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуы мүмкіндігіне байланысты оларды басу үшін дәрі болуы тиіс: эпинефрин (адреналин), антигистаминдік және глюкокортикостероидты препараттар. Айқындығы орташа жүрек жеткіліксіздігі (NYHA жіктеуі бойынша III класы) немесе ауыр бақыланбайтын жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерді емдеу үшін ритуксимаб қолданудың қауіпсіздігі туралы деректер жоқ. Ритуксимаб алған бұрыннан жүрек ишемиясымен пациенттерде тиісті жай-күй симптомдарының, мысалы стенокардия, сондай-ақ жүрекшенің дірілдеуі мен жыпылықтауы пайда болғаны бақыланды. Жүрек аурулары немесе алдыңғы жүрек-өкпелік жағымсыз реакциялары бар пациенттер Ритуксимаб препаратымен емделу кезеңінде ерекше назар аударуды талап етеді және ем мүмкіндігін қарастырғанда оларда жүрек-қан ттамыр асқынулары даму қаупі ескерілуі тиіс. Препарат енгізу кезеңінде оларды мұқият бақылау керек.

Гипотензия даму мүмкіндігінен, Ритуксимаб препаратының инфузиясының алдында кемінде 12 сағат бұрын гипертензияға қарсы дәрілік заттарды қабылдаудан бас тарту керек.

Гранулематозды полиангиитпен және микроскопиялық полиангиитпен пациенттердегі инфузиялық реакциялар ревматоидты артритімен пациенттердегі клиникалық зерттеулер аясында бақыланғанмен ұқсас болды.

Жүрек тарапынан бұзылулар

Ритуксимабпен емдеу аясында стенокардия немесе аритмия (жүрекше дірілдеуі және фибрилляциясы), жүрек жеткіліксіздігі немесе миокард инфарктісі дамуының мүмкіндігіне байланысты анамнезде жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау талап етіледі.

Инфекциялар

Ритуксимаб препаратының әсер ету механизмін және қалыпты иммундық жауапты ұстап тұруда B-лимфоциттердің маңызды рөлін ескере отырып, Ритуксимаб препаратымен емделу салдарынан пациенттердің инфекция жұқтыру қаупі жоғарылығын болжауға болады. Ритуксимабпен емдеу барысында пациенттерде күрделі инфекциялық аурулар пайда болуы, оның ішінде өліммен аяқталуы мүмкін. Ритуксимаб препаратын белсенді ауыр инфекциялары немесе айқын иммун тапшылығы (СD4+, CD8+ жасушалардың өте төмен деңгейі) бар пациенттерге тағайындауға болмайды.

Анамнезінде қайталанатын немесе созылмалы инфекциясы бар немесе күрделі инфекциялар, мысалы гипогаммаглобулинемия дамуына бейім жағдайлар болғанда пациенттерге Ритуксимаб препаратын тағайындау туралы мәселені шешуде сақ болу керек.

Ритуксимаб препаратымен ем бастар алдында иммуноглобулиндер деңгейін анықтау ұсынылады. Ритуксимаб препаратымен емнен кейін туындаған инфекция белгілері бар пациенттерді мезгілінде зерттеу және тиісті түрде емдеу керек. Ритуксимаб препаратының содан кейінгі курсынан соң пациенттер қайта зерттелуі тиіс, инфекциялық аурулардың туындау қаупі бағалануы тиіс.

Ревматоидты артриті және аутоиммундық аурулары, оның ішінде жүйелі қызыл жегі (ЖҚЖ) және васкулиті бар науқастарды емдеу үшін ритуксимаб пайдаланудан кейін Үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатияның (ҮКЛ) өліммен аяқталатын өте сирек жағдайлары тіркелді.

В гепатиті

Ревматоидты артриті, полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде ритуксимабты қолданғанда, В гепатитінің реактивациялану жағдайлары (оның ішінде өліммен аяқталуы бар) бақыланды. Ритуксимаб препаратын тағайындау алдында барлық пациенттерге В гепатиті вирусы болуын анықтауға скрингтен өткені жөн. Тестілердің ең төмен жинағына HBsAg және HBсAb анықтау қамтылуы тиіс, тестілер тізімі жергілікті нұсқауларға сай толықтырылуы мүмкін. В гепатиті белсенді пациенттерге Ритуксимаб препаратын ем үшін қолдануға болмайды. В гепатитінің оң серологиялық маркерлері бар пациенттер Ритуксимаб препаратын қолданар алдында дәрігер-гепатологтен кеңес алғаны жөн; осындай пациенттерге қатысты тиісті мониторинг жүргізу және В гепатиті вирусы реактивациялануының профилактикасы жөнінде жергілікті стандарттарға сәйкес шаралар қолдану қажет.

