Рибоирино 20 мг/мл

Рибоирино 20 мг/мл

Иринотекан

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 40 мг/2 мл, 100 мг/5 мл, 300 мг/15 мл, 500 мг/25 мл концентрат

1 мл препараттың құрамында

белсенді зат - 20 мг иринотекан гидрохлоридінің тригидраты,

қосымша заттар: сорбитол, сүт қышқылы, натрий гидроксиді немесе хлорсутек қышқылы, инъекцияға арналған су.

Мөлдір сары ерітінді.

Ісікке қарсы басқа препараттар

АТХ коды L01ХХ19

Фармакокинетикасы

Иринотекан екі фазалы немесе үш фазалы шығарылу бейінін көрсетті. Плазма клиренсінің орташа мәні 15 л/сағ/м2 құрады және тепе-тең күйдегі таралу көлемі (Ттк): 157 л/м2 құрады. Үш фазалы үлгінің бір фазасында плазмадан жартылай таралуының орташа мәні 12 минутты құрады, екінші фазада - 2.5 сағат, ал терминальді жартылай таралу фазасы - 14.2 сағатты құрады. Инфузияның соңында, 350 мг/м2 ұсынылған дозада, иринотеканның плазмадағы орташа концентрация шыңдары 7.7 мкг/мл құрады, және қисық астындағы ауданның (ҚАА) орташа мәндері) 34 мг.сағ/мл құрады. Зертханалық жағдайларда плазма ақуыздарымен байланысуы шамамен 65% құрады. Вена ішіне енгізілген иринотекан дозасының 50%-дан астамы организмнен өзгермеген күйінде, 33% нәжісте, негізінен өтпен, және 22% несеппен шығарылады.

Дозаның әрбір 12 %-на метаболизмнің екі тәсілінен келеді:

- Карбоксилэстеразаның SN-38 белсенді метаболитіне гидролизденуі. SN-38 негізінен глюкуронизация жолымен шығарылады, содан кейін несеппен және өтпен (иринотекан дозасының 0.5%-дан азы) шығарылады. SN-38 глюкорониті содан кейін ішекте гидролизденуі ықтимал.

- Р450 цитохромы 3А-тәуелді тотығу, ол АПҚ (аминопентан қышқылының туындысы) және БАТ (бастапқы амин туындысы) туындысын түзе отырып сыртқы пиперидин сақинасының ашылуына әкеледі.

Иринотеканның клиренсі жоғары қалып шегінен 1.5 - 3 есе артық билирубинемиясы бар пациенттерде шамамен 40%-ға азаяды. Бұл пациенттерде иринотекан 200 мг/м2 дозада препараттың плазмаға әсер етуіне әкеледі, ол бауыр параметрлері қалыпты обырмен ауыратын науқастарда 350 мг/м2 дозаны енгізген кезде байқалады.

Фармакодинамикасы

Иринотекан жартылай синтетикалық камптотецин туындысы болып табылады. Бұл ДНҚ I топоизомераза спецификалық тежегіші ретінде әсер ететін ісікке қарсы дәрі. Ол көптеген тіндерде карбоксилэстеразамен SN-38-ге дейін метаболизденеді, тазаланған топоизомераза I-де иринотеканға қарағанда белсендірек және адамдағы ісіктің бірнеше жасушаларына қарсы иринотеканға қарағанда уыттырақ болды. ДНҚ-топоизомераза I-дің иринотеканмен немесе SN-38-бен тежелуі ДНҚ репликациясын бөгейтін және цитоуытты әсерлер үшін жауап беретін бір ДНҚ қатарының зақымдалу ошақтарын төмендетеді. Бұл цитоуыттылық белсенділік уақытқа тәуелді және S фазасы үшін спецификалы.

Иринотеканның ісікке қарсы белсенділігінен бөлек, иринотеканның барынша орынды фармакологиялық әсері ацетилхолинэстеразаны тежеу болып табылады.

