Реплагал

Реплагал

Агалзидаза альфа

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 1 мг/мл

1 мл препараттың құрамында

белсенді зат – агалзидаза альфа* - 1.0 мг,

қосымша заттар: натрий дигидрофосфат моногидраты, полисорбат 20, натрий хлориді, натрий гидроксиді, инъекцияға арналған су.

*Агалзидаза альфа адамның -галактозидаза А ақуызы болып табылады, ол гендік инженерия технологиясы көмегімен адамның жасушалар желісінде өндіріледі.

3.5 мл концентраты бар әрбір құтыда 3.5 мг агалзидаза альфа бар.

Көзге көрінетін механикалық қоспалардан бос, мөлдір түссіз ерітінді. Сақтау кезінде ұсақ қатты бөлшектердің аздаған мөлшерде түзілуіне жол беріледі.

Ас қорыту жолы және зат алмасу. АІЖ ауруларын және зат алмасу бұзылуын емдеуге арналған басқа да препараттар. Ферментті препараттар. Агалзидаза альфа

АТХ коды А16АВ03

Фармакокинетикасы

Ферменттің дене салмағының кг-на 0,007 -ден 0,2 мг шегіндегі жеке-дара дозалары ересек еркектерге вена ішілік инфузия ретінде 20 - 40 минут бойы енгізілді, сонымен қатар әйелдер дене салмағының кг-на 0,2 мг ферментті 40 минуттық инфузия түрінде алды. Фармакокинетикалық қасиеттері негізінен ферменттің дозасына тәуелді болған жоқ. Вена ішілік бір реттік 0,2 мг/кг дозадан кейін, агалзидаза альфаның екі фазалы таралуы және қан ағымынан шығарылу бейіні болды. Фармакокинетикалық параметрлерінің еркектер мен әйелдерде айырмашылығы шамалы.  Жартылай шығарылу кезеңдері әйелдердегі 89±28 минутпен салыстырғанда еркектерде 108±17 минутты құрады, ал таралу көлемі екі жыныс пациенттерінің де дене салмағының шамамен 17%-ын құрады. Дене салмағы бойынша қалыпқа келтірілген клиренсі еркектер мен әйелдер үшін сәйкесінше 2,66 және 2,10 мл/мин/кг құрады. Агалзидаза альфаның екі жыныстағы науқастардағы фармакокинетикалық қасиеттерінің ұқсастығын ескерсек, негізгі тіндердегі және ағзалардағы таралуы да еркектер мен әйелдерде салыстырымды.

Реплагалды 6 ай қолданғаннан кейін еркек жынысты 28 пациенттің 12-сінде фармакокинетикалық параметрлері өзгерді – клиренсі елеулі түрде жоғарылады. Бұл өзгерістер агалзидаза альфаға, төмен титрде анықталатын антиденелер өндірумен байланысты. Реплагалдың қауіпсіздігі мен тиімділігі үшін мұның клиникалық маңызы болған жоқ.

Фабри ауруы бар еркектерде дозаны енгізгенге дейін және кейін, бауыр биопсиясының талдауы негізінде, тіндерден жартылай шығарылуы 24 сағаттан асады, және енгізілген дозаның шамамен 10%-ы бауырда сіңіріледі.

Агалзидаза альфа ақуыз болып табылады. Ол ақуыздармен байланысады деп күтілмейді. Ол басқа да ақуыздар сияқты, пептидтік гидролиз арқылы метаболизденеді деп күтіледі. Сондықтан, агалзидаза альфаның басқа препараттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Агалзидаза альфаның бүйрекпен шығарылуы мардымсыз, сондықтан да, бүйрек функциясының бұзылуы препараттың фармакокинетикалық параметрлеріне ықпал етпейді.

Бауыр жеткіліксіздігі

Оның метаболизмінің ерекшеліктерін (пептидтік гидролиз) ескерсек, бауыр функциясының бұзылуы агалзидаза альфаның фармакокинетикасына айтарлықтай ықпал етпейді.

Педиатриялық популяция

Балаларда (7–18 жастағы), 0,2 мг/кг дозада енгізілген Реплагал, ересек пациенттердегіге қарағанда қан ағымынан жылдамырақ шығарылады. Реплагал клиренсінің орташа мәні 7–11 жастағы балаларда, 12–18 жастағы жасөспірімдерде және ересек науқастарда сәйкесінше 4,2 мл/мин/кг, 3,1 мл/мин/кг және 2,3 мл/мин/кг құрады.

