Ранклер (62,5 мг)

Ранклер

Бозентан

Үлбірлі қабықпен қапталған 62,5 мг және 125 мг таблеткалар

белсенді зат – бозентан моногидраты 64.541 129.083

(бозентанға баламалы) (62.500) 125.000)

қосымша заттар: жүгері крахмалы, желатинделген крахмал, натрий крахмал гликолаты, повидон К-30, тазартылған су1

экстрагранулят: натрий крахмал гликолаты, глицерил дибегенаты, магний стеараты

үлбірлі қабық құрамы: Опадрай 21K520019 (сары), гипромеллоза (Е 464), титанның қостотығы (Е 171), триацетилглицерин, тальк (Е 553b), этилцеллюлоза, темірдің сары тотығы (Е 172), гипромеллоза (Е 464), темірдің қызыл тотығы (Е 172), тазартылған су1, изопропил спирті1.

1 – өндіріс үдерісінде бөлініп шығады

Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «62,5» өрнегі бар және екінші жағы тегіс ашық-шабдалы түстен шабдалы түстіге дейін үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (62.5 мг доза үшін).

Сопақша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «125» өрнегі бар және екінші жағы тегіс ашық-шабдалы түстен шабдалы түстіге дейін үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (125 мг доза үшін).

Басқа да гипотензиялық препараттар. Басқа да гипертензияға қарсы препараттар. Бозентан.

АТХ коды С02КХ01

Фармакокинетикасы

Бозентан фармакокинетикасы негізінен дені сау адамдарда тіркелген. Пациенттердегі шектеулі деректер ӨАГ (Өкпенің артериялық гипертензиясы) бар ересек пациенттерде бозентан әсерінің дені сау ересектердегіден шамамен екі есе күштірек екенін көрсетті.

Дені сау еріктілердегі бозентан фармакокинетикасы дозаға және уақытқа байланысты. Клиренсі мен таралу көлемі вена ішіне салатын дозаның артуымен және уақыттың ұзаруымен төмендейді. Ішке қабылдаудан кейінгі жүйелі экспозициясы 500 мг дозаға пропорционалды. Жоғарырақ дозасы ішке енгізілгенде дозаға қатысты қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясы (Cmax) мен AUC артуы пропорционалды емес және аз екпінмен жүреді.

Сіңірілуі. Дені сау тұлғаларда ішке қабылдаудан кейінгі бозентан абсолютті биожетімділігі шамамен 50% құрайды, ас ішу осы деңгейге ықпал етпейді. Қан плазмасындағы ең жоғары концентрацияларына 3-5 сағаттан соң жетеді.

Таралуы. Бозентан қан плазмасы ақуыздарымен 98%-дан астам байланысады. Бозентан эритроциттерге өтпейді.

Таралу көлемі 18 литр құрап, ол 250 мл дозаны вена ішіне енгізуден кейін анықталды.

Биотрансформациясы және элиминациясы. Вена ішіне бір рет 250 мл дозасын енгізуден кейін клиренсі 8,2 л/сағат, жартылай шығарылу кезеңі (t1/2) 5,4 сағат құрады.

Бірнеше дозаларын енгізуден кейін плазмадағы бозентан концентрациясы бірінші дозасын енгізуден кейін болғанының 50%-65% дейін біртіндеп азаяды. Бұл төмендеу бауыр ферменттері метаболизмінің автоиндукциясымен байланысты болуы ықтимал. Стационарлық жағдайларға 3-5 күн ішінде жетеді.

Бозентан организмнен өт арқылы шығарылады, CYP изоферменттері CYP2C9 және CYP3A4 қатысуымен бауырда метаболизденеді, өтпен шығарылады, ішу арқылы енгізілген дозаның 3%-дан азы несептен табылады.

Бозентан 3 метаболит түзеді, олардың тек біреуінің ғана фармакологиялық белсенділігі бар. Бұл метаболит негізінен өзгеріссіз күйде өтпен шығарылады. Ересек пациенттерде белсенді метаболиттің әсері, дені сау сыналушыларға қарағанда, көбірек.

Холестаз белгілері бар пациенттерде осы метаболиттің жүйелі әсері артуы мүмкін.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 индукторы болып табылады, сонымен қатар СYP2C19 және P-гликопротеиндікі де болуы мүмкін. Бозентан in vitro гепатоциттерінің өсірінділерінен өт қышқылдарын шығаратын BSEP (Bile Salt Export Pump) тасымалдағышының тиімділігін бәсеңдетеді.