Кешеуілдеген нейтропения

Ритуксимаб препаратының әрбір курсы алдында, емдеуді аяқтағаннан кейін 6 ай кезең ішінде жүйелі түрде және инфекция белгілері пайда болған жағдайда нейтрофилдердің санын өлшеу ұсынылады.

Тері реакциялары

Ритуксимабпен емдегенде уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы сияқты ауыр тері реакцияларының дамуы, бірқатар жағдайларда өліммен аяқталу жағдайлары тіркелді. Осындай реакциялар анықталғанда және олардың Ритуксимаб препараты еміне байланыстылығына күдік болғанда емді тоқтатқан жөн және жаңғыртуға болмайды.

Иммунизация

Ритуксимаб препаратын қолданар алдында пациенттің вакцинальді статусын зерттеген және иммунизация бойынша тиісті нұсқауларға сай әрекет еткен жөн. Вакцинацияны Ритуксимаб препаратын бірінші енгізуге дейін кем дегенде 4 апта бұрын аяқтаған жөн.

Ритуксимаб препаратымен емдеуден кейін тірі вирустық вакциналармен иммунизация жасаудың қауіпсіздігі зерттелген жоқ. Ритуксимаб препаратымен емдеу кезінде немесе шеткері В-жасушалар саны өте төмендеген кезде тірі вирустық вакциналармен вакцинация жасауға болмайды.

Белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинация жасалуы мүмкін, алайда бұндай вакциналарға жауап беру жиілігі төмендеуі мүмкін.

Ритуксимабен және метотрексатпен 6 ай емдегеннен кейін, метотрексатпен монотерапиямен салыстырғанда, полисахаридтік пневмококктік вакцинаны енгізуге (82%-ға қарағанда 43%, пневмококке антиденелердің ең кемінде 2 серотипі ретінде), КНL-неоантигенді (тиісінше 93%-ға қарағанда 47%) енгізуге жауап беру жиілігінің де төмендеуі байқалды, ревматоидты артриті бар пациенттердегі клиникалық рандомизацияланған зерттеулерде сіреспе анатоксинін (42%-ға қарағанда 39%, тиісінше) енгізуге жауап жиілігі ұқсас болғаны бақыланды.

Қажет болған жағдайда Ритуксимаб препаратымен емдеу кезінде белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинация емдеу курсын қайталаудан кем дегенде 4 апта бұрын аяқталуы тиіс.

Ритуксимабпен ем алған, ревматоидты артритпен және Streptococcus pneumonia, Influenza, паротитке, қызамыққа, желшешекке және сіреспелік анатоксинге антидене титрі оң болған пациенттер саны ритуксимаб препаратымен емдеуге дейін және емдеу басталғаннан кейін 1 жылдан соң да өзгерген жоқ.

Қатарлас жүретін және (немесе) әрі қарай ревматоидты артритте ревматизмге қарсы басқа препараттарды пайдаланумен ем

Ритуксимаб препаратын «Ревматоидты артриттің» қолданылуы мен дозалануы бөлімінде көрсетілгеннен айырмашылығы бар ревматизмге қарсы препараттарды біріктіріп емдеуге ұсынылмайды. Басқа ревматизмге қарсы препараттарды (оның ішінде ІНФ тежегіштерін және басқа да биопрепараттарды) бірізді қолданудың қауіпсіздігін толық бағалау үшін қажетті клиникалық зерттеулердің деректерінің көлемі ритуксимабпен емнен кейін шектеулі. Қолда бар мәліметтер бұрын ритуксимаб алған, ал соңынан ауру барысын өзгерткен ем алған науқастарда клиникалық елеулі инфекциялар даму жиілігі өзгеріссіз қалады деп қорытынды жасауға мүмкіндік береді. Алайда егер Ритуксимаб препараты емінен кейін дереу биологиялық агенттер және (немесе) негізгі препараттар пайдаланылса инфекция белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау керек.

Қатерлі жаңа түзілімдер

Иммуномодуляциялаушы препараттарды қолдану қатерлі жаңа түзілімдер туындау қаупін арттыруы мүмкін.