Фармакологиялық мәліметтер 0,2 мг/кг Реплагал дозасында, плазмадағы Gb3 төмендеуі жасөспірімдер мен кіші жастағы балалар арасында азды-көпті салыстырымды екенін айғақтайды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Фабри ауруы лизосомалық А альфа-галактозидаза жеткіліксіздігі нәтижесінде дамитын Х-тіркескен рецессивті лизосомалық жинақталу аурулары тобына жатады, бұл глоботриаосилцерамидтің (Gb3 немесе GL-3, сондай-ақ церамтидтригексоксид (ЦТГ) ретінде де белгілі), осы фермент үшін гликосфинголипид субстратының жинақталуына әкеледі. Агалзидаза альфа галактозаның терминальді қалдықтарын молекуладан бөлшектеп әкете отырып, Gb3 гидролизін катализдейді. Агалзидаза альфамен орын басушы ем көптеген жасушаларда, оның ішінде эндотелийлік және паренхиматоздық жасушаларда Gb3 жинақталуының азаюына әкеледі. Агалзидаза альфа адамның жасушалар желісінде өндіріледі. Ферменттің табиғи бейініне ұқсас гликозилдену бейіні, агалзидаза альфаның нысана-жасушалар беткейінде манноза-6-фосфаттық рецепторлармен спецификалы байланысуына мүмкіндік береді. Тіркелген клиникалық зерттеулер үшін 0,2 мг/кг (40 минут бойы енгізілетін) таңдау манноза-6-фосфаттық рецепторлардың бауырда агалзидаза альфаға интернализациялану қабілетін уақытша қанықтыруға және ферменттің ағзаның басқа сәйкес тіндеріне таралуына жол ашуға арналды. Пациенттерге қатысты мәліметтер фармакодинамикалық жауапқа жету үшін, кем дегенде, 0,1 мг/кг қажет екенін көрсетеді.

Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі

Реплагал препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігіне екі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерде және ашық кеңейтілген зерттеулерде, клиникалық және биохимиялық деректер негізінде Фабри ауруы диагнозы бар жалпы мөлшері қырық пациенттің қатысуымен баға берілді. Пациенттер Реплагал препаратының ұсынылған 0,2 мг/кг дозасын алды. Жиырма бес пациент бірінші зерттеуді аяқтады және кеңейтілген зерттеуге қатысты. 6 ай емдеуден кейін, ауыруға баға берудің қысқаша сауалнамасының (ауыруды өлшеудің валидизацияланған шкаласы) нәтижесі бойынша, Реплагал препаратымен емделген топта плацебомен салыстырғанда (р = 0,021) ауырудың едәуір төмендеуі байқалды. Бұл созылмалы невропатиялық ауыру кезінде дәрі пайдаланудың және ауырғанды басатын дәріні қолданған күндер санының елеулі төмендеуімен байланысты болды. Одан кейінгі зерттеулерде, 7 жастан асқан ұл балаларда Реплагал препаратының көмегімен 9 және 12 ай емнен кейін, емдеуге дейінгі бастапқы деңгеймен салыстырғанда ауырудың азаюы байқалды. Ауырудың бұлай азаюы 9 пациентте (7 - 18 жастағы пациенттерде) Реплагал препаратымен 4 жыл бойы емдегенде сақталды.

Реплагал препаратының көмегімен 12-ден 18 айға дейін емдеу өмір сапасының жақсаруына әкелді.