Зертханалық деректер бозентанның CYP изоферменттік тестілеріне (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4) тиісті тежеу әсерінің болмағанын көрсетті. Демек, бозентан плазмада изоферменттер метаболизмін туындататын дәрілік заттар концентрациясының артуына ықпал етпейді.

Науқастардың ерекше топтарындағы фармакокинетикасы.

Ересек қауымда пациенттің жынысы, дене салмағы, нәсілдік тегі немесе жасы сияқты факторлар бозентан фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізбейді.

Балалар.

Қабықпен қапталған таблеткаларға қатысты 6 жасқа дейінгі балаларда қолжетімді фармакокинетикалық деректер жоқ.

Осы құбылыстың гепатоуыттылықпен байланысы анықталмаған. Жыныс факторлары және/немесе бір мезгілде вена ішіне эпопростенол енгізу бозентан фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізбейді.

Бауыр функциясының бұзылуында

Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класты бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда бозентан фармакокинетикасы зерттелмеген, сондықтан бауыр жеткіліксіздігі орташа және ауыр, яғни Чайлд-Пью шкаласы бойынша В және С класс пациенттерінде, әдетте, бозентан қолданбау керек.

Бүйрек функциясының бұзылуында

Бүйрек функциясының айқын бұзылулары (креатинин клиренсі 15 – 30 мл/мин) бар науқастарда қан плазмасында бозентан концентрациясы шамамен 10% төмендеген. Қан плазмасында бозентан метаболиттерінің концентрациялары, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, шамамен 2 есе жоғарылады. Бүйрек функциясының бұзылуларымен науқастарға дозаны түзету қажет емес.

Фармакодинамикасы

Бозентан А және В (ETA және ETB) эндотелинмен тектестігі бар эндотелин рецепторларының қосарлы антагонисі (ERA) болып табылады. Бозентан өкпедегі және жүйелік тамыр кедергісін азайтады, бұл жүректің жиырылу жиілігінің артуынсыз жүрек лықсуының жоғарылауына әкеледі. Эндотелий-1 (ЕТ-1) нейрогормоны қазіргі таңдағы белгілі вазоконстрикторлар арасындағы ең қуаттыларының бірі болып табылады, сонымен бірге, ол фиброзды, жасушалық пролиферацияны, гипертрофияны және миокардтың қайта қалыпталуын индукциялау қабілетіне ие болады және қабынуға қарсы белсенділігін де танытады. Бұл әсерлер эндотелий және тамырдың тегіс бұлшықеттер жасушаларында орналасқан ЕТA және ЕТ рецепторларымен байланысу кезінде ЕТ-1 туындатады.

Кейбір жүрек-қантамыр аурулары мен дәнекер тін патологиясында, соның ішінде өкпенің артериялық гипертензия, склеродермия, жедел және созылмалы жүрек жеткіліксіздігі, миокард ишемиясы, жүйелі гипертензия және атеросклероз кезінде қан плазмасында және тіндерде ЕТ-1 концентрациялары ұлғаяды, бұл осы аурулардың дамуында ЕТ-1 патогенді рөлін болжауға мүмкіндік береді.

ӨАГ және жүрек жеткіліксіздігінде эндотелин рецепторлары антагонизмінің болмауы, ET-1 концентрацияларының жоғарылауы осы аурулардың ауырлығымен және болжануымен күшті өзара байланыста болады.

Бозентан ЕТ-1 байланысуы кезінде, ETB рецепторларға (Ki = 38-730 нМ) қарағанда, ETA рецепторларына (Ki = 4.1-43 нМ) аздап жоғарырақ жақындығы болатын ETA және ETB рецепторлар сияқты, басқа ET пептидтермен бәсекелеседі. Бозентан ET рецепторларымен белгілі бір дәрежеде кері әрекетке түседі және басқа рецепторлармен байланыспайды.

- ДДҰ жіктеуі бойынша II-IV функционалдық класс пациенттеріндегі өкпенің артериялық гипертензиясында (ӨАГ)

- жүйелі склерозы және асқынған саусақ ойық жарасы бар пациенттердің саусақтарында жаңа ойық жаралы зақымданулар санын азайтуда

Таблеткаларды ас ішуге байланыссыз таңертең және кешкілік ішке қабылдау керек. Қабықпен қапталған таблеткалар сумен ішілуі тиіс.

Өкпенің артериялық гипертензиясы

Ересек пациенттер үшін бастапқы доза 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, артынан доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады.