Ревматоидты артритмен бар науқастарды емдеу үшін ритуксимаб қолданудың шектеулі тәжірибесіне негізделген деректер, қолдану қатерлі жаңа түзілімдер туындау қаупінің болжамды жоғарылауы туралы нақтылауға мүмкіндік бермейді. Дегенмен дәл осы уақытта ауқымды ісіктердің дамуының болжамды қаупі жоққа шығарылуы мүмкін емес.

Жүктілік, лактация кезеңі, фертильділік

Еркектердегі және әйелдердегі контрацепция

B-жасушаларының пулы азайған пациенттердің организмінен ритуксимабтың шығарылу кезеңінің ұзақ болуына байланысты, Ритуксимаб препаратымен емделу кезеңінде және оны аяқтағаннан кейін 12 ай бойы бала туа алатын жастағы әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

G иммуноглобулиндер (IgG) плаценталық бөгет арқылы енуге қабілетті.

Ритуксимаб препаратын әйелдерге жүктілік кезінде тағайындағанда жаңа туған нәрестелерде В-жасушалар деңгейі клиникалық зерттеулерде зерттелген жоқ. Анасы жүктілік кезінде ритуксимаб қабылдаған кейбір жаңа туған нәрестелерде В-жасушалары пулының уақытша азайғаны және лимфоцитопения байқалды. Жүкті әйелдерде препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі айғақталған жоқ. Осы себепті болжамды пайдасы қаупінен астам болатын жағдайлардан басқа кезде, Ритуксимаб препаратын жүкті әйелдерге тағайындамаған жөн.

Емшек емізу

Ритуксимабтың емшек сүтімен бірге бөлініп шығатыны-шықпайтыны белгісіз. Анасының қаны айналымында жүретін IgG класқа жататын иммуноглобулиндердің емшек сүтімен бөлініп шығатынын ескере отырып, Ритуксимаб препаратымен емдеу кезінде және емдеуден кейін 12 ай ішінде емшек емізуді тоқтатқан жөн.

Фертильділік

Зерттеулерде ритуксимабтың ұрпақ өрбіту ағзаларына жағымсыз әсері байқалған жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Ритуксимаб препаратының, фармакологиялық белсенділігі және сипатталған жағымсыз құбылыстары осындай ықпалды болжауға негіз бермегенмен, машиналарды және механизмдерді басқару және олармен жұмыс жасау қабілетіне ықпалын тигізетіні-тигізбейтіні белгісіз.

Адамдардағы клиникалық зерттеулер аясында ұсынылғаннан астам дозаларда ритуксимаб қолданудың шектеулі тәжірибесі бар. Ең жоғары доза 5000 мг (2250 мг/м2) клиникалық зерттеулер аясында созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерге жоғарылататын дозада тағайындалды, қауіпсіздігі бойынша қосымша деректер алынған жоқ.

Артық дозалануы анықталған жағдайда препарат инфузиясын дереу тоқтату керек және пациенттің жай-күйін мұқият бақылау керек.

Тіркелгеннен кейінгі бақылауда ритуксимабпен артық дозалануының бес жағдайы туралы мәлімделді. Үш жағдайда жағымсыз құбылыстар туралы хабарланбады. Артық дозалануының асқынулары арасында тұмауға ұқсас симптомдар байқалды (ритуксимаб дозасы 1,8 г) және өліммен аяқталған тыныс алу жеткіліксіздігі (ритуксимаб дозасы 2,0 г).

Шығарылу түрі және қаптамасы

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 10 мг/мл

Резеңке тығынмен тығындалған, «flip-off» типті пластик қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған І гидролитикалық класқа жататын түссіз бейтарап шыны құтыларда препарат 10 мл-ден немесе 50 мл-ден. Әрбір құтыға өздігінен желімденетін заттаңба жапсырылған.

ПВХ үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 2 құтыдан (10 мл препараттан). Пішінді ұяшықты 1 қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

1 құты (50 мл препараттан) қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Жарықтан қорғалған жерде, 2°С-ден 8°С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жеред сақтау керек.

30 ай

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Ғазалиев к-сі,16

Тел/факс (7212)908051, e-mail: kphk@kphk.kz, сайт: www.kphk.kz

Қаптаушы

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Ғазалиев к-сі,16

Тел./факс: (7212) 908051, e-mail: kphk@kphk.kz, сайт: www.kphk.kz.

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Ғазалиев к-сі,16 құр.

Тел (7212)90-80-43, e-mail medinfo@kphk.kz, сайт: www.kphk.kz