Реплагал препаратымен 6 ай емдегеннен кейін бүйрек функциясының плацебо қолданған пациенттер тобындағы төмендеумен салыстырғанда тұрақтануы байқалды. Бүйрек биопсиясының үлгілері Реплагалды қабылдаған пациентерде плацебо қабылдаған пациенттердегіге қарағанда қалыпты шумақшалардың үлесінің едәуір артқанын және мезангиальді ұлғаюы бар шумақшалардың үлесі едәуір азайғанын көрсетті. 12-18 ай бойы демеуші емнен кейін, Реплагал бүйрек функциясын шумақшалық сүзілу жылдамдығын (ШСЖ) инулин негізінде өлшеу бойынша 8,7 ± 3,7 мл/мин-ге (р = 0,030) жақсартты. Бұдан ұзағырақ ем (48-54 ай) бастапқы ШСЖ (≥ 90 мл/мин/1,73 м2) қалыпты және жеңілден орташа дәрежеге дейінгі (ШСЖ 60 - <90 мл/мин-ге дейін/1,73 м2) бүйрек дисфункциясы бар еркек жынысты пациенттерде ШСЖ тұрақтануына, сондай-ақ Фабри ауруы бар еркек жынысты пациенттерде біршама ауыр бүйрек дисфункциясында (ШСЖ 30 - <60 мл/мин дейін/1,73 м2) бүйрек функциясының төмендеу қарқынының және бүйрек ауруының терминальді сатысының үдеуінің баяулауына әкелді.

Екінші зерттеуде, сол жақ қарыншаның гипертрофиясы бар он бес пациент 6 айлық плацебо-бақыланатын зерттеуді аяқтады және кеңейтілген зерттеуге қатысты. Реплагал препаратымен емдеу бақыланатын зерттеуде магниттік–резонанстық томография (МРТ) көмегімен өлшеу арқылы сол жақ қарынша салмағының 11,5 г азаюына әкелді, ал бұл кезде плацебо қабылдайтын пациенттерде сол жақ қарынша салмағының 21,8 г дейін ұлғаюы байқалды. Бұдан басқа, 25 пациент қатысқан бірінші зерттеуде, Реплагал 12-18 ай демеуші емнен кейін (р <0,001) жүрек салмағының елеулі төмендеуіне әкелді. Реплагал сонымен қатар миокардтың жиырылғыштығының жақсаруымен, QRS кешенінің орташа ұзақтығының төмедеуімен және эхокардиографияда септальді қалыңдықтың қатарлас төмендеуімен байланысты болды. Гис шоғырының оң жақ тармағының блокадасы бар екі пациентте жүргізілген зерттеулерде, Реплагал препаратымен емдегеннен кейін жай-күйлері қалыпқа келді. Одан кейінгі ашық зерттеулер Фабри ауруы бар еркек және әйел пациенттерде де қосылу сатысымен салыстырғанда Реплагал препаратымен 24 - 36 ай бойы емдеген кезде эхокардиография мәліметтері бойынша сол жақ қарынша салмағының едәуір азаюын көрсетті. Фабри ауруы бар еркек және әйел пациенттерде де Реплагал препаратымен 24 - 36 ай бойы емдеген кезде эхокардиография кезінде байқалған сол жақ қарынша салмағының едәуір азаюы, зерттеуге қосылу кезеңінде Фабри ауруы және ауыр жүрек жеткіліксіздігі немесе стенокардия симптомдары бар пациенттерде NYHA және CCS көмегімен өлшеу арқылы симптомдардың едәуір жақсаруымен байланысты болды.

Плацебомен салыстырғанда, Реплагал препаратымен емдеу Gb3 жинақталуын да азайтты. Алғашқы 6 ай емнен кейін шамамен 20 - 50% орташа төмендеуі қан плазмасында, несеп шөгіндісінде, бауырдың, бүйрек пен жүректің биопсия үлгілерінде байқалды. 12 – 18 ай емдеуден кейін плазмада және несеп шөгіндісінде 50 - 80% азаюы байқалды. Сонымен қатар, метаболизмдік әсерлер салмақтың клиникалық мәні бар ұлғаюымен, тершеңдікпен және энергияның артуымен астасты. Реплагалдың клиникалық әсерлеріне сәйкес, ферментпен емдеу бүйректің гломерулярлық және өзекшелік эпителиальді жасушаларын, бүйректің капиллярлық эндотелиальді жасушаларын (кардиальді және дермальді капиллярлық эндотелиальді жасушалар талданған жоқ) және кардиомиоциттерді қоса, жасушалардың көптеген типтерінде Gb3 жинақталуын төмендетті. Фабри ауруы бар пациент ұл балаларда Реплагал препаратымен 0,2 мг/кг дозада 6 ай емдеуден кейін плазмадағы Gb3 40-50%-ға төмендеді және бұл төмендеу емдеуден кейін 11 пациентте 4 жыл бойы сақталды.

Реплагал препаратымен инфузияны жақсы көтеретін пациенттерге үйде жүргізуге болады.

