Репаглинид-Тева (0.5 мг)
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое название
Репаглинид-Тева
Международное непатентованное название
Репаглинид
Лекарственная форма
Таблетки 0.5 мг, 1 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - репаглинид микронизированный 0.5 мг, 1.0 мг,
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный, кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, меглумин, магния стеарат, краситель Blend Lavender LB-1603 (индиготин Е132, красный очаровательный АС Е129) - для дозировки 1 мг.
Описание
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, белого цвета, с гравировкой «RP» на одной стороне и «0.5» на другой стороне (для дозировки 0.5 мг).
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, цвета лаванды, с возможными вкраплениями, с гравировкой «RP» на одной стороне и «1» на другой стороне (для дозировки 1 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Прочие сахароснижающие препараты. Репаглинид.
Код АТХ A10ВХ02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Репаглинид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что сопровождается быстрым повышением его концентрации в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение одного часа после приема. После достижения максимальной концентрации (Cmax) содержание репаглинида в плазме быстро снижается, и препарат полностью выводится из организма в течение 4-6 часов. Период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 1 час.
Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью, равной 63% (коэффициент вариабельности - 11%), низким объемом распределения (30 л), - в соответствии с распределением во внутриклеточной жидкости, а также быстрой элиминацией из крови. Была выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность (60%) концентрации репаглинида в плазме. Внутрииндивидуальная вариабельность была низкой или умеренной (35%), поэтому при подборе дозы репаглинида следует ориентироваться на ответ на терапию. Эффективность препарата не зависит от индивидуальной вариабельности концентраций репаглинида.
Репаглинид характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (более 98%).
Не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике репаглинида при назначении за 15 или 30 минут до приема пищи или натощак. Репаглинид полностью метаболизируется, преимущественно под воздействием CYP2С8, но также, хотя и в меньшей степени - CYP3А4, и при этом не было идентифицировано метаболитов, оказывающих клинически значимое гипогликемическое действие.
Репаглинид и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Менее 2% выделяется с калом в неизмененном виде. Небольшая часть (приблизительно 8%) от введенной дозы обнаруживается в моче, преимущественно в форме метаболитов.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические параметры репаглинида при однократном введении и в состоянии равновесия оценивали у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек различной степени тяжести. Значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax были одинаковыми у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нетяжелым или умеренным снижением функции почек (средние значения составляли 56,7 нг/мл • час по сравнению с 57,2 нг/мл • час, и 37,5 нг/мл по сравнению с 37,7 нг/мл, соответственно). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечались повышенные значения AUC и Cmax (98,0 нг/мл • час и 50,7 нг/мл, соответственно), однако это исследование выявило наличие лишь слабой корреляции между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина. Представляется, что пациентам с нарушенной функцией почек нет необходимости проводить корректировку начальной дозы. Однако, последующее увеличение дозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с тяжелым нарушением функции почек, при котором требуется проведение гемодиализа, следует проводить с осторожностью.
Печеночная недостаточность
У пациентов со среднетяжелым или тяжелым нарушением функции печени (с хроническим заболеванием печени (ХЗП), которое классифицировалось по шкале Child-Pugh, а также по значению клиренса креатинина), при однократном применении репаглинида, выявлялись более высокие и сохранявшиеся более продолжительное время концентрации общего и несвязанного репаглинида в сыворотке, чем у здоровых добровольцев (AUC у здоровых добровольцев = 91,6 нг/мл • час; AUC у пациентов с ХЗП = 368,9 нг/мл • час; Cmax у здоровых добровольцев = 46,7 нг/мл, Cmax у пациентов с ХЗП = 105,4 нг/мл). Значение AUC статистически коррелировало с клиренсом кофеина. Различий в профилях глюкозы между этими группами не выявлялось. Таким образом, при приеме обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени будут достигаться более высокие концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Следовательно, у пациентов с нарушенной функцией печени репаглинид нужно применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между корректировками дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.
Фармакодинамика
Репаглинид-Тева - пероральный гипогликемический препарат нового поколения короткого действия. Быстро снижает содержание глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой. Связывается на мембране ß-клеток со специфическим для данного препарата белком-рецептором. Это приводит к блокированию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации клеточной мембраны, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов. Поступление кальция внутрь b-клетки стимулирует секрецию инсулина. У больных сахарным диабетом 2 типа инсулинотропная реакция наблюдается в течение 30 минут после приема препарата внутрь. Это обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. При этом уровень репаглинида в плазме быстро снижается, и через 4 часа после приема препарата в плазме пациентов с сахарным диабетом 2 типа обнаруживаются низкие концентрации препарата. Дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови отмечается у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при назначении репаглинида в диапазоне доз от 0,5 до 4 мг. Препарат следует принимать перед приемом пищи (препрандиальное дозирование). Обычно данный препарат назначается за 15 минут до приема пищи, но можно также принимать препарат в интервале от 30 минут перед едой до непосредственного момента приема.
