Риконред

Риконред

Вориконазол

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг, 200 мг

Бір таблетканың құрамында:

белсенді зат – 50 мг және 200 мг вориконазол,

қосымша заттар: лактоза моногидраты (Flowlac 100), желатинделген крахмал (Starch 1500), натрий кроскармеллозасы, повидон (PVPK-30), желатинделген крахмал (Starch 1500), магний стеараты (өсімдік шикізатынан алынған).

50 мг дозасы үшін: Ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған, дөңгелек пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде «V» және басқа жақ бетінде «50» таңбасы бар таблеткалар.

200 мг дозасы үшін: Ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған, түрлендірілген капсула пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде «V» және басқа жақ бетінде «200» таңбасы бар таблеткалар.

Зеңге қарсы жүйелік пайдалануға арналған препараттар. Триазол туындылары. Вориконазол.

АТХ коды J02АС03

Фармакокинетикасы

Вориконазолдың екпінді дозаларын пероральді түрде қолданғанда плазмадағы концентрациялары алғашқы 24 сағат ішінде тепе-теңдікке жақындайды. Егер науқас екіпінді дозаны қабылдамаса, онда вориконазолды тәулігіне 2 рет қайталап қолданғанда препарат жиналып қалады, ал плазмада тепе-тең концентрацияларға көптеген пациенттерде 6-шы күні жетеді. Ішке қабылдағаннан кейін вориконазол тез және толық сіңеді. Қабылдағаннан кейін 1–2 сағаттан соң плазмада ең жоғары концентрацияға (Cmax) жетеді. Ішке қабылдағанда вориконазолдың биожетімділігі 96% құрайды. Вориконазолды майлы тамақпен қайталап қабылдағанда Cmax және AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан), сәйкесінше, 34%-ға және 24%-ға төмендейді. Вориконазолдың сіңуі асқазан сөлінің рН-на тәуелді емес.

Вориконазолдың таралу көлемі тепе-тең жағдайда 4,6 л/кг құрайды, бұл препараттың тіндерге белсенді түрде таралғанын көрсетеді. Вориконазол жұлын-ми сұйықтығынан табылады.

Плазма ақуыздарымен байланысы 58% құрайды.

Вориконазол Р450 – CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 цитохромының бауырлық изоферменттерінің әсер етуімен метаболизденеді.

Вориконазол фармакокинетикасының жекелей өзгергіштігі жоғары.

Зерттеулер вориконазолдың метаболизмінде CYP2C19 маңызды рөл атқаратындығын көрсетеді. Бұл фермент генетикалық полиморфизмді көрсетеді. Мысалы, азиялық тұрғындардың 15-20%-ы «баяу метаболизаторлар» болып табылуы мүмкін. Кавказ ұлтының өкілдерінде және қара нәсілділерде «баяу метаболизаторлар» үлесі 3-5% құрайды. Дені сау кавказ және жапон субъектілеріне жүргізілген зерттеулер «баяу метаболизаторларда» вориконазолдың (AUCt) әсер етуі, гомозиготалы «тез метаболизаторлар» құрбыларына қарағанда, орта есеппен 4 есе жоғары болатындығын көрсетті. Гетерозиготалы «тез метаболизаторлар» болып табылатын субъектілерде вориконазолдың әсер етуі, гомозиготалы «тез метаболизаторлар» құрбыларына қарағанда, орта есеппен 2 есе жоғары.

Вориконазолдың негізгі метаболиті N-оксид болып табылады, оның үлесі плазмада айналымдағы метаболиттердің 72%-ын құрайды. Бұл метаболиттің зеңге қарсы белсенділігі өте төмен және вориконазолдың әсеріне үлесін қоса алмайды. Препарат дозасының 2%-дан азы өзгермеген күйінде несеппен шығарылады. Вориконазолды қайталап пероральді түрде қолданғаннан кейін дозаның шамамен 83%-ы несептен табылады. Жалпы дозаның көп бөлігі (> 94%) пероральді қолданудан кейін алғашқы 96 сағат ішінде шығарылады. Вориконазолдың терминальді жартылай шығарылу кезеңі дозаға байланысты және препараттың 200 мг дозасын ішке қабылдағаннан кейін шамамен 6 сағатты құрайды. Фармакокинетикасы дозаға байланысты болмағандықтан, терминальді жартылай шығарылу кезеңі вориконазолдың жиналып қалуын немесе шығарылуын алдын ала болжауға мүмкіндік бермейді.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы

Еркектер мен әйелдерде байқалған қауіпсіздік бейіні және плазмадағы вориконазолдың концентрациялары ұқсас болды. Сондықтан жынысына қарай дозаны өзгерту қажеттілігі жоқ.

Егде жастағы науқастар

Плазмадағы вориконазолдың концентрациялары мен жас арасында болатын өзара байланыс анықталды. Алайда вориконазолдың қауіпсіздік бейіні жас және егде жастағы науқастарда ұқсас, сондықтан егде жастағы науқастарда дозаны өзгетудің ешқандай да қажеттілігі жоқ.

Бала жастағы пациенттер

Көптеген жасөспірім науқастарда вориконазолдың әсері дәріні осындай сызбада қабылдап жүрген ересектердегіге ұқсас болды. Алайда вориконазол әсерінің төмендігі, ересектермен салыстырғанда, дене салмағы төмен, ерте жасөспірімдік жастағы кейбір пациенттерде байқалды. Осы субъектілердегі вориконазол метаболизмінің жолы, ересектерге қарағанда, балалардағы метаболизм жолымен ұқсас болуы мүмкін. Популяциялық фармакокинетикалық талдауды ескерер болсақ, дене салмағы 50 кг-ден азырақ 12-14 жастағы жасөспірімдер препараттың балаларға арналған дозаларын қабылдауы тиіс.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясы қалыпты және бүйрек функциясының жеңілден (креатинин клиренсі 41-60 мл/мин) ауыр дәрежеге дейінгі (креатинин клиренсі <20 мл/мин) субъектілердегі бір реттік пероральді дозаға (200 мг) жүргізілген зерттеулер вориконазолдың фармакокинетикасына бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің әсерінің елеусіз екендігін көрсетті.

Вориконазолдың қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы бүйрек функциясының әртүрлі дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде ұқсас болды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Вориконазолдың бір реттік пероральді (200 мг) дозасын қабылдағаннан кейін ауырлығы жеңілден ауырға дейінгі дәрежедегі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А және В класы) бауыр циррозы бар субъектілерде AUC көрсеткіші, бауыр функциясы қалыпты субъектілермен салыстырғанда, 233%-ға жоғары болды. Вориконазолдың плазма ақуыздарымен байланысына бауыр функциясының жеткіліксіздігі ықпалын тигізген жоқ.