- таралған колоректальді обырда (бұрын химиялық ем алмаған науқастарда аурудың кеш сатыларында 5-фторурацилмен және фолий қышқылымен біріктірілімде; немесе 5-фторурацилмен емдегеннен кейін ауруы үдеген науқастарда монотерапияда);

- метастазалық колоректальді обырда (цетуксимабпен біріктірілімде);

- тоқ ішектің немесе тік ішектің метастазалық карциномасында (5-фторурацилмен, фолий қышқылымен және бевацизумабпен біріктірілімде)

Препаратты ересектерге ғана тағайындайды. Шеткері немесе орталық венаға енгізеді.

Басқа да ісікке қарсы/цитоуытты агенттер сияқты, Рибоириноны дайындағанда және қолданғанда сақ болу керек. Қорғаныш көзәйнегін, бетпердені және қолғаптарды пайдалану қажет.

Концентрат немесе сұйылтылған ерітінді теріге тиіп кетсе, теріні тез арада сабынды сумен мұқият жуу керек. Егер Рибоирино ерітіндісі шырышты қабыққа тисе, жеткілікті мөлшердегі сумен дереу жуу керек.

Ұсынылатын дозалары:

Монотерапияда (бұрын ем алған пациенттер үшін):

Рибоириноның ұсынылатын дозасы вена ішілік инфузия түрінде әр үш апта сайын 30 - 90 минут бойы енгізілетін 350 мг/м2 құрайды.

Біріктірілген емде (бұрын ем алмаған пациенттер үшін):

Рибоириноның ұсынылатын дозасы вена ішілік инфузия түрінде әр 2 апта сайын 30 - 90 минут бойы енгізілетін 180 мг/м2 құрайды, одан кейін фолий қышқылы және 5-фторурацил инфузияланады.

Цетуксимабпен біріктірілімде дозалау және енгізу тәсілі үшін, осы дәрілік препарат туралы ақпаратты қараңыз.

Әдетте, иринотеканның дәл сондай дозасы емдеудің одан кейінгі курстарында құрамында иринотекан бар үлгіге дейін енгізу үшін қолданылады. Иринотеканды цетуксимаб инфузиясы аяқталғаннан кейін 1 сағат өтпейінше енгізуге болмайды.

Бевацизумабты дозалау және енгізу тәсілі үшін, бевацизумабты қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Емдеу ұзақтығы:

Рибоириномен емдеуді аурудың объективті ағымына дейін немесе тиімсіз уыттылық пайда болғанға дейін жалғастыру керек.

Хикма Иринотекан гидрохлорид тригидратын барлық жағымсыз құбылыстар тиісінше қалпына келгеннен кейін және емдеуге байланысты диарея толық жойылғаннан кейін енгізу керек.

Инфузиямен келесі емнің басында, Рибоирино мен 5-ФУ дозасы, егер қолданылса, алдыңғы инфузияны енгізген кезде байқалған жағымсыз құбылыстардың ең нашар дәрежесіне сәйкес азайтылуы тиіс.

Емдеуге байланысты жағымсыз құбылыстардан кейін пациент қалпына келуі үшін, емдеу 1-2 аптаға кейінге қалдырылуы тиіс.

Өте жиі (10 пациенттің 1-нен асады):

- іркілген диарея (препаратты енгізгеннен кейін 24 сағаттан астам);

- қан аурулары: 8 күнге дейін созылған нейтропения (қайтымды және жинақталмайтын); терінің бозаруын, әлсіздік пен ентігуді туынататын анемия; көгеруді тудыратын тромбоцитопения, қан кетулерге бейімділік, жалпы қалпына келу 22 күннен кейін жүзеге асады, бұл инфекциялардың қаупін ұлғайтады;

- ауыр жедел холинергиялық синдром;

- ерте диарея, іштің ауыруы, тершеңдік, мейоз, сілекейдің көп бөлінуі, бұл симптомдар атропинді енгізгеннен кейін жойылады.

Монотерапия

Өте жиі (10 пациенттің 1-нен асады):

- нейтропения, анемия;

- тәбеттің жоғалуы,

- холинергиялық синдром;

- диарея, құсу, жүрек айну, іштің ауыруы;

- шаштың түсуі (қайтымды);

- шырышты қабықтардың қабынуы, қызбалық жай-күй, астения.