Показания к применению
-
сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии, снижении массы тела и физических нагрузок.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа Репаглинид-Тева также может применяться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии Репаглинидом-Тева, метформином или тиазолидиндионами.
Способ применения и дозы
Данный препарат назначается в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения уровня глюкозы крови, его введение должно быть приурочено к приемам пищи.
Препарат принимают внутрь перед основными приемами пищи, обычно, за 15 минут до начала приема пищи, но можно также принимать в интервале от 0 до 30 минут. Пациенты, у которых возможны пропуски приема пищи (или дополнительные приемы пищи), должны получить инструкцию о пропуске (или дополнительном приеме) дозы препарата. Доза подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня глюкозы крови. Помимо контроля уровня глюкозы в крови, который осуществляет сам пациент, также необходимо, чтобы уровень глюкозы в крови периодически определял врач, что позволит установить минимальную эффективную дозу для данного пациента. Уровень гликозилированного гемоглобина также является показателем ответа пациента на терапию. Периодический контроль необходим также для выявления неадекватного снижения уровня глюкозы в крови при назначении препарата в максимальной рекомендованной дозе (напр., «первичная резистентность»), а также для выявления ослабления адекватного гипогликемического эффекта в ответ на терапию, после начального периода эффективной терапии («вторичная резистентность»). У пациентов с диабетом 2 типа, у которых сахарный диабет обычно хорошо контролируется с помощью диеты, в периоды временной потери гликемического контроля может оказаться достаточным проведение короткого курса терапии Репаглинидом-Тева.
Начальная доза
Рекомендуемая начальная разовая доза перед основным приемом пищи составляет 0,5 мг. Коррекция дозы проводится 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели (при этом ориентируются на уровень глюкозы в крови как на показатель ответа на терапию). Если пациент переходит с приема другого перорального гипогликемического средства на лечение данным препаратом, то рекомендованная начальная доза перед основным приемом пищи должна быть 1 мг.
Поддерживающая терапия
Рекомендуемая максимальная разовая доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Суммарная максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
Пациенты, которые уже получали ранее другие пероральные гипогликемические препараты
Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию данного препарата можно осуществлять сразу. Вместе с тем, не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов. Рекомендованная максимальная начальная доза для пациентов, которые переводятся на Репаглинид-Тева, составляет 1 мг перед основным приемом пищи.
Комбинированная терапия
В случае неадекватного контроля глюкозы в крови на монотерапии метформином, тиазолидиндионами или Репаглинидом-Тева, репаглинид может назначаться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами. При этом используется такая же начальная доза репаглинида, как и при монотерапии. Затем дозу каждого препарата корректируют в зависимости от достигнутого уровня глюкозы в крови.
Побочные действия
-
гипогликемия, в том числе гипогликемия с потерей сознания, гипогликеми-ческая кома
-
расстройства зрения
Изменения уровня глюкозы в крови могут приводить к расстройствам зрения, особенно на начальном этапе терапии гипогликемическими препаратами. Однако обычно эти изменения носят преходящий характер.
-
аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница. Очень редко могут отмечаться реакции генерализованной гиперчувствительности или иммунологические реакции, такие как васкулиты.
-
боли в животе, тошнота, рвота, диарея, запор.
Частота и тяжесть этих симптомов не отличались от таковых при применении других пероральных препаратов, стимулирующих секрецию инсулина.
-
нарушения функции печени
В очень редких случаях, сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени, однако, причинная связь с Репаглинидом-Тева установлена не была.
-
повышение активности печеночных ферментов
На фоне лечения Репаглинидом-Тева были отмечены отдельные случаи повышения активности печеночных ферментов. В большинстве случаев эти повышения были незначительными и носили преходящий характер, и лишь очень небольшое число пациентов прекращали терапию из-за повышения активности печеночных ферментов.
Противопоказания
-
повышенная чувствительность к репаглиниду или к любому из компонентов препарата
-
сахарный диабет 1 типа
-
диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома и кома
-
инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие
состояния, требующие проведения инсулинотерапии
-
тяжелые нарушения функции печени
-
одновременное назначение гемфиброзила (см. Лекарственные взаимодейст-вия)
-
детский и подростковый возраст до 18 лет
-
беременность и период кормления грудью
Лекарственные взаимодействия
Необходимо принимать во внимание возможное взаимодействие репаглинида с препаратами, влияющими на метаболизм глюкозы.