Вориконазолды ұзақ уақыт қолданғанда вориконазолды күніне екі рет демеуші 100 мг дозада қабылдап жүрген, ауырлығы орташа дәрежедегі (Чайлд-Пью бойынша В класс) бауыр циррозы бар субъектілерде және вориконазолды күніне екі рет 200 мг дозада қабылдаған, бауыр функциясы қалыпты субъектілерде AUCt бірдей болды. Ауыр дәрежедегі (Чайлд-Пью бойынша С класс) бауыр циррозы бар пациенттерде препараттың фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ.

Фармакодинамикасы

Вориконазол – бұл зеңге қарсы әсер ету ауқымы кең препарат, ол триазол құрылымының антибиотиктері тобына жатады.

Вориконазолдың әсер ету механизмі зеңдік Р450 цитохром арқылы 14α-стеролдың деметилденуінің тежелуімен байланысты; бұл реакция эргостерол биосинтезінің негізгі кезеңі болып табылады. Вориконазолдың зеңге қарсы кең ауқымды белсенділігі бар және Candida spр. (флуконазолға төзімді C. Krusei штаммдарын және резистентті C.glabrata және C.albicans штаммдарын қоса) қатысты белсенді, зерттелген Аspergillus spp. барлық штаммдарына, сондай-ақ бұрыннан зеңге қарсы сезімталдығы шектеулі Scedosporium немесе Fusarium қоса, соңғы кезде өзекті болған патогендік зеңдерге қатысты да фунгицидтік әсері бар.

Клиникалық тиімділігін A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans қоса Aspergillus spp., C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis және C. Guilliermondii қоса Candida spp. включая S. apiospermum, S. prolificans қоса Scedosporium spp. және Fusarium spp. әсерлерінен туындаған инфекцияларда көрсетті.

Препарат қолданылған басқа да зеңдік инфекциялар (жиі ішінара немесе толық жауабы бар) өзіне Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei қоса Penicillium spp., Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis және T. Beigelii қоса Trichosporon spp. әсерлерінен туындаған инфекциялардың жекелеген жағдайларын қамтыды.

Вориконазол Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum клиникалық штаммдарына қатысты белсенділігін көрсетті. Көптеген штаммдардың көбеюі вориконазолдың 0,05-тен 2 мкг/мл дейінгі концентрацияларында басылды.

Вориконазолдың Curvularia spp. және Sporothrix spp. қатысты вориконазолдың белсенділігі анықталды, алайда оның клиникалық маңызы белгісіз.

- инвазивті аспергиллезді емдеуде;

- пациенттерде нейтропениясыз кандидемияны емдеуде;

- Candida туысына жататын (соның ішінде C.krusei) зеңдерден туындаған, флуконазолға төзімді күрделі инвазивті инфекциялары емдеуде;

- Scedosporium және Fusarium тұқымдастарына жататын саңырауқұлақтардан туындаған ауыр зеңдік инфекцияларды емдеуде.

Риконредті өмірге үдемелі және потенциалды қауіп төндіретін инфекциялары бар пациенттерге қолдану ұсынылады.

Қажет болғанда, вориконазолмен емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды анықтау және түзету керек.

Риконред, қабықпен қапталған таблеткаларын тамақтан, ең жоқ дегенде, 1 сағат бұрын немесе тамақтан кейін 1 сағаттан соң ішке қабылдаған жөн.

Ересектерге және жасөспірімдердің топ тармағына (дене салмағы ≥ 50 кг, 12-ден 14 жасқа дейінгі; дене салмағына қарамай, 15-тен 17 жасқа дейінгі) қолдану.

Емдеуді, алғашқы күні сарысудағы концентрацияны тепе-теңге жақындатуға қол жеткізу үшін, белгіленген қаныққан дозаны вена ішіне немесе пероральді түрде қабылдаудан бастау керек.

Ішке қабылдаған кездегі биожетімділігінің жоғары екендігін ескере отырып, клиникалық көрсетілімдері болған кезде, препаратты вена ішіне енгізуден пероральді қолдануға және керісінше ауыстыруға болады.

Кестеде препаратты дозалау жөнінде нақты ақпарат берілген:

*15 жастан бастап және одан үлкен пациенттер үшін.

Дозаны түзету

Емдеу тиімділігі жеткіліксіз болғанда демеуші доза әрбір 12 сағат сайын 300 мг дейін арттырылуы мүмкін. Дене салмағы 40 кг-ден азырақ науқастарда доза ішке әрбір 12 сағат сайын 150 мг мг дейін арттырылуы мүмкін.

Егер пациент жоғары дозадағы препаратты көтере алмаса, онда оны 200 мг дейін әрбір 12 сағат сайын 50 мг-ден сатылап төмендетеді (немесе дене салмағы 40 кг-ден азырақ науқастарда әрбір 12 сағат сайын 100 мг).

Фенитоинды вориконазолмен бірге, егер соңғысының демеуші дозасын әрбір пероральді түрде 12 сағат сайын 200-ден 400 мг дейін арттырса (дене салмағы 40 кг-ден азырақ науқастарда доза пероральді әрбір 12 сағат сайын 100-ден 200 мг дейін) қолдануға болады

Эфавирензді вориконазолмен бірге, егер вориконазолдың демеуші дозасы әрбір 12 сағат сайын 400 мг дейін арттырылса және эфавиренз дозасы 50%-ға, яғни тәулігіне бір рет 300 мг дейін азайтылса, қолдануға болады. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін эфавирензді бастапқы дозада қайта жаңғыртқан жөн.

Дене салмағы <50 кг, 12-ден 14 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Ұсынылатын дозалау режимі келесі:

Ескерту. Емдеуді вена ішіне препаратты енгізуден бастау ұсынылады. Пероральді түрде қабылдау мүмкіндігін елеулі клиникалық жақсарудан кейін қарастырған жөн. Вориконазолдың әсері, оны вена ішіне 8 мг/кг дозада енгізгенде, 9 мг/кг дозаны пероральді түрде қабылдауға қарағанда, шамамен 2 есе жоғары болатындығын ескеру керек.

Дозаны түзету

Пациенттің емге жауабы жеткіліксіз болғанда доза 1 мг/кг адыммен (немесе пероральді қабылдауға арналған ең жоғары 350 мг дозаны пайдаланғанда 50 мг адыммен) арттырылуы мүмкін. Ем пациентке жақпаған жағдайда дозаны 1 мг/кг адыммен (немесе пероральді қабылдауға арналған ең жоғары 350 мг дозаны бастапқы пайдаланғанда 50 мг адыммен) азайтқан жөн.