Жиі (100-дің 1-нен көп, 10-ның 1-нен аз):

- инфекциялар;

- тромбоцитопения, қызбалық нейтропения;

- іштің қатуы.

Біріктірілген ем

Цетуксимабпен бірге пайдаланған кезде, цетуксимабты қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу қажет.

Капецитабинмен бірге пайдаланған кезде тромбоздың, эмболияның, жүрек ишемиясының, инфарктің, қызбалық нейтропенияның, аса жоғары сезімталдық реакциясының пайда болу жиілігі артады. Сондай-ақ капецитабинді қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу қажет.

Өте жиі (10 пациенттің 1-нен көп):

- тромбоцитопения, нейтропения, анемия;

- тәбеттің жоғалуы;

- холинергиялық синдром;

- диарея, құсу, жүрек айну;

- шаштың түсуі (қайтымды);

- шырышты қабықтардың қабынуы, дене әлсіздігі.

Өте сирек жағымсыз әсерлер (10000 пациенттің 1-нен аз) • сөйлеудің бұзылуы

• кейбір асқорыту ферменттері деңгейінің жоғарылауы (амилаза немесе липазаның) • шеткері тромбоцитопения.

Келесі жағымсыз құбылыстар пайда болған кезде дозаны Рибоирино үшін және/немесе 5-ФУ үшін 15 - 20%-ға төмендету керек:

- гематологиялық уыттылық (4-дәрежедегі нейтропения, фебрильді нейтропения (3-4 дәрежедегі нейтропения және 2-4 дәрежедегі қызба), тромбоцитопения және лейкопения (4-дәреже)),

- гематологиялық емес уыттылық (3 – 4 дәреже).

Зертханалық көрсеткіштерге ықпалы

- сілтілік фосфатазаның немесе билирубиннің артуы;

- сарысудағы креатинин деңгейінің жоғарылауы;

- гипокалиемия және гипонатриемия;

- амилаза липаза деңгейінің жоғарылауы.

- ішектің созылмалы қабынбалы арулары, ішек бітелісі;

- иринотеканға немесе Рибоириноның қосымша заттарының біреуіне анамнездегі ауыр аллергиялық реакциялар;

- бұл дәрілік препараттың құрамында сорбитол бар болғандықтан, оны тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы бар пациенттерге қолдануға болмайды;

- лактация кезеңі;

- билирубин деңгейі жоғары қалып шегінен 3 есе артқанда;

- сүйек кемігінің ауыр жеткіліксіздігі;

- ДДҰ шкаласы бойынша жалпы жай-күйі 2 баллдан асса.

Рибориноның холинэстеразаға қарсы белсенділігі бар болғандықтан, холинэстеразаға белсенділігі бар препараттар суксаметонийдің жүйке бұлшық еттерін бөгейтін әсерін ұлғайтуға қабілетті және деполяризацияламайтын препараттарды жүйке-бұлшықеттік бөгеудің бұзылуы мүмкін.

Құрысуға қарсы препараттарды қоса (мысалы, карбамазепин, фенобарбитал немесе фенитоин), CYP3A бір мезгілде енгізу – иринотеканның, SN-38 және SN-38 глюкуронид әсерінің төмендеуіне және фармакодинамикалық әсерлердің төмендеуіне әкеледі.

Кетоконазолды бір мезгілде енгізу жеке иринотеканмен салыстырғанда АРС ҚАА 87 %-ға азаюына, және SN-38 ҚАА 109%-ға ұлғаюына әкеледі,.

Р450 3А4 цитохром препаратының метаболизмін тежейтін (мысалы, кетоконазол) немесе төмендететін (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал немесе фенитоин) препаратарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде сақтық таныту керек. Иринотеканды осы метаболизмдік препараттың тежегішімен/индукторымен бір мезгілде енгізу иринотеканның матаболизмін өзгертуі мүмкін, сондықтан мұндай біріктірілімдегі препараттарды қолданбау керек.

Шайқурай SN-38 плазма деңгейлерін төмендетеді. Сондықтан да, шайқурайды иринотеканмен бірге қолданбау керек.