Емді тоқтату

Ранклер емін күрт тоқтатудан кейін қадағалаудың шектеулі ғана тәжірибесі бар. Осындай тоқтату нәтижесінде аурудың күрделі өршуі туралы мәліметтер бар. Дегенмен де, тоқтаудан болатын әсер мүмкіндігіне орай, клиникалық жай-күй нашарлауынан сақтану үшін бір мезгілде баламалы емнің басталуымен дозаны (оны 3-7 күн ішінде жартылай азайтып) біртіндеп азайту ұсынылады.

Склеродермиялық акропатия аясында терінің жаңа ойық жаралы зақымдануларының профилактикасы

Бастапқы сатыда емді және бақылауды жүйелі склеродермияны емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс.

Ересек пациенттерде бастапқы доза 4 аптада күніне екі рет 62,5 мг құрауы тиіс, артынан доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады. Аталған қолданылу көрсетілімінде бақыланатын клиникалық сынақтар тәжірибесі 6 айға дейін шектеулі. Пациенттің емдеуге жауабы және емді жалғастыру қажеттілігі тұрақты түрде қайта бағалануы тиіс. Науқас үшін қауіп/пайда арақатынасын бозентан гепатоуыттылығын ескерумен мұқият таразылау керек.

Бауыр функциясының бұзылуы кезіндегі доза

Бауыр функциясының жеңіл бұзылулары (мысалы, Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) бар науқастар үшін дозаны түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі орташа және ауыр (мысалы, Чайлд- Пью шкаласы бойынша B және C класы) пациенттерде, әдетте, Ранклер қолданудан сақтану керек. Аминотрансферазалар деңгейі жоғары (> 3 × ULN) пациенттерде, әдетте, Ранклер қолданудан сақтану керек, өйткені осы пациенттерде бауыр функциясын зерттеу нәтижелерін түсіндіру қиындау болуы мүмкін.

Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі доза

Бүйрек функциясының бұзылуы бар науқастар үшін дозаны түзету қажет емес. Диализ жүргізгенде дозаны өзгерту талап етілмейді.

Егде жастағы пациенттер

Ранклердің осы жас санатына теріс ықпалын зерттеу деректері жоқ.

18 жасқа дейінгі пациенттерде қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

1 Жиілігін қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес.

2Бозентан қабылдайтын науқастардың 13,2%-да және плацебо алған пациенттердің 10,9%-да ісіну немесе сұйықтық іркілісі білінген.

3Бозентан қабылдаған науқастардың 11,5% және плацебо алған пациенттердің 9,8% бөлігі бас ауыруына шағымданды.

4Бозентан қабылдаған науқастардың 9,9%-да және плацебо алған пациенттердің 9,1%-да аллергиялық реакциялар тіркелді.

5Реакциялардың осы типі негізгі аурумен байланысты болуы мүмкін.

Постмаркетингтік кезеңде әртүрлі қатарлас жай-күйлер мен басқа да дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану аясында ұзақ уақыт Ранклер қабылдаған пациенттерде бауыр циррозының, сондай-ақ бауыр жеткіліксіздігінің бірлі-жарым жағдайлары тіркелген.

ӨАГ бар педиатриялық пациенттердің бақыланбайтын зерттеулері

(AC-052-356 [BREATHE -3]

Осы қауымдағы қауіпсіздік параметрлері (BREATHE-3: n = 19, бозентан 2 мг/кг күніне екі рет, емдеу ұзақтығы 12 апта) ӨАГ бар ересек пациенттердегі зерттеулер кезінде өткізілген бақылауларға ұқсас болды. BREATHE-3 кезінде ең көп жиі жағымсыз әсерлері қан кернеулер (21%), бас ауыру және және бауыр сынамаларын өткізгенде бауыр функциясының бұзылуы (16%) болды.

Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі

Бауыр функциясының бұзылулары

Клиникалық тәжірибеде дозаға тәуелді бауыр аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы әдетте емделудің алғашқы 26 аптасының ішінде жүреді, әдеттегідей, біртіндеп дамиды және негізінен симптомсыз өтеді.

Осы теріс әсер механизмі түсініксіз күйде қалады. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы Ранклердің демеуші дозасымен емдеуді жалғастырғанда немесе дозасын азайтудан соң бастапқы деңгейлеріне өздігінен оралуы мүмкін, бірақ емдеуді уақытша тоқтату немесе тоқтату қажет болуы мүмкін.