Емдеу ұзақтығы

Емдеу пациенттердің клиникалық жауабын және микологиялық зерттеу нәтижелерін ескере отырып, барынша өте қысқа болуы тиіс.

Егер нәресте таблетканы жұта алатын болса, онда дозаны 50 мг бөлінген мг/кг жуық дозаға дөңгелектейді, және бүтін таблетка түрінде тағайындайды.

Өте жоғары дозалардың фармакокинетикасы және жағымдылығы балаларда зерттелген жоқ.

Егде жастағы адамдарға қолдану

Егде жастағы адамдарда дозаны түзету қажет емес.

Бүйрек функциясы бұзылған науқастарға қолдану

Бүйрек функциясының бұзылуы ішке қабылданған вориконазолдың фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Осыған байланысты бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе айқын бұзылулары бар науқастарда ішке қабылдауға арналған вориконазолдың дозасын түзету қажет емес.

Вориконазол клиренсі минутына 121 мл гемодиализ кезінде шығарылады. Гемодиализдің ұзақтығы 4 сағаттық сеансы вориконазолдың елеулі бөлігінің шығарылуына әкелмейді, бұл дозаны түзету қажеттілігінен құтқарады.

Бауыр функциясы бұзылған науқастарға қолдану

Бауырдың жеңіл немесе орташа ауыр циррозы бар (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А және В класы) науқастарда вориконазолдың стандартты екпінді дозасын тағайындау, ал демеуші дозаны 2 есе төмендету ұсынылады.

Бауырдың ауыр созылмалы циррозы бар (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы) пациенттер үшін вориконазолды қолдануға зерттеу жүргізілген жоқ. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері қалыптан ауытқыған (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілік фосфатаза (СФ) немесе жалпы билирубин қалыптың жоғары шегінен > 5 есе жоғары) пациенттерде вориконазолдың қауіпсіздігі жөніндегі деректер шектеулі көлемде берілген.

Вориконазолды қолдану бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауымен және бауыр зақымының клиникалық белгілерімен, мысалы, сарғаюмен, қатар жүрді, сондықтан бауыр функциясының бұзылуы ауыр пациенттерде препараттың уыттылық белгілерін анықтау мақсатында пациентті мұқият қадағалауды жүзеге асырған жөн.

2 жастан кіші балаларға қолдану

Вориконазолдың қауіпсіздігі және тиімділігі 2 жастан кіші балаларда анықталған жоқ.

Өте жиі

- көрудің бұзылулары (көру сезімінің өзгеруі/күшеюі, заттың бұлдырап көрінуі, түрлі түсті айырудың өзгеруі, фотофобия)

- қызба

- тері бөртпесі

- жүректің айнуы, құсу, диарея, іштің ауыруы

- бас ауыру

- шеткері ісінулер

Жиі

- синусит

- миелосупрессия, тромбоцитопения, анемия (соның ішінде макроцитарлы, микроцитарлы, нормоцитарлы, мегалобластты, апластикалық), лейкопения, геморрагиялық бөртпе, панцитопения

- бас айналу, тремор, парестезиялар

- гипокалиемия

- гипогликемия

- елестеулер, сананың шатасуы, депрессия, мазасыздық, үрейлену, қорқыныш

- өкпенің ісінуі

- артериялық қысымның (АҚ) төмендеуі

- тромбофлебит, флебит

- тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі, жедел респираторлы дистресс-синдром

- хейлит, гастроэнтерит

- қышыну, макулопапулезді бөртпе, терінің фотосезімталдық реакциялары,

алопеция, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, пурпура

- арқаның ауыруы

- қалтырау, астения, кеуденің ауыруы, тұмау тәрізді синдром

Жиі емес

- лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, диссеминацияланған қантамырішілік ұю синдромы, сүйек кемігінде қанның түзілуінің бәсеңдеуі

- аллергиялық реакциялар, анафилактоидтық реакциялар, аса жоғары сезімталдық

- бүйрекүсті безі қыртысы функциясының жеткіліксіздігі

- гиперхолестеринемия

- гипонатриемия

- атаксия, мидың ісінуі, гипертония, вертиго, гипестезия, нистагм, естен тану

- дәм сезімінің бұзылуы

- блефарит, көру жүйкесінің невриті, көру жүйкесі дискісінің ісінуі, склерит, диплопия

- жүрекшелік аритмиялар, брадикардия, тахикардия, қарыншалық аритмия,

қарыншаүстілік/қарыншалық тахикардия (қарыншалардың жыпылықтауын қоса), QT аралығының ұзаруы, естен тану

- дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, көмейдің ісінуі, тілдің ісінуі, перитонит, диспепсия, іш қату, дисгевзия

- холецистит, холелитиаз, бауырдың ұлғаюы, гепатит, бауыр функциясының жеткіліксіздігі

- экзема, псориаз, аллергиялық дерматит, Стивенс-Джонсон синдромы, есекжем, ангионевроздық ісіну, дәрілік аса жоғары сезімталдық

- артрит

- креатининнің жоғарылауы, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, гематурия

- мочевинаның қалдық азотының жоғарылауы, альбуминурия, нефрит

Сирек

- гипертиреоз, гипотиреоз

- Гийенн-Барре синдромы, экстрапирамидалық синдром, құрысулар

- ұйқысыздық, энцефалопатия

- шеткері нейропатия

- торқабыққа қан құйылу, мөлдір қабықтың көмескіленуі, көру жүйкесінің атрофиясы, көз алмасының қозғалуы

- естудің нашарлауы, құлақтың шуылдауы

- толық атрио-вентрикулярлық блокада, Гис бунағы аяқтарының блокадасы,

түйіндік аритмиялар, қарыншалық тахикардия, «пируэт» типті көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия

- лимфангиит

- жалған жарғақшалы колит

- бауыр функциясы көрсеткіштерінің (АСТ, АЛТ, сілтілік фосфатазаны, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубинді қоса) жоғарылауы, сарғаю, холестаз

- бүйректік тубулярлы некроз

- бауырлық кома

- уытты эпидермальді некролиз, көп формалы эритема, дискоидты қызыл шегі, жалған порфирия

Белгісіз

- терінің жалпақ жасушалы обыры

- периостит

- препараттың әсер етуші затына немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- CYP3A4 субстраттарымен, терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, пимозидпен немесе хинидинмен бірге қолдану, өйткені осы дәрілік заттардың қан плазмасындағы концентрацияларының артуы QTc аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, «пируэт» типті көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін

- рифампицинмен, карбамазепинмен және фенобарбиталмен бірге қолдану, өйткені осы дәрілік заттар қан плазмасында вориконазолдың концентрациясын едәуір азайтуы мүмкін