5-фторурацилді/фолин қышқылын емдеудің біріктірілген үлгісінде бір мезгілде енгізу иринотеканның фармакокинетикасын өзгертпейді.

Рибоирино/5-ФУ/ФК бевацизумабпен біріктірілімінде диареяның аздап артуы және лейкопенияның жағымсыз құбылыстары байқалды.

CYP3A4 және UGT1A1 тежегіші атазанавир сульфатын бірге қолдану иринотеканның белсенді метаболитінің ұсталуын ұлғайтады, осы препараттарды бірге енгізген кезде бұған көңіл бөлу керек.

Антикоагулянттармен бірге пайдаланған кезде INR коэффициентін ұдайы бақылау қажет.

Өлімге ұшырататын реакцияның даму қаупіне байланысты, сары қызбаға қарсы вакцинамен бірге қолдануға болмайды.

Бірге пайдалану ұсынылмайды

- әлсіретілген тірі вакциналармен (сары қызбадан басқа): пациенттердің иммунитеті негізгі аурудың салдарынан әлсірегендіктен, өлімге ұшырататын жүйелі аурудың даму қаупі бар (мысалы, инфекцияның). Мүмкіндігінше инактивацияланған вакцинаны (полиомиелит) пайдалану керек

- фенитоинмен: препараттардың бауырдағы метаболизмінің ұлғаюы есебінен құрысулармен өршу қаупі және уыттылықтың жоғарылау қаупі бар.

Циклоспориндермен және такролимуспен бір мезгілде қолданған кезде лимфопролиферация қаупімен шектен тыс иммуносупрессияның дамуы мүмкін.

Емдеу ісіктерге химиялық ем жүргізілетін арнайы бөлімдермен қатаң түрде шектелуі және білікті онкологтың бақылауымен ғана жүргізілуі тиіс.

Қауіп тобындағы, әсіресе ДДҰ шкаласы бойынша жалпы жай-күйі 2 баллға тең пациенттерде 20 мг/мл Рибоирино қолдануды пайда мен қауіп арақатынасын бағалағаннан кейін ғана дәрігер шешеді.

Пациенттерге кешіккен диареяның туындау қаупі жөнінде ескерту қажет, ол иринотеканды енгізгеннен кейін 24 сағат өткенде немесе одан кешірек пайда болуы мүмкін. Пациенттер диареяның пайда болғаны туралы өз дәрігеріне дереу хабарлауы және тиісті емдеуді тез арада бастауы тиіс (құрамында электролиттері бар көп мөлшердегі сұйықтықты тағайындау және дереу диареяға қарсы ем жүргізу). Диареяның пайда болу қаупі жоғары пациенттер – бұған дейін құрсақ/жамбас аймағына сәулелік ем алған пациенттер, базалық лейкоцитозы бар, жалпы жай-күйі ≥ 2 пациенттер және әйелдер. Диареяға тиісті ем қолданылмаған кезде, талапқа сай емделмегенде, әсіресе диарея нейтропенияның аясында дамыса, науқастың өміріне қауіп төндіретін жай-күй даму мүмкін. Қазіргі уақытта ұсынылатын диареяға қарсы емдеу лоперамидтің жоғары дозаларынан (алғашқы қабылдауда 4 мг, содан соң әр 2 сағат сайын 2 мг) тұрады. Бұл емді сұйық нәжістің соңғы көрінісінен кейін 12 сағаттан кем емес уақыт ішінде жалғастырады, емді өзгертпеген жөн. Параличтік ішек бітелісінің туындау қаупіне байланысты, лоперамидті ешқашанда осы дозаларда 48 сағаттан асатын уақыт бойы енгізуге болмайды, алайда препаратты енгізу 12 сағаттан кем болмауы керек.