Педиатриялық бейіндегі пациенттер

Фабри ауруы бар ≥ 7 жастағы пациент ұл балаларда, гиперфильтрация бұл ауру кезінде бүйрек зақымдануының ерте көрінісі болуы мүмкін. Олардың шамадан тыс есептік шумақшалық сүзілу жылдамдығының  (еШСЖ) төмендеуі Реплагал препаратымен емді бастағаннан кейін 6 айдың ішінде байқалды. Агалзидаза альфаны әр екі апта сайын 0,2 мг/кг дозада қолдану арқылы бір жыл емдегеннен кейін, бұл қосалқы топта әдеттен тыс жоғары еШСЖ 143,4 ± 6,8-ден 121,3 ± 5,6 мл/мин/1,73 м2 дейін төмендеді және осы еШСЖ Реплагалмен 0,2 мг/кг дозада 4 жыл бойы емдегенде гиперфильтрация байқалмаған пациенттердегі еШСЖ сияқты қалыпты диапазонға тұрақтады.

≥ 7 жастағы пациент ұл балаларда, жүрек ырғағының құбылмалылығы бастапқы деңгейде қалыптан тыс болды және Реплагал препаратымен 6 ай емдегеннен кейін 15 ұл балада жақсарды, және жақсаруы 0,2 мг/кг Реплагал препаратымен 6,5 жыл бойы емдегенде ашық ұзақ кеңейтілген зерттеуде 9 ұл балада сақталды. Сол жақ қарыншаның салмақ индексі (СҚСИ) бастапқы деңгейде 2.7 дәрежеде өсуіне балалар үшін қалыпты диапазон шегіндегі (ұл балаларда <39 г/м2.7) 9 ұл балада, СҚСИ сол жақ қарынша гипертрофиясының (СҚГ) шектік мәнінен төмен деңгейлерде 6,5 жыл емдеу бойы тұрақты болып қалды.

Екінші зерттеуде, ≥ 7 жастағы 14 пациентте, жүрек ырғағының құбылмалылығына қатысты нәтижелер алдыңғы нәтижелермен үйлесімді болды. Бұл зерттеуде, тек бір пациентте ғана қосылу кезінде СҚГ болды және ұзақ уақыт бойы тұрақты болып қалды.

0-ден 7 жасқа дейінгі пациенттер үшін, шектеулі деректер қауіпсіздіктің нақты мәселелерінің жоқтығын көрсетеді.

Агалзидаза бетадан Реплагалға (агалзидаза альфаға) ауысатын пациенттердегі зерттеу

100 пациент [(ем қабылдамаған (n = 29), немесе бұдан бұрын агалзидаза бета қабылдап, Реплагалға ауысқан (n = 71)) ашық, бақыланбайтын зерттеуде 30 ай бойы емделді. Талдау көрсеткендей, зерттеу басталғанға дейін ешқандай ем алмағандардағы 31,0%-бен салыстырғанда, күрделі жағымсыз құбылыстар агалзидаза бетадан ауысқан пациенттердің 39,4%-да тіркелді. Агалзидаза бетадан Реплагалға ауысқан пациенттерде, басқа клиникалық тәжірибеде бақыланғанмен салыстырымды қауіпсіздік бейіні болды. Дәрілік затты ауыстырған топтағы 27 пациентпен (38,0%) салыстырғанда, бұған дейін ешқандай ем алмағандардан (31,0%) инфузиялық реакцияларды 9 пациент бастан өткерді.

Әртүрлі дозалау режимдерін зерттеу

Рандомизацияланған ашық зерттеуде әр екі апта сайын вена ішіне 0,2 мг/кг қолданып 52 апта бойы емделген (n = 20) ересек пациенттер мен апта сайын 0,2 мг/кг қабылдаған пациенттердің (n = 19) арасында қосылу кезеңінен немесе басқа ақырғы нүктелерден (жүректің функциональді жай-күйі, бүйрек функциясы және фармакодинамикалық белсенділік) СҚМИ орташа өлшемінде ешқандай статистикалық мәні бар айырмашылық болған жоқ. Әрбір емдеу тобында, зерттеудегі бүкіл емдеу кезеңінде СҚМИ тұрақты болып қалды. Күрделі жағымсыз құбылыстардың (КЖҚ) емдеу топтары бойынша жалпы жиілігі емдеу сызбасының КЖҚ бейініне әртүрлі емдеу топтарында ешқандай айқын ықпалын көрсеткен жоқ.