- эфавиренздің жоғары дозаларымен (тәулігіне 1 рет 400 мг және одан көбірек) бірге қолдану, өйткені эфавиренз сынаққа қатысушы дені сау адамдардың қан плазмасындағы вориконазолдың концентрациясын едәуір төмендетеді

- ритонавирдің жоғары дозаларымен (тәулігіне 2 рет 400 мг және одан көбірек) бірге қолдану, өйткені ритонавирдің осы дозасы сынаққа қатысушы дені сау адамдардың қан плазмасындағы вориконазолдың концентрациясын едәуір төмендетеді

- CYP3A4 цитохромының субстраттары болып табылатын қастауыш алкалоидтарымен (эрготаминмен, дигидроэрготаминмен) бірге қолдану, өйткені қан плазмасындағы осы заттардың концентрациясының артуы эрготизмге әкеп соғуы мүмкін

- сиролимуспен бірге қолдану, өйткені вориконазол қан плазмасындағы сиролимустың концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін

- шайқурай препараттарымен бірге қолдану

- 12 жасқа дейінгі балаларға

Вориконазолдың фармакокинетикасына басқа препараттардың ықпалы

Вориконазол Р450 цитохромының CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің әсерімен метаболизденеді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары плазмадағы вориконазол концентрациясын, сәйкесінше, арттыруы немесе төмендетуі мүмкін.

Келесі препараттармен бір мезгілде қолданғанда плазмадағы вориконазолдың деңгейі едәуір төмендейді:

Рифампицин (тәулігіне бір рет 600 мг) вориконазолдың Cmax (плазмадағы ең жоғары концентрацияны) және вориконазолдың AUCτ, сәйкесінше, 93%-ға және 96%-ға төмендетеді. Вориконазолды және рифампицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Карбамазепин және ұзақ әсер ететін барбитураттар (мысалы, фенобарбитал) вориконазолдың плазмадағы концентрациясын, олардың өзара әрекеттесуі зерттелмесе де, едәуір арттыруы мүмкін. Вориконазолды карбамазепинмен және ұзақ әсер ететін барбитураттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Вориконазолдың стандартты дозаларын күніне бір рет эфавиренздің 400 мг немесе одан жоғары дозаларымен бірге қолдануға болмайды. Вориконазол эфавирензбен бірге, егер вориконазолдың демеуші дозасы күніне 2 рет 400 мг дейін арттырылса және эфавиренздің дозасы күніне 1 рет 300 мг дейін төмендетілсе, қабылдануы мүмкін. Вориконазолмен емдеу тоқтатылған жағдайда эфавиренздің бастапқы дозасы қалпына келтірілуі тиіс.

Аздаған фармакокинетикалық өзара әрекеттесуді немесе маңызды өзара әрекеттесудің жоқтығын ескеріп, келесі препараттардың: циметидиннің, ранитидиннің, макролидтер тобының антибиотиктерінің (эритромицин және азитромицин) дозаларын түзету қажет емес.

Вориконазолдың басқа препараттарға әсері

Вориконазол Р450 цитохромының CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің белсенділігін тежейді. Соның салдарынан вориконазол осы CYP450 изоферменттермен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрацияларын арттыруы мүмкін.

Вориконазолмен өзара әрекеттесу төменде берілген келесі препараттардың қандағы концентрациясының артуына әкелуі мүмкін. Осыған байланысты оларды бір мезгілде қолданғанда үнемі бақылау жүргізу және/немесе дозаларды түзету қажет.

Циклоспорин (CYP3A4 субстраты): бүйрек трансплантациясын басынан кешірген және тұрақты жағдайдағы пациенттерде вориконазол циклоспориннің Cmax және AUCτ, ең жоқ дегенде, сәйкесінше, 13%-ға және 70%-ға арттырады. Циклоспорин қабылдап жүрген науқастарға вориконазолды қолданғанда циклоспориннің дозасы екі есе азайту және оның плазмадағы деңгейін бақылау ұсынылады. Циклоспорин концентрациясының артуы нефроуыттылықпен қоса жүреді. Вориконазол қабылдауды тоқтатқаннан кейін циклоспориннің деңгейін бақылау және, қажет болса, оның дозасын арттыру қажет.

Такролимус (CYP3A4 субстраты): вориконазол такролимустың (бір реттік 0,1 мг/кг) Cmax және AUCτ (соңғы мөлшерін өлшегенге дейінгі концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданы), сәйкесінше 117%-ға және 221%-ға арттырады. Вориконазолды такролимус қабылдап жүрген науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын үштен бірге азайту және оның плазмадағы деңгейін бақылау ұсынылады. Такролимус деңгейінің артуы нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вориконазол қабылдауды тоқтатқаннан кейін такролимустың концентрациясын бақылау және, қажет болса, оның дозасын арттыру қажет.

Метадон (CYP3A4 субстраты): Вориконазолды ішке (1 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 4 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) қайталап қабылдау метадонның демеуші дозасын (тәулігіне бір реттік 30-100 мг) қабылдап жүрген адамдарда фармакологиялық тұрғыдан белсенді R-метадонның Cmax және AUC, сәйкесінше, 31%-ға (90% СА: 22%, 40%) және 47%-ға (90% СА: 38%, 57%) арттырады.

Қысқа әсерлі апиындар (CYP3A4 субстраты): вориконазол мен альфетанилді бір мезгілде бір реттік енгізілген қолдану альфета-нилдің AUС 6 есеге арттырды. Вориконазолмен бір мезгілде тағайындағанда альфетанилдің дозасын және құрылысы альфетанилмен ұқсас және CYP3A4 метаболизденетін басқа апиындардың (мысалы, суфентанил) дозасын төмендету жөніндегі мәселені шешу қажет.

Фентанил (CYP3A4 субстраты): вориконазолды (1-ші күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 2-ші күні әрбір 12 сағат сайын 200 мг) вена ішіне фентанилмен (5 µг/кг) бір мезгілде қолдану фентанилдің орташа AUC0-∞ 1.4 есеге (1.12-1.60 есе шегіде) жоғарылауына әкелді. Вориконазол мен фентанилді бір мезгілде тағайындағанда тыныс алу функциясының басылуы және фентанилмен байланысты басқа да жағымсыз әсерлер тұрғысында пациенттерді жан-жақты және жиі бақылау ұсынылады, қажет болса, фентанил дозасы төмендетілуі тиіс.