Диарея ауыр нейтропениямен (нейтрофилдер мөлшері < 500 жасуша/мм3) байланысты болған кезде, диареяға қарсы емдеуге қосымша, әсер ету ауқымы кең антибиотиктермен профилактикалық емдеу жүргізу қажет. Антибиотиктермен емдеуге қосымша, келесі жағдайларда диареяны емдеу үшін ауруханаға жатқызу ұсынылады:

- қызбамен байланысты диарея,

- ауыр диарея (жоғалған сұйықтықтың орнын вена ішілік толтыру қажет),

- диарея жоғары дозадағы лоперамидпен емді бастағаннан кейін 48 сағатқа дейін созылса.

Лоперамидті профилактикалық дәрі ретінде тіпті бұдан бұрынғы емдеу курстарында кешіккен диарея байқалған пациенттерге тағайындамау керек. Ауыр диареясы болған пациенттерге одан кейінгі емдеу курстарында дозаны төмендету ұсынылады.

20 мг/мл Рибоириномен емдеу кезінде апта сайын қанға жалпы талдау жүргізу ұсынылады. Пациенттерге нейтропенияның қаупі және қызбаның мәнділігі туралы мәлімдеу қажет. Фебрильді нейтропенияны (температура > 38°C және нейтрофилдер мөлшері ≤ 1000 жасуша/мм3) әсер ету ауқымы кең вена ішілік антибиотиктермен ауруханада дереу емдеу керек.

Ауыр гематологиялық әсерлері бар пациенттерде келесі енгізу кезінде дозаны төмендету ұсынылады. Ауыр диареялы пациенттерде инфекцияның және гематологиялық уыттылықтың жоғары қаупі бар .

Бастапқы деңгейде және емдеудің әрбір курсын бастар алдында бауыр функциясын тексеру қажет. Билирубині 1.5-тен 3 есеге дейінгі БТГ пациенттерде, иринотекан клиренсінің азаюы есебінен, осылайша, тұрғындардың осы тобындағы гематоуыттылық қаупін арттырып, қанның жалпы талдауына апта сайын мониторинг жүргізу керек.

20 мг/мл Рибоириномен емдеу алдында құсуға қарсы дәрілермен емдеу ұсынылады; кешіккен диареяға байланысты құсатын пациенттер емдеу үшін дереу ауруханаға жатқызылуы тиіс.

Бронх демікпесі бар пациенттерге сақтық таныту керек. Жедел және ауыр холинергиялық синдромы бар (ерте диарея, тершеңдік, іштің түйілмелі аурулары, қарашықтың тарылуы және сілекей бөліну) пациенттерге профилактикалық атропин сульфатын қолдану ұсынылады, содан кейін 20 мг/мл Рибоирино дозасы енгізіледі.

Тыныс алу инфильтраттары түріндегі өкпенің интерстициальді аурулары тым сирек байқалады, алайда олар өліммен аяқталуы мүмкін. Өкпенің интерстициальді ауруларының дамуына жағдай жасайтын қауіп факторларына жататындар: пневмоуытты дәрілік заттарды, рентгенотерапияны, колонияны стимуляциялайтын факторларды пайдалану. Қауіп факторлары бар пациенттерде иринотеканмен емдеуге дейін және емдеу кезінде респираторлық симптомдардың бар-жоғын тұрақты түрде бақылау қажет.

Егер препаратты енгізу орнында қан кету пайда болса, енгізу орнын жуу және мұз төсеу ұсынылады.

Емдеу барысында, ем тоқтатылғаннан кейін кем дегенде, 3 ай бойы бала ту жасындағы пациенттер контрацепцияның талапқа сай шараларын қолдануы тиіс.

Егде жастағы пациенттер

Биологиялық функцияның, оның ішінде бауыр функциясының төмендеу жиілігі көп болуына байланысты, тұрғындардың бұл тобы үшін 20 мг/мл Рибоирино дозасын сақтықпен таңдау керек.

Ішек обструкциясы бар пациенттер

Ішек бітелісі анықталғанға дейін пациенттер 20 мг/мл Рибоириномен емді алмауы тиіс.

Бұдан бұрын сәулемен ем алған пациенттер

Бұдан бұрын жамбас/құрсақ аймағына сәулемен ем алған пациенттер иринотеканды енгізгеннен кейін миелосупрессияның жоғары қаупіне ұшырайды. Пациенттердің бұл тобына препараттың дозалануын түзету қажет.