Исследования in vitro показали, что репаглинид метаболизируется преимущественно под влиянием ферментов CYP2С8 и CYP3А4. Клинические исследования у здоровых добровольцев подтвердили, что наиболее важным ферментом, участвующим в метаболизме репаглинида, является CYP2С8, а сильные ингибиторы CYP3А4 имеют лишь ограниченное значение, однако их относительный вклад может повышаться в случаях, когда происходит ингибирование CYP2С8. Последующий метаболизм, и, таким образом, клиренс репаглинида, могут изменяться под воздействием препаратов, которые подавляют или активизируют ферменты из группы цитохрома Р-450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном назначении с Репаглинидом-Тева ингибиторов CYP2С8 и CYP3А4. Исследования по лекарственным взаимодействиям показали, что одновременное назначение гемфиброзила (по 600 мг 2 раза в сутки) – ингибитора CYP2С8, и репаглинида (однократно в дозе 0,25 мг) приводило к увеличению значения AUC репаглинида в 8,1 раз, значения Cmax – в 2,4 раза, а также к увеличению t½ с 1,3 до 3,7 часов, что могло приводить к усилению и пролонгации гипогликемического действия репаглинида. В связи с этим, рекомендуется избегать одновременного назначения гемфиброзила и Репаглинида-Тева. Однако если врач все же считает, что такая комбинация необходима, следует осуществлять тщательный контроль уровня глюкозы в крови, и, при необходимости, снизить дозу Репаглинида-Тева. Было также установлено, что одновременное назначение итраконазола – ингибитора CYP3А4 – с гемфиброзилом и репаглинидом, приводило к еще более выраженному эффекту: площадь под кривой «концентрация-время» репаглинида увеличивалась в 19,4 раз, а t1/2 возрастала с 1,3 до 6,1 часов. При одновременном назначении триметоприма (по 160 мг 2 раза в сутки) - слабого ингибитора CYP2С8, и репаглинида (однократно, в дозе 0,25 мг) отмечалось незначительное увеличение AUC, Cmax и t1/2 (в 1,6 раз, в 1,4 раза и в 1,2 раза, соответственно), но при этом не регистрировалось статистически значимого влияния на уровень глюкозы в крови. Однако подобное отсутствие фармакодинамического эффекта выявлялось при субтерапевтических дозах репаглинида. Поскольку профиль безопасности подобной комбинации не оценивался при дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида и 320 мг – для триметоприма, при одновременном назначении этих препаратов следует соблюдать осторожность. Если все же возникла необходимость в одновременном назначении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль уровня глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение. Рифампицин, являющийся мощным индуктором CYP3А4, а также CYP2С8, является одновременно стимулятором и ингибитором метаболизма репаглинида. Когда пациенты сначала получали рифампицин (600 мг) в течение 7 дней, а затем, на 7-й день, к терапии добавили репаглинид (4 мг однократно), было зарегистрировано снижение AUC на 50% (последствия сочетания индукции и ингибирования). В том случае, когда репаглинид назначался через 24 часа после последней дозы рифампицина, регистрировалось снижение AUC репаглинида на 80% (т.е. проявлялось только индуцирующее влияние).
При одновременном назначении рифампицина и Репаглинида-Тева может потребоваться коррекция дозы Репаглинида-Тева, которая должна основываться на результатах тщательного контроля уровня глюкозы в крови; контроль должен проводиться в начале терапии рифампицином (острое ингибирование); после введения дозы (смешанное влияние – ингибирование и индукция); затем при отмене рифампицина (только индукция), и, наконец, примерно через одну неделю после отмены рифампицина, когда индуцирующее действие рифампицина уже более не проявляется.
При одновременном назначении кларитромицина (по 250 мг 2 раза в сутки), который вследствие механизма действия является мощным ингибитором CYP3А4, и репаглинида (однократное введение в дозе 0,25 мг), отмечалось незначительное увеличение системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 1,4 раза, а Cmax – в 1,7 раз), при этом среднее значение AUC инсулина в сыворотке увеличивалось в 1,5 раза, а Cmax – в 1,6 раз.
При назначении кетоконазола (по 200 мг в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3А4, одновременно с репаглинидом (в дозе 4 мг однократно), было зарегистрировано незначительное увеличение среднего системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 1,2 раза, а Cmax – в 1,6 раз), при этом профили концентрации глюкозы в крови снижались менее чем на 8%.
Одновременное назначение циметидина, нифедипина или симвастатина (все эти препараты являются субстратами CYP3А4) с репаглинидом не оказывало значимого неблагоприятного влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.