Оксикодон (CYP3A4 субстраты): вориконазолдың бірнеше дозаларын ішке (1-ші күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг, кейін 2-4 күн әрбір 12 сағат сайын 200 мг бес рет қабылдау) 10 мг оксикодонды бір реттік қабылдаумен бір мезгілде тағайындау 3-ші күні оксикодонның орташа Cmax және AUC0–∞, сәйкесінше, 1.7 есеге (1.4-2.2 есе шегінде) және 3.6 есеге (2.7-5.6 есе шегінде) жоғарылауына әкелді. Оксикодонның орташа жартылай шығарылу кезеңі де 2 есеге (1.4-2.5 есе шегінде) жоғарылады. Вориконазолмен емдеген кезде апиындармен байланысты жағымсыз әсерлерге жол бермеу үшін оксикодонның дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Оксикодонмен және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ұзақ әсерлі басқа апиындармен байланысты жағымсыз әсерлер тұрғысында пациенттерді жан-жақты және жиі бақылау ұсынылады.

Варфарин (CYP2C9 субстраты): вориконазолды (тәулігіне 2 рет 300 мг) варфаринмен (бір реттік 30 мг) бір мезгілде қолдану протромбин уақытының 93%-ға дейін артуымен қоса жүрді. Варфаринді және вориконазолды бір мезгілде тағайындағанда протромбин уақытын бақылау ұсынылады.

Басқа да пероральді антикоагулянттар, мысалы, фенпрокумон, аценокумарол (CYP2C9, CYP3A4 субстраттары): вориконазол плазмада кумариндердің концентрациясын және протромбин уақытын арттыруы мүмкін. Егер кумариндер қабылдап жүрген науқастарға вориконазолды тағайындаса, қысқа аралықпен протромбин уақытын бақылау және сәйкесінше антикоагулянттардың дозасын таңдау қажет.

Сульфонилмочевина туындылары (CYP2C9 субстраттары): Вориконазол сульфонилмочевина туындыларының (мысалы, толбутамидтің, глипизидтің және глибенкламидтің) концентрацияларын арттыруы және гипогликемияны туындатуы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданған кезде қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылау қажет.

Зерттеулердің жүргізілмегендігіне қарамастан, ворконазол плазмадағы эверолимустың концентрациясын едәуір арттырады делінуі мүмкін.

Вориконазолды және эверолимусты бірге қабылдау ұсынылмайды, өйткені вориконазол эверолимустың концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін.

Статиндер (CYP3A4 субстраттары): вориконазол ловастатиннің (адам бауырының микросомаларында) метаболизмді тежейді. Осыған байланысты вориконазол CYP3A4 әсер етуімен метаболизденетін статиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданғанда статиннің дозасын түзетудің мақсатқа сай екендігіне баға беру ұсынылады. Статиндер деңгейінің жоғарылауы кейде рабдомиолиздің дамуымен қатар жүрді.

Бензодиазепиндер (CYP3A4 субстраттары): клиникалық зерттеулерде өзара әрекеттесуі зерттелмесе де, вориконазол мидазоламның (адам бауырының микросомдары) метаболизмін тежейді. Осымен байланысты вориконазол CYP3A4 әсерімен метаболизденетін бензодиазепиндердің (мидазоламның, триазоламның, алпразоламның) плазмалық деңгейін және ұзаққа созылатын седативтік әсерді арттыруы мүмкін.

Осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда бензодиазепиннің дозасын түзетудің мақсатқа сәйкестігін талқылау ұсынылады.

Қабыршөп алкалоидтары (CYP3A4 субстраттары): вориконазол плазмада қабыршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристиннің және винбластиннің) мөлшерін арттыруы және нейроуыттылықты туындатуы мүмкін. Қабыршөп алкалоидтарының дозасын түзетудің мақсатқа сәйкестігін талқылау ұсынылады.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): вориконазол ибупрофеннің Cmax және AUC (бір реттік 400 мг), сәйкесінше, 20%-ға және 100%-ға арттырды. Вориконазол диклофенактың (бір реттік 50 мг) Cмакс және AUC, сәйкесінше, 114%-ға және 78%-ға арттырды.

ҚҚСП-пен байланысты жағымсыз әсерлерге және уыттылыққа жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.

Вориконазолды келесі препараттармен бір мезгілде қолданғанда маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ, сондықтан олардың дозасын түзету қажет емес

Преднизолон (CYP3A4 субстраты): Вориконазол преднизолонның (бір реттік 60 мг) Cmax және AUCτ, сәйкесінше, 11%-ға және 34%-ға арттырады. Дозаны түзету қажет емес.

Дигоксин (Р-гликопротеин арқылы тасымалдау): Вориконазол дигоксиннің (тәулігіне бір рет 0,25 мг) Cmax және AUCτ елеулі ықпалын тигізбейді.

Микофенол қышқылы (УДФ-глюкуронилтрансфераза субстраты): Вориконазол микофенол қышқылының Cmax және AUCτ (бір реттік 1 г) ықпалын тигізбейді.

Эфавиренз (нуклеозидтік емес кері транскриптаза тежегіші) [CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты]): Вориконазолдың стандартты дозалары және эфавиренздің стандартты дозалары бір мезгілде тағайындалмауы тиіс. Дені сау адамдарда эфавиренз (тәулігіне бір рет оральді түрде 400 мг) вориконазолдың тұрақты Cmax және AUCt, орта есеппен, сәйкесінше, 61%-ға және 77%-ға төмендетті. Вориконазол тұрақты жағдайда (1 күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 8 күн бойы әрбір 12 сағат сайын оральді түрде 200 мг) сол адамдарда эфавиренздің тұрақты Cmax және AUCt орта есеппен, сәйкесінше, 38%-ға және 44%-ға төмендетті.

Вориконазолдың тәулігіне екі рет 300 мг дозасын эфавиренздің төмен дозасымен (тәулігіне бір реттік 300 мг) біріктіргенде вориконазолдың әсерінің жеткілікті болуына әкелген жоқ.

Тәулігіне екі рет 400 мг вориконазолды тәулігіне бір реттік оральді 300 мг эфавирензбен бір мезгілде тағайындағаннан кейін, тәулігіне екі рет 200 мг вориконазол монотерапиясымен салыстырғанда, дені сау адамдарда вориконазолдың AUCτ 7%-ға төмендеді және Cmax 23%-ға артты. Тәулігіне бір реттік 600 мг эфавиренз монотерапиясымен салыстырғанда, эфавиренздің AUCτ 17 %-ға артты және Cmax баламалы болды. Бұл айырмашылықтар клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды.