Ықпалдастырылған 20 плацебо-бақыланатын зерттеуде бауыр аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы ҚЖШ (қалыптың жоғарғы шегінен) ≥ 3 есе артуы, плацебо алған пациенттердің 2,4%-мен салыстырғанда, бозентан қабылдаған пациенттердің 11,2%-да байқалды. Бозентан қабылдаған пациенттердің 3,6%-да және плацебо алған пациенттердің 0,4%-да ≥ 8  ҚЖШ көтерілуі байқалды. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы бозентанмен емделген 0,2%-да (5 пациент) және плацебо тобында 0,3%-да (6 пациент) билиарлы обструкция белгілерінсіз билирубин жоғарылауымен (≥ 2  ҚЖШ) байланысты болды.

Гемоглобин

Бозентан қабылдаған пациенттердің 8,0%-да және плацебо алған пациенттердің 3,9%-да гемоглобин концентрациясының бастапқы деңгейінен 10 г/дл аз төмендеуі білінді.

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

- емдеуді бастар алдында, аспартатаминотрансфераза (AST) және/немесе аланинаминотрансфераза (ALT) деңгейі қалып шегінен үш есе жоғары болғанда аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы

- циклоспорин А мен глибенкламидті бір мезгілде қабылдау

- жүктілік және лактация кезеңі

- контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

- 18 жасқа дейінгі балаларға

Бозентан – CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің индукторы. Зертханалық деректер де CYP2C19 индукциясын көрсетеді. Осылайша, Ранклер бір мезгілде тағайындалғанда қан плазмасында бұл изоферменттермен метаболизденетін заттардың концентрациясы төмендеуі мүмкін.

Осы изоферменттермен метаболизденетін дәрілік заттар тиімділігінде өзгерістер болуы мүмкін екенін ескеру керек. Қабылдау басталған соң осы дәрілік заттар дозасын түзету, сондай-ақ Траклир дозасын өзгерту немесе тоқтату қажет болуы мүмкін.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденеді. CYP3A4 белсенділігінің бәсеңдеуі қан плазмасында бозентан концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін (кетоконазолды қараңыз). CYP2C9 тежегіштерінің бозентан концентрациясына ықпалы зерттелмеген. Осындай біріктірілімді пайдалану кезінде сақтық шарасын қадағалау керек.

Ең алдымен, CYP2C9, сонымен бірге біршама дәрежеге дейін CYP3A4 бәсеңдететін флуконазолды бір мезгілде қабылдау қан плазмасында бозентан концентрациясын едәуір жоғарылатуы мүмкін. Сондықтан препараттарды осындай біріктірілімде қолдану ұсынылмайды. Осы себепті CYP3A4 қуатты тежегіштерін (кетоконазол, интраконазол немесе ритонавир сияқты), сондай-ақ CYP2C9 тежегішін (мысалы, вориконазол) Траклирмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Гормональді контрацептивтер. Күніне екі рет 125 мг дозадағы Траклир мен ішуге арналған контрацептивті (құрамында 1 мг норэтистерон және 35 мкг этинилэстрадиол бар біріктірілген препаратты бір рет қабылдау) бір мезгілде қолданғанда оның компоненттеріне тән AUC (фармакокинетикалық қисық астындағы ауданы) төмендеуі (тиісінше, 14% және 31%) білінді. Жекелеген пациент әйелдер норэтистерон және этинилэстрадиол экспозициясының, тиісінше, 56% және 66% төмендеуіне жетті. Осылайша, гормональді контрацепция (ішуге арналған, инъекциялық, трансдермальді немесе имплантациялық түрін қоса) жеткілікті тиімді болып саналмауы мүмкін.

Циклоспорин A. Ранклермен бір мезгілде циклоспорин А қарсы көрсетілімді. Бұл күніне екі рет 500 мг циклоспоринмен бірге енгізілгенде қан плазмасында бозентанның ең төмен бастапқы концентрациясының, бозентанның өзін ғана енгізгенде білінген деңгейлермен салыстырғанда, шамамен 30 есе жоғары болуымен байланысты; қан плазмасында бозентанның тепе-тең концентрациясы 3-4 есе жоғары болды. Осы өзара әрекеттесу механизмі, сірә, циклоспорин есебінен бозентанның гепатоциттерге жеткізілуіне жауап беретін тасымал ақуызының тежелісімен байланысты болуы мүмкін. Қандағы циклоспорин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы шамамен 50% төмен болды.

Такролимус, сиролимус. Ранклермен бірге қолдануды зерттеу адамдарда жүргізілмеген, алайда, қан плазмасында бозентан концентрациясының А циклоспоринімен ұқсас нұсқада артуы мүмкін екені жорамалданады. Такролимус пен сиролимус концентрациясы Ранклермен бірге қолданғанда азаюы мүмкін. Ранклерді такролимуспен немесе сиролимуспен бірге қолдану ұсынылмайды. Осы біріктірілімді пайдалану қажет болған жағдайда пациент жағдайына мұқият мониторинг өткізу және қан плазмасында такролимус пен сиролимус концентрациясын бақылау керек.