Иммуногенділік

Агалзидаза альфаға антиденелердің қауіпсіздікке (мысалы, инфузиялық реакциялар) немесе тиімділікке қандай да бір клиникалық мәні бар әсерлермен байланысты екені көрсетілген жоқ.

• расталған Фабри ауруы (-галактозидаза А тапшылығы) диагнозы бар пациенттерде ұзақ уақыт ферменттің орнын басушы ем үшін

Тек қана вена ішілік инфузия үшін.

Реплагал препаратын енгізуді Фабри ауруын немесе басқа тұқым қуалайтын метаболизм бұзылыстары бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің қатаң бақылауымен жүргізу қажет.

Дозалануы

Реплагалды вена ішіне 40 минут бойы дене салмағына 0,2 мг/кг дозада 2 аптада 1 рет енгізу керек.

Пациенттердің ерекше санаттары

65 жастан асқан пациенттерде клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ, және науқастардың бұл санаты үшін қазіргі уақытта дәрілік затты қабылдаудың ешқандай сызбасын ұсыну мүмкін емес, өйткені препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталған жоқ.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясы бұзылған пациенттердің қатысумен клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде препараттың дозасын түзету қажет емес.

Бүйректің ауқымды зақымдануында (шумақтық сүзілудің есептік жылдамдығы < 60 мл/мин) ферменттің орнын басушы емге бүйректік жауап шектеулі болуы мүмкін. Диализдегі немесе бүйрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде шектеулі деректер бар, дозаны түзету ұсынылмайды.

Педиатриялық бейіндегі пациенттер

7–18 жастағы балаларда Реплагал вена ішіне 40 минут бойы дене салмағына 0,2 мг/кг дозада 2 аптада 1 рет енгізіледі («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Препарат ересек пациенттерге қарағанда 7–18 жастағы балалардың қан ағымынан жылдамырақ шығарылады («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Реплагалдың 0-7 жастағы балалар үшін қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталған жоқ. 0-ден 7 жасқа дейінгі пациенттер үшін, шектеулі деректер қауіпсіздіктің нақты мәселелері жоқ екенін көрсетеді («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

7-18 жастағы балалардағы Реплагалды клиникалық зерттеу нәтижелері, оларға препаратты 0,2 мг/кг дозада екі аптада бір рет тағайындаған, күтпеген жағымсыз реакцияларды анықтаған жоқ («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Дәрілік препаратты қолданар алдында сұйылту жөніндегі нұсқаулық

Инфузияға арналған ерітіндіні ішіне сүзгі орнатылған вена ішілік құю жүйесі арқылы 40 минут бойы енгізу керек.

Реплагалды вена ішілік құюдың бір ғана жүйесі арқылы басқа дәрілік заттармен бірге енгізбеу керек.

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі

Препаратты енгізумен байланысты жағымсыз реакциялар туралы бәрінен де жиірек хабарланды, олар Реплагалды клиникалық зерттеулерде қолданған ересек пациенттердің 13,7%-да байқалды. Жағымсыз әсерлердің көпшілігі айқындылығы жағынан жеңіл немесе орташа болды.

Жағымсыз реакциялардың тізбесі

Төменде анамнезінде бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы бар 21 пациентті, 24 педиатриялық пациентті (7-ден 17 жасқа дейінгі) және 17 пациент әйелді қоса есептегенде, Реплагал препаратын клиникалық зерттеулерде қолданған 177 пациенттегі жағымсыз реакциялар, сондай-ақ постмаркетингтік өздігінен келген есептердегі жағымсыз реакциялар келтірілген.

Ақпарат бұзылулардың пайда болу жиілігі бойынша ұсынылған (өте жиі ≥1/10; жиі ≥1/100 - <1/10 дейін, жиі емес ≥1/1,000 - <1/100 дейін).

Препаратты тіркеуден кейінгі кезеңде ғана хабарланған жағымсыз реакциялар да, "белгісіз" (жиілігі қолда бар деректер негізінде бағаланбайтын) жиілік санаты бойынша тізімге қосылды.

Әрбір жиілік санатының аясында жағымсыз реакциялар олардың күрделілігінің азаю ретімен берілген.