Вориконазолды эфавирензбен бір мезгілде тағайындағанда вориконазолдың демеуші дозасы тәулігіне екі рет 400 мг дейін арттырылуы, ал эфавиренздің дозасы 50%-ға, мысалы, тәулігіне бір реттік 300 мг дейін төмендетілуі тиіс. Вориконазолды қолдануды тоқтатқанда эфавиренз бастапқы дозасына оралуы қажет.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы): вориконазолды және фенитоинды бір мезгілде қолдануға, күтілетін пайдасы ықтимал қаупінен басым болатын жағдайлардан басқасында, жол бермеген жөн.

Фенитоин (тәулігіне бір рет 300 мг) ворконазолдың Cmax және AUCτ, сәйкесінше, 49%-ға және 69%-ға төмендетеді. Вориконазолды (тәулігіне екі рет 400 мг) қолдану фенитоинның (тәулігіне бір рет 300 мг) Cmax және AUCτ, сәйкесінше, 67%-ға және 81%-ға арттырады. Фенитоинды вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда плазмадағы фенитоин деңгейіне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Фенитоинды вориконазолмен бірге, егер соңғысының ішке қабылданатын демеуші дозасы әрбір 12 сағат сайын 200-ден 400 мг дейін арттырылса (дене салмағы 40 кг-ден азырақ пациенттерде ішке әрбір 12 сағат сайын 100-ден 200 мг дейін) бірге қолдануға болады.

Рифабутин (CYP450 индукторы): рифабутин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың (тәулігіне екі рет 200 мг) Cmax және AUCτ, сәйкесінше, 69%-ға және 78%-ға төмендетеді. Рифабутинді бір мезгілде тағайындағанда тәулігіне 2 рет 350 мг вориконазолдың Cmax және AUCτ мәндері вориконазолды тәулігіне 2 рет 200 мг дозада жеке қолданған кездегі көрсеткіштердің 96%-ын және 68%-ын құрайды. Вориконазолдың тәулігіне екі рет 400 мг дозасының Cmax және AUCτ, вориконазолдың тәулігіне 2 рет 200 мг дозадағы монотерапиясына қарағанда, сәйкесінше, 104%-ға және 87%-ға жоғары. Тәулігіне 2 рет 400 мг доза вориконазол рифабутиннің Cmax және AUCτ, сәйкесінше, 195%-ға және 331%-ға арттырады. Егер емдеуден күтілетін пайда қаупінен басым болса, рифабутинді вориконазолмен бір мезгілде қолдануға болады. Мұндай жағдайда вориконазолдың ішке демеуші дозасын әрбір 12 сағат сайын 200-ден 350 мг дейін (дене салмағы 40 кг-ден азырақ науқастарда ішке әрбір 12 сағат сайын 100-ден 200 мг дейін) арттырған жөн. Рифабутинмен және вориконазолмен бір мезгілде емдеген кезде қанға ұдайы толық талдау жүргізу және рифабутиннің жағымсыз әсерлерін (мысалы, увеит) бақылау ұсынылады.

Омепразол (CYP2C19 тежегіші; CYP2C19 және CYP3A4 субстраты): омепразол (тәулігіне бір рет 40 мг) вориконазолдың Cmax және AUCτ, сәйкесінше, 15%-ға және 41%-ға арттырады. Вориконазолдың дозасын түзету ұсынылмайды. Вориконазол омепразодың Cmax және AUCτ, сәйкесінше, 116%-ға және 280%-ға арттырады. Омепразол қабылдап жүрген пациенттерге вориконазолды қолданған кезде соңғысының дозасын екі есе азайту ұсынылады. Вориконазол CYP2C19 субстраттары болып табылатын протонды насостың басқа блокаторларының метаболизмін тежеуге қабілетті.

Флуконазол мен вориконазолдың өзара әрекеттесуі анықталған жоқ. Вориконазолмен байланысты жағымсыз құбылыстарға, егер оны флуконазолдан кейін біртіндеп қолданса, мониторинг жүргізу ұсынылады.

Ішуге арналған контрацептивтер (CYP3A4 субстраттары): Вориконазолды және ішуге арналған контрацептивті бір мезгілде тағайындау (1 мг норэтистеронды және 0.035 мг этинилэстрадиолды тәулігіне бір рет) дені сау әйелдерде этинилэстрадиолдың Cmax және AUC (сәйкесінше, 36% және 61%) және норэтистеронның Cmax және AUC (сәйкесінше, 15% және 53%) жоғарылауына әкелді. Вориконазолдың Cмакс және AUC, сәйкесінше, 14%-ға және 46%-ға артты. Ішуге арналған контрацептивтердің басқа дозалары, 1 мг норэтистеронға және 0.035 мг этинилэстрадиолға қарағанда, зерттелген жоқ. Норэтистерон мен этинилэстрадиол арасындағы арақатынас вориконазолмен өзара әрекеттескен кезде ұқсас болып қалатындықтан, олардың контрацепциялық белсенділігі өзгермеуі мүмкін. Бір мезгілде тағайындағанда ішуге арналған контрацептивтермен байланысты жағымсыз құбылыстарды бақылау ұсынылады.

Индинавир (CYP3A4 тежегіші және субстраты): индинавир (тәулігіне үш рет 800 мг) вориконазолдың Cmax және AUCτ елеулі ықпалын тигізбейді. Вориконазол индинавирдің (тәулігіне 3 рет 800 мг) Cmax, Сmin және AUCτ мәндеріне елеулі ықпалын тигізбейді.

АИТВ протеаза тежегіштері (CYP3A4 субстраттары және тежегіштері): Вориконазол АИТВ протеаза тежегіштерінің (мысалы, саквинавирдің, ампренавирдің және нелфинавирдің) метаболизмін тежеуі мүмкін. АИТВ протеаза тежегіштері вориконазолдың метаболизмін басуы мүмкін. Вориконазолды АИТВ протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қолданған жағдайда науқастарды ықтимал уытты әсерлерді анықтау мақсатында бақылап отырған жөн.

Кері транскриптазаның нуклеозидтік емес басқа тежегіштері (КТНТ) (CYP3A4 немесе CYP450 субстраттары, тежегіштері): вориконазолдың метаболизмі делавирдинмен тежелуі мүмкін. Вориконазолдың метаболизмі невирапинмен индукциялануы мүмкін. Вориконазол сондай-ақ КТНТ метаболизмін де тежеуі мүмкін. Вориконазолды және КТНТ бір мезгілде тағайындаған кезде препараттардың уыттылығы тұрғысында пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс.

Аса жоғары сезімалдық

Вориконазол басқа азольді препараттарға аса жоғары сезімталдығы бар науқастарға сақтықпен тағайындалуы тиіс.