Глибенкламид. Ранклерді 125 мг дозада күніне екі рет 5 күн бойы бір мезгілде қолданғанда плазмада глибенкламид (CYP3A4 субстраты) концентрациясы 40% төмендеді. Плазмада бозентан концентрациясы да 29% төмендеген. Бұдан бөлек, аминотрансферазалар деңгейі жоғарылаған жағдайлар жиілігінің арта түсуі білінді.

Осы тұрғыдан, бұл біріктірілім қатарлас ем алған пациенттерде пайдаланылмауы тиіс. Глибенкламид сияқты, бозентан да өт тұздарының шығарылуын кедергілейді, бұл аминотрансфераза жоғарылауын түсіндіре алады. Соның салдарынан, аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылау қаупінің артуына орай, Ранклерді глибенкламидпен бір мезгілде қолдануға болмайды. Сульфонилмочевинаның басқа туындыларымен дәрілік өзара әрекеттесу деректері жоқ.

Варфарин. Бозентан 500 мг дозада күніне екі рет 6 күн бойы бір мезгілде қолданылғанда плазмада S-варфарин (CYP2C9 субстраты) және R-варфарин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы, тиісінше, 29% және 38% төмендеді. ӨАГ бар пациенттерде бозентанды варфаринмен бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі халықаралық қалыптасқан қатынасқа сай (ХҚҚ) немесе варфарин дозасының клиникалық мәнді өзгерістеріне (емнің басталуы мен клиникалық зерттеулер соңын салыстыру) әкелмейді. Бұдан бөлек, зерттеу кезінде ХҚҚ өзгерісімен байланысты немесе жағымсыз әсерлер салдарынан варфарин дозасын өзгерту жиілігі бозентан қабылдаған пациенттерде де, плацебо алған пациенттерде де бірдей болды. Ранклермен емнің басында варфарин немесе соған ұқсас ішуге арналған антикоагулянттар дозасын түзету қажет емес, алайда, әсіресе, Ранклермен емнің басында және дозаны арттыру сатысында ХҚҚ-қа сай болатын аса қарқынды бақылау ұсынылады.

Симвастатин. Бір мезгілде 125 мг Ранклерді күніне екі рет 5 күн бойы қолдану плазмада симвастатин (CYP3A4 субстраты) мен оның белсенді түрі - гидроксиқышқыл концентрациясын, тиісінше, 34% және 46% төмендетті. Бір мезгілде симвастатин қолдану қан плазмасында бозентан концентрациясы деңгейлеріне ықпал етпеген. Бірге қолдану кезінде холестерин деңгейін бақылауға алып, кейіннен дозаны түзету ұсынылады.

Кетоконазол. Бір мезгілде 62,5 мг Ранклерді күніне екі рет 6 күн бойы CYP3A4 қуатты тежегіші - кетоконазолмен қолдану бозентан концентрациясының шамамен 2 есе жоғарылауына алып келеді. Ранклер дозасын түзету қажет емес.

Зертханалық зерттеулерде басқа CYP3A4 қуатты тежегіштерімен (мысалы, итраконазолмен) біріктіргенде плазмада бозентан концентрациясының осыған ұқсас артуы анықталған. CYP3A4 тежегіші қатысқанда, CYP2C9 метаболизмі төмен пациенттер қан плазмасында бозентан концентрациясының жоғарылау қаупіне ұшырайды.

Дигоксин, нимодипин және лозартан. Бір мезгілде 500 мг Ранклерді күніне екі рет 7 күн бойы дигоксинмен қолдану дигоксиннің AUC, Cmax және Cmin мәндерін, тиісінше, 12%, 9% және 23% төмендеді. Осы өзара әрекеттесу механизмі P гликопротеин индукциясымен байланысты болуы мүмкін.

Бір мезгілде нимодипин немесе лозартан енгізу плазмалық бозентан деңгейлеріне елеулі ықпалын тигізбейді.