Жүрек аурулары

Белгілі қауіп факторлары бар пациенттерде барлық қауіп факторларын (мысалы, шылым шегу, артериялық гипертония және гиперлипидемия) барынша азайту керек.

Тамырлық бұзылыстар

Иринотекан көптеген қауіп факторлары бар науқастарда сирек жағдайларда тромбоэмболияны туындатты (өкпе артериясының эмболиясы, артерияның тромбозы және тромбоэмболиялары).

Иммуносупрессиялық әсерлер/инфекцияларға жоғары сезімталдық

Химиотерапиялық препараттарды, иринотеканды қоса, қолданудан туындаған иммунитет тапшылығы бар пациенттерде тірі немесе әлсіретілген тірі вакциналарды қолдану ауыр инфекциялық ауруларға әкеліп соғуы мүмкін. Иринотеканды қабылдаушы пациенттер тірі вакцинамен вакцинация жасаудан аулақ болуы керек. Белсенділігі жойылған вакциналарды енгізуге рұқсат етіледі, бірақ жауап реакция әлсіз болуы мүмкін екенін ескеру керек.

Басқалары

Тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы бар пациенттерге препаратты қабылдау ұсынылмайды, өйткені препарат құрамында сорбитол бар.

Емдеу барысында, препаратпен ем тоқтатылғаннан кейін кем дегенде үш ай бойы контрацепция шаралары қолданылуы тиіс.

Жүктілік және лактация

20 мг/мл Рибоириноны өте қажет болмаған жағдайда жүктілік кезінде қолданбаған жөн.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

20 мг/мл Рибоириноны енгізгеннен кейін 24 сағаттың ішінде пайда болуы мүмкін бас айналу немесе көрудің бұзылуы жөнінде пациенттерге ескерту қажет, бұл симптомдар пайда болған жағдайда көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу ұсынылмайды.

Симптомдары: ауыр нейтропения және ауыр диарея. Ұсынылған дозадан шамамен екі есе артық дозаны қабылдау өліммен аяқталуы мүмкін.

20 мг /мл Риборино үшін у қайтарғы жоқ. Сусыздану мен диареяның алдын алу үшін барынша демеуші ем тағайындау, сондай-ақ қандайда бір инфекциялық асқынуларды емдеу қажет.

Шығарылу түрі және қаптамасы

2 мл, 5 мл, 15 мл немесе 25 мл препараттан құтыға салынады. 1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Жарықтан қорғалған жерде, 25˚С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды.

Тек бір рет қолдануға арналған.

20 мг/мл Рибоириноны ашқаннан кейін дереу сұйылту және пайдалану керек. 5% глюкозамен сұйылтқаннан кейін, физикалық және химиялық тұрақтылығы 2 – 8 °С температурада 24 сағат бойы сақтаған кезде және 15 – 30 °С температурада 6 сағат бойы сақтаған кезде анықталды.

Натрий хлоридімен сұйылтқаннан кейін физикалық және химиялық тұрақтылығы 15 – 30 °С температурада 6 сағат бойы сақтаған кезде анықталды.

Микробиологиялық көзқарас тұрғысынан, 20 мг/мл Рибоириноны дереу пайдалану керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі аяқталғаннан кейін қолдануға болмайы.

Егер бастапқы құтыларда немесе қалпына келтіргеннен кейін қандайда бір шөгінді байқалса, препаратты цитоуытты агенттер үшін стандартты шараларға сәйкес утилизациялау керек.

Рецепт арқылы

Өндіруші

ТИМООРГАН ФАРМАЦИЯ ГмбХ, Германия

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Hikma Farmaceutica (Португалия), S.A.

Estrada do Rio da Mó n,º 8, 8A - 8B

Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Португалия

Co-дистрибьютор:

Хикма Фарма ЖШҚ

Lochhamer Schlag 17

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері

Хикма Фармасьютикалс өкілдігі

Алматы, «Керемет» ТК, 7-үй. 28-корпус. 1-п.

Тел. + 7 727 3155570