Жүрек-қантамырлық бұзылулар

Вориконазолды қолдану электрокардиограммада QT аралығының ұзаруымен байланысты, бұл вориконазолмен ем қабылдап жүрген пациенттерде аритмияның, қарыншалардың жыпылықтауы-дірілдеуінің сирек жағдайларымен (кардиоуытты химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия және осы асқынулардың дамуына мүмкіндік беретін қатар жүргізілетін ем сияқты көптеген қауіп факторлары бар науқасы ауыр пациенттерде) қатар жүреді. Келесі потенциалды проаритмиялық жағдайларда пациенттерге вориконазол сақтықпен тағайындалуы тиіс:

- QT аралығының туа біткен немесе жүре пайда болған ұзаруы;

- кардиомиопатия, әсіресе жүрек функциясының жеткіліксіздігі бар болғанда;

- синустық брадикардия;

- бұрыннан клиникалық симптомдары бар аритмиялар;

- QT аралығын ұзарту қабілеті анықталған дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану.

Қажет болғанда емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде вориконазолмен емдеуді анықтаған және гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды түзеткен жөн.

Гепатоуыттылық

Вориконазолмен емдеген кезде бауыр тарапынан күрделі реакция жағдайлары (клиникалық тұрғыдан көрініс беретін гепатит, холестаз және шұғыл дамитын бауыр функциясының жеткіліксіздігі, соның ішінде өліммен аяқталуды қоса) жиі емес (0,1 – 1%) байқалады. Бауыр тарапынан жағымсыз құбылыстар негізінен күрделі негізгі аурулары (негізінен қанның қатерлі аурулары) бар науқастарда байқалады.

Бауыр функциясына мониторинг жүргізу

Вориконазолмен емдеу кезінде бауыр функциясын, әсіресе бауыр сынамаларын және билирубинді ұдайы бақылап отыру ұсынылады. Вориканазолмен байланысты болуы мүмкін бауыр ауруларының клиникалық белгілері пайда болған кезде емдеуді тоқтатудың мақсатқа сәйкестігін талқылау қажет.

Бүйрек тарапынан жағымсыз құбылыстар

Вориконазолды қабылдап жүрген ауыр науқастарда бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігінің даму жағдайлары байқалды.

Бүйрек функциясына мониторинг жүргізу

Бүйрек функциясының бұзылу белгілерін анықтау мақсатында науқастарды бақылаған жөн. Ол үшін зертханалық зерттеулер жүргізу, атап айтқанда, креатининнің сарысулық деңгейін анықтау керек.

Көру тарапынан жағымсыз құбылыстар

Көру жүйкесі дискісінің ұзаққа созылған жағымсыз құбылыстары жөнінде постмаркетингтік мәлімдемелер бар. Бұл құбылыстар, алдымен, көздің ауыр сырқаттары бар және/немесе осы құбылыстарды туындатуы немесе оған қатысы бар болуы препараттар бір мезгілде тағайындалған пациенттерде туындаған.

Ұйқы безінің функциясын бақылау

Жедел панкреатиттің дамуына қатысты қауіп факторлары бар (мысалы, жақын арада химиотерапия қабылдаған, гематопоэздік дің жасушалары трансплантацияланған (ГДЖТ)) пациенттерде вориконазолмен емдеу аясында панкреатиттің дамуы бақылануы қажет.

Дерматологиялық жағымсыз құбылыстар

Пациенттерде вориконазолмен емделу аясында Стивенс-Джонсон синдромы сияқты эксфолиативті тері реакциялары сирек дамыды. Пациентте эксфолиативті тері реакциялары дамыған кезде вориконазолмен емдеу тоқтатылуы тиіс. Бұдан басқа, вориконазолмен емдеу фотосезімталдықтың тері реакцияларымен байланысты болды. Вориконазолмен емдеу аясында күн сәулелерінің қарқынды немесе ұзақ әсер етуіне жол бермеу ұсынылады.

Фотоуытты реакциялар туындаған жағдайда әртүрлі мамандарға кеңес алуға барған және пациентті дерматологқа жіберген жөн. Вориконазол қабылдауды тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Ұзаққа созылған ем аясында фотосезімталдықтың тері реакциялары және қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде терінің жалпақ жасушалы обырының және меланоманың дамығаны байқалды.

Вориконазолмен емдеудің ұзаққа созылуының барлық жағдайларында, фетоуытты реакциялардан болатын зақымданулардың туындауына қарамастан, терінің обыралды ауруларын анықтау және емдеу үшін дерматологиялық тексеруді ұдайы жүргізу керек.

Егер пациентте обыралды аурулары немесе жалпақ жасушалы обырға немесе меланомаға тән тері зақымдары дамыса, препарат қабылдауды тоқтату жөніндегі мәселені шешу қажет. Фотосезімталдық реакциялары педиатриялық іс-тәжірибеде жиі байқалады.

Қаңқа тарапынан жағымсыз құбылыстар

Трансплантаттары бар пациенттерде вориконазолмен ұзақ уақыттық емдеу кезінде периостит жөнінде мәлімделді. Егер науқаста қаңқа ауруы туындаса және рентгенологиялық тексеру нәтижелері периоститпен ұқсас болса, вориконазолды қабылдауды тоқтату қажет.

Ұзақ емдеу

Вориконазолмен ұзақ уақыт емдегенде ауыр жағымсыз құбылыстардың дамығаны жөнінде мәлімделді, сондықтан дәрігерлер препаратты ұзақ қолдануды шектеу қажеттілігін ескергендері жөн.

Басқа препараттармен бірге қабылдау

Эверолимус (CYP3A4 субстраты, Р-гликопротеин субстраты): Вориконазолды эверолимуспен бірге қабылдау ұсынылмайды, өйткені вориконазол эверолимустың концентрациясын, күтілуіне сай, едәуір арттырады. Мұндай жағдайда дозалау үшін осы қазір нұсқаулар беруге деректер жеткіліксіз.

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): Вориконазол мен флуконазолды бірге пероральді түрде қолдану дені сау субъектілерде вориконазолдың Cmax және AUCt едәуір артуына әкелді. Вориконазол мен флуконазолдың дозасын және/немесе қолдану жиілігін қалай төмендету осы әсердің жоғарылуына әкелетіні-әкелмейтіні анықталған жоқ. Вориконазолмен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторингтеу, егер вориконазол флуконазолдан кейін пайдаланылса, жүзеге асыру ұсынылады.

Эфавиренз (CYP450 индукторы; CYP3A4 индукторы және субстраты): вориконазол эфавирензбен бірге қабылданған кезде вориконазолдың дозасы әрбір 12 сағат сайын 400 мг дейін арттырылуы және эфавиренздің дозасы әрбір 24 сағат сайын 300 мг дейін төмендетілуі тиіс.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы): фенитоин вориконазолмен бірге қабылданған кезде фениоинның деңгейіне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Егер пайдасы қаупінен басым болмаса, вориконазол мен фенитоинды бірге пайдалануға жол бермеу керек.