Эпопростенол. Бозентан мен эпопростенол біріктірілімі екі зерттеуде зерттелген: AC 052-355 (BREATHE-2) және AC-052-356 (BREATHE-3). Эпопростенолмен қатарлас ем алған ауыр ӨАГ бар 33 пациентте плацебомен салыстырылатын бозентанның қатар топтарымен жүргізілген мультиорталықтық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеу AC-052-355 болды. AC 052 356 ашық, бақыланбайтын зерттеу болды, 19 педиатриялық пациенттің 10-ы 12-апталық зерттеу кезінде бозентан мен эпопростенолды біріктіріп қолданды. Біріктірілімнің қауіпсіздік бейіні әр компоненттен күтілетінінен ерекшеленбеген, ал біріктірілген емнің балалар мен ересектердегі жағымдылығы жақсы болды. Біріктірілімнің клиникалық әсері көріністелмеген.

Рифампицин. Дені сау еріктілерде 7 күн бойы күніне екі рет 125 мг дозада Ранклер мен рифампицинді (CYP2C9 және CYP3A4 қуатты индукторы) бір мезгілде қолданғанда плазмада бозентан концентрациясы 58% азайды, ал жекелеген жағдайларда 90%-ға жетті. Нәтижесінде, егер ол рифампицинмен бірге енгізілсе, Ранклермен әсерінің едәуір төмендеуі білінеді. Басқа CYP3A4 индукторларымен (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, құрамына шайқурай кіретін препараттар) бірге қолдану деректері жеткіліксіз, дегенмен де, бірге қолданғанда Ранклермен емдеу тиімділігінің клиникалық мәнді төмендеуін жоққа шығаруға болмайды.

Силденафил. Дені сау еріктілерде 6 күн бойы күніне екі рет 125 мг дозада Ранклер (тепе-тең концентрациясы) мен күніне үш рет 80 мг дозада силденафилді бір мезгілде қолданғанда силденафил AUC 63% төмендеуі және бозентан AUC 50% жоғарылауы білінді. Қан плазмасындағы концентрация өзгерістері клиникалық мәнді болып саналмаған және дозаны түзету қажет емес. Нимодипин немесе лозартанды бір мезгілде қолдану плазмалық бозентан деңгейлеріне елеулі ықпалын тигізбейді.

Лопинавир/ритонавир (және басқа протеазаның ритонавирді күшейтетін тежегіштері). Дені сау тұлғаларда бір мезгілде 9,5 күн бойы күніне екі рет 125 мг дозада Ранклер мен күніне екі рет 400/100 мг лопинавир/ритонавир біріктірілімін қолданғанда қан плазмасында бозентанның ең төмен бастапқы концентрациясы, бозентанның өзін ғана енгізу кезінде білінген деңгейлермен салыстырғанда, шамамен 48 есе жоғары болды; 9-шы күні қан плазмасында бозентан концентрациясы пациенттерге тек Ранклер енгізу кезіндегіден 5 есе жоғары болды. Қан плазмасында бозентан концентрациясын арттыратын ең ықтималды себептер протеин сезімталдығымен анықталған CYP3A4 және гепатоциттерге ритонавир тасымалдануының тежелісі болып табылады, бұл өз кезегінде бозентан шығарылуын азайтады. Лопинавир + ритонавирмен немесе басқа ритонавирді күшейтетін протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қабылдағанда пациент Ранклер жақпаушылығына тексерілуі тиіс. Ранклермен 9,5 күн бойы бір мезгілде қолданудан кейін лопинавир мен ритонавирдің жүйелі экспозициясы клиникалық тұрғыда мәні жоқ дәрежеге дейін (шамамен, тиісінше, 14% және 17%) азайды.

Ранклермен ем кезінде АИТВ жұқтырғандарды тиісінше қадағалауға кеңес беріледі.

Басқа ретровирусқа қарсы препараттар. Деректер болмауымен байланысты, ағымдағы басқа ретровирусқа қарсы препараттарға қатысты нақты нұсқаулар жоқ. Бозентан гепатоуыттылығын да арттыруы мүмкін невирапин гепатоуыттылығының білінуіне байланысты, бұл біріктірілім ұсынылмайды.

Егер систолалық қан қысымы 85 мм. сын. бағ. жоғары болса ғана Ранклермен емді тағайындауға болады.

Бұрыннан бар ойық жаралы зақымдануларды емдеуде Ранклермен ем тиімсіз болды.

Ранклердің склеродермиялық акропатия аясында бұрыннан бар ойық жаралы зақымданулардың жазылуына ықпал етпейтіні анықталған.

Сұйықтық іркілісі. Шеткері ісінулер ӨАГ және ӨАГ асқынуларының белгілі клиникалық салдары, сондай-ақ эндотелин рецепторының басқа антагонистерінің белгілі әсері болып табылады. ӨАГ клиникалық көрсетілімдерімен және жүйелі склеродермия кезіндегі ойық жаралы зақымданулармен плацебо-бақыланатын 20 клиникалық зерттеуде ісіну немесе сұйықтық іркілісі бозентан қабылдаған науқастардың 13,2%-да және плацебо алған пациенттердің 10,9%-да білінді.