Емделуден өткен пациенттердің санын ескере отырып, жағымсыз реакцияның бір пациентте туындауы жиі емес деп анықталды. Бір пациент бірнеше жағымсыз реакциялардан зардап шегуі мүмкін.

Келесі жағымсыз реакциялар агалзидаза альфа үшін анықталды:

Өте жиі (≥1/10)

• бас ауыру

• қан кернеулер

• жүрек айну

• қалтырау, қызба, ауыру және жайсыздық, әлсіздік

Жиі (≥1/100 - <1/10 дейін)

• шеткері ісіну

• бас айналу, дәм сезудің бұрмалануы, нейропатиялық ауыру, тремор, гиперсомния, гипестезия, парестезия

• төмендеген корнеальді рефлекс, жас ағудың жиілеуі

• құлақтағы шуыл, құлақтағы шуылдың күшеюі

• тахикардия, жүрек қағысының жиілеу

• артериялық қысымның жоғарылауы

• жөтел, дауыстың қарлығуы, тамақтың ауыруы, ентігу, назофарингит, фарингит, ринорея, ауыз жұтқыншақта сөліністің артуы

• диарея, құсу, іштің ауыруы/жайсыздық

• безеу, эритема, бөртпе, қышыну, торлы ливедо (livedo reticularis)

• сүйектер мен бұлшықеттердегі жайсыздық сезімі, миалгия, арқаның ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы, артралгия, буындардың домбығуы

• әлсіздіктің күшеюі, ыстықты сезіну, суықты сезіну, астения, кеуденің ауыруы, кеудедегі ауырлық сезімі, грипп тәрізді синдром, инъекция орнындағы бөртпе, дімкәстік

Жиі емес (≥1/1,000 - <1/10 дейін)

• паросмия

• өкпенің оттегімен қанығуының төмендеуі

• ангионевроздық ісіну, есекжем

• аяқтағы ауырлықты сезіну

• анафилаксиялық реакция, аса жоғары сезімталдық

Белгісіз (жиілігі қолда бар деректер негізінде анықталмайды)

• жүрек аритмиясы (жүрекшелік фибрилляция, қарыншалық экстрасистола, тахиаритмия), миокард ишемиясы, жүрек жеткіліксіздігі

• гипотензия

• гипергидроз

«Айрықша нұсқаулар» бөлімін де қараңыз.

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Жүрек құрылымының қатысуымен Фабри ауруы бар пациенттерде тіркеуден кейінгі кезеңде хабарланған инфузиялық реакциялар («Айрықша нұсқаулар» бөлімін де қараңыз) жүрек аритмиялары (жүрекшелер фибрилляциясы, қарыншалық экстрасистолия, тахиаритмия), миокард ишемиясы және жүрек жеткіліксіздігі сияқты жүрек құбылыстарын қамтуы мүмкін. Ең көбірек таралған инфузиялық реакциялар жеңіл дәрежеде болды және қалтырауды, гипертермияны, бет терісіне қан тебуін, бас ауыруын, жүрек айнуды, ентігуді, тремор және қышынуды қамтыды. Инфузиялық реакциялардың симптомдары да бас айналуын, тершеңдікті, гипотензияны, жөтелді, құсуды және шаршауды қамтуы мүмкін. Анафилаксияны қоса, аса жоғары сезімталдық туралы хабарланды.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Соңғы сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде жағымсыз дәрілік реакциялардың жиілігі және ауқымы науқастардың жалпы популяциясындағымен бірдей болды.

Педиатриялық бейіндегі пациенттер

Жалпы, педиатриялық бейіндегі пациенттерде (балалар мен жасөспірімдерде) тіркелген жағымсыз реакциялар ересектердегі сияқты болды. Алайда, инфузиялық реакциялар (гипертермия, ентігу, кеуденің ауыруы) және ауырудың өршуі жиірек кездесті.

Күдік тудыратын жағымсыз реакциялар туралы хабарлау

Дәрілік затты тіркеуден кейін анықталатын күдік тудырған жағымсыз реакциялар туралы хабарлау маңызды. Бұл дәрілік затты қолданудың пайда мен қауіп арақатынасын қадағалауға мүмкіндік береді. Медицина мамандарынан кез келген жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарлау жүйесі арқылы хабарлау сұралады.

• белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

Реплагалды хлорохинмен, амиодаронмен, беноквинмен немесе гентамицинмен бір мезгілде енгізбеу керек, өйткені бұл дәрілік заттар альфа-галактозидазаның жасуша ішілік белсенділігін тежейді.

Альфа-галактозидаза А-ның ферменттік табиғатын ескергенде, оның организмде Р450 цитохромы жүйесі арқылы метаболизденетін препараттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.

Клиникалық зерттеулер барысында пациенттердің көпшілігі нейропатиялық ауыруды емдеуге арналған препараттарды (карбамазепин, фенитоин және габапентин) қабылдады, бұл орайда Реплагалмен дәрілік өзара әрекеттесу белгілері байқалған жоқ.

Препаратты енгізумен байланысты идиосинкразиялық реакциялар

Реплагалды клиникалық зерттеулерде қабылдаған ересек пациенттердің 13,7%-да препаратты енгізумен байланысты идиосинкразиялық реакциялар байқалды. Клиникалық зерттеулерге қатысқан ≥ 7 жастағы 17 пациент баланың төртеуінде (23,5%), 4,5 жылдық емдеу кезеңінде (орташа ұзақтығы 4 жылға жуық), кем дегенде бір инфузиялық реакция байқалды. ≤ 7 жастағы 8 педиатриялық пациенттердің үшеуінде (37,5%) орташа 4,2 жыл бақылау уақыты ішінде кем дегенде бір инфузиялық реакция байқалды. Ең жиі симптомдары қалтырау, бас ауыру, жүрек айну, гипертермия, қан тебу және қажу болды. Күрделі инфузиялық реакциялар сирек байқалды және қызба, қалтырау, тахикардия, есекжем, жүрек айну/құсу, тамақтағы қысылу сезімімен, стридормен және тілдің ісінуімен ангионевроздық ісіну түрінде білінді. Инфузияға байланысты басқа симптомдар бас айналуын және тершеңдікті қамтуы мүмкін. Жүрек-қантамыр құбылыстарына шолу инфузиялық реакциялар Фабри ауруының жүрек арқылы білінуі бар пациенттерде жүрек оқиғаларына ұшыратып, гемодинамикалық стреспен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетті.

Препаратты енгізумен байланысты реакциялардың пайда болуы, әдетте Реплагал препаратымен емдеу басталғаннан кейін алғашқы 2-4 айдың ішінде орын алды, дегенмен одан кешірек (1 жылдан соң) басталғаны туралы да хабарлар болды. Уақыт өте келе бұл әсерлер азаяды. Әлсіз немесе орташа жедел инфузиялық реакциялар пайда болған кезде науқасқа дереу медициналық көмек көрсету және тиісті шаралар қабылдау қажет. Симптомдар бәсеңдегенше, препаратты енгізуді тоқтата тұруға болады (5-тен 10 минутқа дейін), содан соң, мүмкіндігінше, препаратты енгізуді қайта жалғастыру тиіс. Жеңіл және қысқа мерзімдік реакциялар дәрілік емді немесе инфузияны тоқтатуды қажет етпейді. Бұдан басқа, осы реакциялардың дамуының алдын алу үшін Реплагалды енгізуден 1-24 сағат бұрын, клиникалық тұрғыдан ақталатын жағдайларда ішке немесе вена ішіне антигистаминдік немесе глюкокортикостероидтық препараттарды тағайындауға болады.

Аллергиялық реакциялар

Аса жоғары сезімталдық реакциялары туралы хабарланды. Егер аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары немесе анафилаксиялық реакциялар туындаса, Реплагал препаратын енгізуді дереу тоқтау және тиісті емдеуді бастау керек. Шұғыл емдеу үшін қолданыстағы медициналық стандарттарды ұстану қажет.