Рифабутин (CYP450 күшті индукторы): рифабутинді вориконазолмен бір мезгілде қабылдағанда ҚЖТ және рифабутинге жағымсыз реакцияларға (мысалы, увеитке) мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Вориконазолды рифабутинмен бір мезгілде қабылдауға, емдеуден күтілетін пайда қаупінен басым болатын жағдайлардан басқасында, жол бермеген жөн.

Профилактика: Емдеумен байланысты жағымсыз реакциялар (гепатоуыттылық, ауыр тері реакциялары, соның ішінде фотоуыттылық және жалпақ жасушалы обыр, көрудің ауыр немесе ұзақ бұзылуы және периостит) туындағанда, вориконазол қабылдауды тоқтатуды және зеңге қарсы альтернативті препараттарды тағайындауды қарастырған жөн.

Вориконазол (CYP450 күшті индукторы, CYP3A4 тежегіші және субстраты): Егер пайда-қаупіне баға беру вориконазолды пайдалануды ақтаса ғана, вориконазолды және төмен дозада ритонавирді (күніне екі рет 100 мг) бірге қабылдауға жол бермеу керек.

Метадон (CYP3A4 субстраты): плазмадағы метадонның жоғары концентрациясы, QT аралығының ұзаруын қоса, уыттылықпен байланысты. Бірге қолдану кезінде метадонмен байланысты жағымсыз құбылыстарға және уыттылыққа жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. Метадонның дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Қысқа әсерлі апиындар (CYP3A4 субстраты): Вориконазолмен бірге қабылдағанда алфентанилдің, фентанилдің және құрылысы бойынша алфентанилмен ұқсас және CYP3A4 жәрдемімен метаболизденетін басқа да қысқа әсерлі апиындардың (мысалы, суфентанил) дозасын төмендетуді қарастырған жөн, өйткені алфентанилді вориконазолмен бірге қабылдағанда алфентанилдің жартылай шығарылу кезеңі 4 есеге ұзарды және вориконазолды фентанилмен бірге пайдалану фентанилдің AUC0-∞ орташа мәнінің 1.4 есе жоғарылауына әкелді. Апиындармен байланысты жағымсыз құбылыстарға (тыныс алу жүйесін ұзақ уақыт тексеруді қоса) жиі мониторинг жүргізу қажет болуы мүмкін.

Ұзақ әсерлі апиындар (CYP3A4 субстраты): вориконазолмен бірге қабылдағанда оксикодонның және CYP3A4 жәрдемімен метаболизденетін басқа да ұзақ әсерлі апиындардың (мысалы, гидрокодон) дозасын төмендетуді қарастырған жөн. Апиындармен байланысты жағымсыз құбылыстарға жиі мониторинг жүргізу қажет.

Бұрын фотоуытты реакцияларды бастан кешірген пациенттерде терінің жалпақ жасушалы обыры жағдайлары жөнінде мәлімделген. Фотоуытты реакциялар туындаған кезде мультидисциплинарлық кеңеске жүгінген және пациентті дерматологқа жіберген жөн. Вориконазолды қолдануды тоқтату және зеңге қарсы альтернативті препараттарды тағайындауды қарастыру керек. Обыралды зақымдануларды ерте дигностикалау және емдеу мақсатында, фотоуыттылық себебінен зақымдардың туындауына қарамастан, вориконазолмен емдеу жалғастырылса, дерматологиялық тексеру ұдайы және барлық жағдайда жүйелі түрде жүзеге асырылуы тиіс. Вориконазолды қолдануды терінің обыралды зақымданулары немесе жалпақ жасушалы обыр табылған кезде тоқтатқан жөн.

Ағзаларын ауыстыруды бастан кешірген пациенттерде фторидтің және сілтілік фосфатазаның концентрациясы жоғары инфекциялық емес периоститтің туындау жағдайлары жөнінде мәлімделді. Пациентте сүйектердің ауыруы туындағанда және периостит радиологиялық тұрғыдан айғақталғанда, мульртидисциплинарлық кеңес алғаннан кейін вориконазол қолдануды тоқтатқан жөн.

Балаларға қолдану

Екі жастан кіші балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Вориконазол екі жастағы және одан үлкен балаларға қолданылады. Балаларда да, сонымен қатар ересектерде де бүйрек функциясы бақылануы тиіс.

2-ден 12 жасқа дейінгі балаларда сіңуі бұзылғанда және жасына қарай дене салмағы өте төмен болғанда вориконазолдың оральді биожетімділігі шектеулі болуы мүмкін. Мұндай жағдайда вориконазолды вена ішіне енгізу ұсынылады.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүкті әйелдерге вориконазолды қолдану жөнінде адекватты ақпарат жоқ. Вориконазолды жүкті әйелдерге, ана үшін күтілетін пайдасы шарана үшін ықтимал қаупінен басым болатын жағдайларды қоспағанда, қолданбаған жөн. Емшек сүтімен вориконазолдың шығарылуы зерттелген жоқ.

Вориконазолды бала емізетін әйелдерге, күтілетін пайдасы қаупінен айқын басым болатын жағдайлардан басқасында, қолданбаған жөн.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емделу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін үнемі қолдануы тиіс.

Риконред препаратыны құрамында лактоза бар және сирек тұқым қуалайтын лактоза жақпаушылығы, лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы сияқты бұзылулары бар пациенттерге тағайындалмауы тиіс.

Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Вориконазол көз алдының тұмандануын, көру сезімінің бұзылуын/күшеюін және/немесе фотофобияны қоса көрудің өткінші және қайтымды бұзылуларын туындатуы мүмкін. Мұндай симптомдар бар болған жағдайда пациенттер потенциалды қауіпті әрекеттер жасауды, мысалы, автомобильді басқаруға немесе күрделі техниканы пайдалануға жол бермеуі тиіс.

Симптомдары: жағымсыз реакциялардың күшеюі.

Емі: вориконазолдың антидоты белгісіз. Артық дозаланған жағдайда симптоматикалық және демеуші ем жүргізіледі. Асқазанды шаю жүргізілуі мүмкін.

Вориконазол гемодиализде минутына 121 мл клиренспен жойылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 14 таблеткадан.

Пішінді ұяшықты 1 немесе 2 қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 ºС-ден аспайтын температурада.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.»,Үндістан

«Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.», Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері:

«Д-р Редди’с Лабораторис Лимитед» компаниясының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: 050057 Алматы қ., 22 линия к-сі, 45,

абонент жәшігі 7, тел: 8(727)3941688, 8 701 763 38 05

факс: 8(727)3941294