Бұдан бөлек, өкпе гипертензиясы бар пациенттерде Ранклермен ем басталған соң бірнеше аптаның ішінде болатын сұйықтық іркілісі туралы көптеген пост-маркетингтік хабарламалар орын алды. Пациенттерге жүрек жеткіліксіздігінің декомпенсациясы себепті несеп айдау емін тағайындау, сұйықтық көлемін бақылау немесе ауруханаға жатқызу қажет болды.

Егер қатарлас салмақ артуымен немесе онсыз сұйықтықтың клиникалық мәнді іркілісі дамыса, әріқарай Ранклермен емдеу сияқты себептерін айқындау мақсатында бағалау жүргізілуі тиіс немесе негізгі себебі жүрек жеткіліксіздігі болып табылып, Ранклер препаратымен емдеу немесе оны тоқтату қажеттілігі қарастырылады.

Бауыр функциясы

Клиникалық тәжірибеде бауыр аминотрансферазаларының дозаға тәуелді жоғарылауы әдетте емделудің алғашқы 26 аптасы ішінде болады, әдеттегідей, біртіндеп дамиды және негізінен симптомсыз өтеді. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы Ранклердің демеуші дозасымен емді жалғастырғанда немесе дозасын азайтудан соң бастапқы деңгейлеріне өздігінен оралуы мүмкін, бірақ емді уақытша тоқтату немесе тоқтату қажет болуы мүмкін. Бозентанды рифампицин, глибенкламид және циклоспорин А сияқты өт тұздарының шығарылуын кедергілейтін басқа тежегіштермен бір мезгілде қолданғанда бауырдың бұзылу қаупі артады. Алайда, қолжетімді ақпарат шектеулі.

Бауырдың аминотрансфераза деңгейлері емдеуге кіріскенше өлшенуі және кейіннен Ранклермен емделу кезінде ай сайын өлшеніп отыруы тиіс.

АЛТ/AСТ жоғарылаған жағдайдағы нұсқаулар

Бауыр зақымдануының клиникалық симптомдары, яғни, жүрек айну, құсу, қызба, іштің ауыруы, сарғаю, әдеттен тыс летаргия немесе тұмау синдромына ұқсас шаршау (артралгия, миалгия және қызба) туындаған жағдайда, ем тоқтатылуы тиіс және Ранклер қолдануды қайта жаңғырту қарастырылмайды.

Емдеу құрамына қайта қосу

Егер Ранклермен емдеудің ықтималды артықшылықтары зор қауіптерінен басым болса және бауырдың аминотрансфераза деңгейлері бастапқы деңгейіне оралса, Ранклермен емдеу құрамына қайта қосуды қарастыру қажет. Гепатологтармен кеңесу ұсынылады. Ранклер қолдану қайта жаңғыртылғанда «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінде мазмұндалған жетекші қағидалар қадағалануы тиіс. Аминотрансфераза деңгейлері ем құрамына қайта қосудан кейін 3 күн бойы және медициналық көрсетілімге сай, жүйелі бақылауға оралуға дейін мүмкіндігінше жиірек бақылануы тиіс.

ULN = қалыптың жоғарғы шегі

Гемоглобин концентрациясы

Бозентанмен ем кезінде гемоглобин концентрациясының азаюы дозаға тікелей тәуелді болды. Плацебо-бақыланатын зерттеулерде бозентанмен байланысты гемоглобин концентрациясының азаюы үдемелі болмаған және емделудің алғашқы 4-12 аптасынан кейін тұрақтанды. Гемоглобин концентрациясын 1 және 3 ай емделуден соң, ал артынан тоқсан сайын тексеру ұсынылады. Егер гемоглобин концентрациясының клиникалық сәйкесті азаюы жүрсе, әріқарай бағалау, себебін анықтау және белгілі бір емдеу қажеттілігі шаралары қаралуы тиіс.

Өкпенің вена-окклюзиялық ауруы

Егер ӨАГ бар пациенттерде өкпенің ісіну белгілері Ранклер препаратымен емдеуден кейін үдесе, вена-окклюзиялық аурудың қатар жүруі мүмкін екенін қарастыру керек.