Ақуызға антиденелер

Барлық ақуыздық фармацевтикалық препараттардағы сияқты, пациенттерде ақуызға антиденелер түзілуі мүмкін. Реплагалмен емделген шамамен 24% пациент-еркектерде IgG класты антиденелердің төмен титрі анықталды. Шектеулі деректер негізінде бұл пайыздық арақатынас еркектердің педиатриялық популяциясында төменірек (7%) болғаны анықталды. IgG антиденелері, шамамен, 3-12 ай емдеуден кейін түзілгені анықталды. 12 - 54 ай емнен кейін, Реплагалды қолданған 17% пациенттерде, антиденелер бұрынғысынша анықталды, ал бұл кезде 7% пациенттерде иммунологиялық толеранттылықтың даму белгілері байқалды, бұл IgG класты антиденелердің уақыт өткен сайын жоғалуымен расталды. Қалған 76% пациенттерде антиденелер анықталған жоқ. Педиатриялық > 7 жастағы пациенттерде, еркек жынысты 16 пациенттің 1-інде зерттеу барысында агалзидаза альфаға қарсы IgG антиденелердің оң нәтижесі болды. Бұл пациентте жағымсыз әсерлердің жиілігінің артуы білінген жоқ. Педиатриялық < 7 жастағы пациенттерде, еркек жынысты 7 пациенттің бірде-біреуінде агалзидаза альфаға қарсы IgG антиденелердің оң нәтижесі болған жоқ. Пациенттердің өте шектеулі санында клиникалық зерттеулерде анафилаксиямен байланысты емес IgE антиденелердің шектік оң мәндері туралы хабарланды.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйректің таралған зақымдануы олардың ферменттің орнын басушы емге жауабын шектеуі мүмкін, қайтымсыз өзгерістерге байланысты болуы ықтимал. Мұндай жағдайларда бүйрек функциясының нашарлауы аурудың күтілетін табиғи үдеуі болып табылады.

Үйлесімсіздік

Үйлесімділігіне жүргізілген зерттеулер болмағандықтан, препаратты басқа дәрілік заттармен араластырмау керек.

Тұрақтылығы

Препаратты қолдану барысында химиялық және физикалық тұрақтылығы 25°С температурада 24 сағат бойы көріністелді.

Микробиологиялық қауіпсіздікті қамтамасыз ету мақсатында, препаратты дереу пайдалану керек. Егер сұйылту бақыланатын және бекітілген асептикалық жағдайларда жүргізілсе, және дайындалғаннан кейін бірден пайдаланылмаса, тұтынушы оның пайдаланғанға дейін 2-8°C температурада 24 сағаттан аспауы тиіс сақтау мерзімі мен шарттарының сақталуына өзі жауапты болады.

Фертильділік

Еркек егеуқұйрықтардың тұқым өрбіту функциясын зерттеулер препараттың жануарлардың еркектерінің фертильділігіне ықпалы бар екенін көрсеткен жоқ.

Жүктілік

Реплагалды жүкті әйелдерге қолдану туралы мәліметтер өте шектеулі. Жануарлардағы зерттеу нәтижелері жүктілікке немесе органогенездің әсерімен эмбриональді дамуға қатысты тікелей немесе жанама жағымсыз әсерлерінің бар екенін көрсеткен жоқ. Жүкті әйелдерге тағайындаған кезде сақтық таныту керек.

Емшек емізу

Реплагал әйелдің емшек сүтімен бөлінетін-бөлінбейтіндігі белгісіз. Емшек емізетін әйелдерге тағайындаған кезде сақтық таныту керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Реплагал көлік құралдарын жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етпейді немесе елеусіз ғана ықпал етеді.

Клиникалық зерттеулерде апта сайын 4 мг/кг дейінгі дозалары пайдаланылды, және олардың қауіпсіздік бейіні әр екі апта сайын 0,2 мг/кг ұсынылған дозадан ерекшеленген жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат 3.5 мл-ден түссіз борсиликатты шыныдан (I типі) жасалған сыйымдылығы 5 мл, бутилкаучукті тығынмен тығындалған, құрамында фтор бар шайырмен жабылған және үстіңгі жағынан «flip-off» типті жұлынатын пластик дискімен жабдықталған алюминий қалпақшамен тығыздалған құтыда.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

2-ден 8 C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ & Ко.КГ»,

Айзенбанштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Германия.

Қаптаушы

«ДХЛ Сапплай Чейн (Нидерланды) Б.В.»,

Бейстерхёйзен, 11-27, 6546 AR Неймеген, Нидерланды.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы/

Шығарылу сапасын бақылау

«Шайер Фармасьютикалс Айреленд Лимитед»,

5 Ривервок, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

«ВИВА ФАРМ» ЖШС, Қазақстан,

050030, Алматы, 2-ші Остроумов к-сі, 33,

тел: +7 727 383 74 63, факс: +7 727 383 74 56, e-mail: pv@vivapharm.kz