Проведенные исследования взаимодействий лекарственных средств, показали, что репаглинид не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина и варфарина. В связи с этим, не требуется производить коррекцию дозы при назначении Репаглинида-Тева одновременно с дигоксином, теофиллином или варфарином.
Одновременное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) не приводит к ухудшению общей биодоступности репаглинида в клинически значимой степени, хотя максимальные уровни репаглинида достигаются раньше. Репаглинид-Тева не оказывает клинически значимого воздействия на биодоступность левоноргестрела, однако, нельзя исключить возможность воздействия на биодоступность этинилэстрадиола.
Следующие вещества могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие Репаглинида-Тева:
гемфиброзил, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, триметоприм, другие гипогликемические препараты, ингибиторы моноаминоксидазы, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, октреотид, алкоголь и анаболические стероиды.
Следующие вещества могут ослаблять гипогликемическое действие Репаглинида-Тева:
пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты и карбамазепин, тиазиды, глюкокортикостероиды, даназол, гормоны щитовидной железы, октреотид и симпатомиметики.
Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
В связи с этим, в период назначения или отмены этих препаратов, пациенты, которые уже получают Репаглинид-Тева, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушений гликемического контроля.
Особые указания
Лекарственные взаимодействия
При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается.
Репаглинид-Тева не рекомендуется назначать одновременно с гемфиброзилом. Однако, если такая комбинированная терапия необходима, при ее проведении следует осуществлять тщательный контроль уровня глюкозы в крови, поскольку может потребоваться снижение дозы Репаглинида-Тева.
Репаглинид-Тева назначают при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений.
У пациента с достигнутой стабилизацией сахарного диабета с помощью какого-либо гипогликемического препарата воздействие какого-либо стрессорного фактора, например, лихорадки, травмы, инфекции, или хирургического вмешательства может привести к ухудшению контроля гликемии. В таких случаях может потребоваться отмена Репаглинида-Тева и временное назначение инсулинотерапии.
Сахароснижающий эффект пероральных гипогликемических препаратов у многих пациентов со временем ослабевает. Это может быть обусловлено как прогрессированием тяжести течения сахарного диабета, так и ослаблением ответа на препарат. Данный феномен известен как «вторичная резистентность», и его следует отличать от «первичной резистентности», при которой препарат оказывается неэффективен у конкретного пациента уже при первом назначении. Перед тем, как расценивать ситуацию у пациента как «вторичную резистентность», следует произвести коррекцию дозы, а также проверить точность выполнения пациентом рекомендаций по диете и физическим нагрузкам.
У пациентов с истощением, а также пациентов, получающих неполноценное питание, необходима осторожность при выборе начальной и поддерживающей дозы, и ее титрации, во избежание гипогликемических реакций.
Не рекомендуется назначать Репаглинид-Тева лицам моложе 18 лет в связи с отсутствием достаточного объема данных по его безопасности и эффективности у этой группы пациентов.
Клинические исследования у лиц, моложе 18 лет и старше 75 лет, не проводились.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Назначение обычных доз Репаглинид-Тева у пациентов с нарушенной функцией печени может приводить к более высоким концентрациям репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
В связи с этим, пациентам с нарушенной функцией печени Репаглинид-Тева следует назначать с осторожностью. Чтобы в полной мере оценить ответ на терапию, следует удлинить интервалы коррекции дозы.
Почечная недостаточность. Хотя выявляется лишь слабая связь между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина, общий клиренс препаратов в плазме у пациентов с тяжелым поражением почек снижается. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом и поражением почек чувствительность к инсулину повышена, подбор дозы таким пациентам следует производить с особой тщательностью.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например, при управлении автомобилем или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при вождении автомобиля и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.
Передозировка
Симптомы: признаки гипогликемии, включающие головокружение, потливость, тремор, головную боль.
Лечение: при появлении подобных симптомов следует принять углеводы для нормализации содержания глюкозы крови. При тяжелой гипогликемии с потерей сознания, судорогами или комой следует ввести в/в раствор декстрозы (глюкозы). В случае развития тяжелой гипогликемии требуется экстренная госпитализация пациента.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки 0.5 мг, 1 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.
По 3 или 9 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ПЛИВА Хрватска д.о.о., Хорватия
Владелец регистрационного удостоверения
Teva Pharmaceutical Industries Limited, Израиль
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство «Плива Хрватска» в РК
050000 Республика Казахстан
г. Алматы, проспект Аль-Фараби 19, Бизнес-центр Нурлы Тау 1 Б, оф.603
Телефон, факс (727) 311-09-15; 311-07-34
E-mail teva@teva.co.il