АИТВ инфекциясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясы Ретровирусқа қарсы препараттармен ем қабылдаған АИТВ инфекциясымен байланысты ӨАГ бар пациенттерде Ранклерді қолданудың шектеулі клиникалық тәжірибесі бар. Дені сау тұлғаларда бозентан және лопинавир + ритонавир (Калетра ™) арасындағы өзара әрекеттесу зерттеуінде емделудің алғашқы 4 күнінде ең жоғары деңгейіне жететін плазмадағы бозентан концентрациясының артуы анықталған. Ритонавирді күшейтетін протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде Ранклермен емделу қолға алынса, пациентте Ранклер жағымдылығы мұқият бақылану керек, осы орайда гипотензия қаупіне бауыр функциясы да қосылатын фазаның басында ерекше назар аудару қажет. Бозентан ретровирусқа қарсы дәрілік заттармен біріктірілімде пайдаланылса, гепатоуыттанудың және гематологиялық жағымсыз әсерлердің ұзақ мерзімді қаупінің артуын жоққа шығаруға болмайды. Ретровирусқа қарсы ем тиімділігіне ықпал етуі мүмкін бозентанның Р450 цитохромы (CYP) ферменттерін индукциялау әсері мүмкіндігімен байланысты, бұл пациенттер АИТВ инфекциясына қатысты мұқият қадағалауда болуы тиіс.

Педиатрияда қолдану

3 жасқа толмаған балаларда қолдану тәжірибесі жоқ.

Жүктілік және лактация

Бозентанның жануарларда қолданылғанда тератогенді және эмбриоуытты әсері болды, сондықтан да жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс.

Ранклермен емделуді бастар алдында жүкті еместігін растайтын тексеру өткізу керек.

Бала туу жасындағы әйелдер Ранклермен емделу кезінде және ем аяқталған соң кемінде 3 ай бойы сенімді контрацепция құралдарын пайдалануы тиіс.

Ранклер гормональді контрацептивтік дәрілер тиімділігін төмендетуі мүмкін. Осы себепті бала туу жасындағы әйелдер гормональді контрацепцияны бірден-бір әдіс ретінде пайдаланбауы тиіс; сенімді контрацепцияның қосымша немесе баламалы әдісін (жатыр ішіндегі құрылғылар, бөгеттік әдістер) қолдану қажет. Сенімді контрацепция әдісін әркімге жеке таңдап алу үшін гинекологқа қаралу керек. Гормональді контрацепция тиімділігінің төмендеуін және жүктіліктің ауру ағымына теріс ықпалы болуы мүмкін екенін ескеріп, Ранклермен ем кезінде ай сайын жүктілікке тест өткізу ұсынылады.

Бозентанның ана сүтіне өтуі анықталмаған. Ранклермен ем кезінде бала емізуді тоқтатуға кеңес беріледі.

Өкпенің артериялық гипертензиясы (ӨАГ) бар ер жынысты пациенттердің сперматогенез ерекшеліктері. Ұзақ уақыт қолданылғанда бозентанның аталық бездер функциясына жүйелі ықпал ететіні туралы нақтылы деректер жоқ, бозентанға тән токсикологиялық көрсеткіштерге ғана сәйкес деректер бар.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Ранклердің автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуіне ешқандай зерттеу жүргізілмеген. Препарат автокөлікті басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне ықпал етуі мүмкін бас айналуын туындатуы мүмкін.

Симптомдары: қарқындылығы жеңілден орташаға дейінгі бас ауыру ең көп таралған жағымсыз әсері болды. Ауыр артық дозалануы белсенді кардиоваскулярлық медициналық араласуды талап ететін айқын артериялық гипотонияға әкелуі мүмкін. Пост-маркетингтік кезеңде организмінен 10000 мг табылған ер жынысты жасөспірімнің бозентанмен артық дозалануы туралы хабарлама келіп түсті. Одан жүрек айну, құсу, гипотензия, бас айналу, тершеңдік және көрудің нашарлауы сияқты симптомдар көрініс берді. Қан қысымы сақталуымен 24 сағаттан соң қалыпқа келуі жүзеге асты. Бозентан организмнен гемодиализ арқылы шығарылмайды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Балалардың ашып алуынан қорғалған қақпағымен/термобаспаланған сыртқы үлбірі бар бұралатын қалпақшасымен тығыздығы жоғары мөлдір емес ақ полиэтиленнен жасалған құтыға силикагелді пакетпен бірге 56 таблеткадан салады. Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада

сақтау керек .

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Үндістан

Industrial Area -3, Dewas – 455001

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

Sun Pharmaceutical Industries Ltd ҚР өкілдігі

Алматы қ., Манас к-сі 32А, СӘТ БО, 602 кеңсе

тел.: 8-727-2378450

эл.пошта: regulatory.kz@sunpharma.com