Плавикс® (300 мг)
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Саудалық атауы
Плавикс
Халықаралық патенттелмеген атауы
Клопидогрел
Дәрілік түрі
Қабықпен қапталған 300 мг таблеткалар
Құрамы
Бір таблетканың құрамында
белсенді зат - 391,5 мг клопидогрел гидросульфаты (300 мг клопидогрел негізіне баламалы)
қосымша заттар: маннитол, микрокристалды целлюлоза, макрогол 6000, орын басуы төмен гидроксипропилцеллюлоза, гидрогенделген майсана майы,
қабықтың құрамы: Opadry® 32K14834 ІІ тип (лактоза моногидраты, гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), триацетин, темірдің (III) қызыл тотығы (Е172)), Карнауб балауызы.
Сипаттамасы
Ұзынша пішінді, таблетканың бір жағында «300» және екінші жағында «1332» өрнегі бар, қызғылт түсті қабықпен қапталған таблеткалар.
Фармакотерапиялық тобы
Антикоагулянттар. Тромбоциттер агрегациясының тежегіштері. Клопидогрел.
АТХ коды В01АС04
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Сіңуі
Тәулігіне 75 мг дозада бір рет және қайталап ішу арқылы қабылдағаннан кейін клопидогрел тез сіңеді. Өзгермеген клопидогрелдің орташа шыңдық плазмалық концентрациялары (75 мг дозада бір рет ішу арқылы қабылдаудан кейін шамамен 2,2-2,5 нг/мл) қабылданғаннан кейін шамамен 45 минуттан соң білінген. Несеппен бөлініп шығатын клопидогрел метаболиттеріне қарағанда сіңуі 50%-дан кем емес.
Таралуы
Клопидогрел және оның қанда айналатын негізгі (белсенді емес) метаболиті адам плазмасы протеиндерімен іn vitro қайтымды байланыс (тиісінше, 98% және 94%) түзеді. Іn vitro байланысуы концентрацияларының кең ауқымында қанықпаған күйде болады.
Биотрансформациясы
Клопидогрел бауырда қарқынды метаболизмге ұшырайды. In vitro and in vivo клопидогрел екі негізгі жолмен метаболизденеді: бірі эстеразалар арқылы және карбон қышқылының белсенді емес туындысы түзілетін гидролизге әкеледі (қан ағымында болатын 85% метаболит), екіншісі әртүрлі Р450 цитохромдарымен жүзеге асады. Алдымен клопидогрел аралық метаболит – 2-оксо-клопидогрелге дейін метаболизденеді. 2-оксо-клопидогрелдің аралық метаболитінің кейінгі метаболизмі белсенді метаболит – клопидогрелдің тиол туындысының түзілуіне әкеледі. Белсенді метаболит CYP1A2, CYP2B6 және CYP3A4 қоса, басқа бірнеше CYP ферменттердің қатысуымен, негізінен CYP2C19 ферментімен түзіледі. Іn vitro метаболизм жолы CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 және CYP2В6 арқылы жүреді. Іn vitro белсенді тиол метаболиті тромбоциттер рецепторларымен тез әрі қайтымсыз байланысып, сол арқылы тромбоциттер агрегациясын бәсеңдетеді.
Белсенді метаболит Cmax клопидогрелдің бір реттік 300 мг жүктеме дозасынан соң да, 75 мг демеуші дозасын 4 күн бойы қабылдағаннан кейін де 2 есе артады. Cmax қабылдағаннан кейін шамамен 30-60 минуттан соң байқалады.
Шығарылуы
Клопидогрел, таңбаланған- 14С қабылдағаннан кейін шамамен 50% несеппен және шамамен 46% нәжіспен енгізілген соң 120 сағат ішінде бөлініп шығады. Бір реттік 75 мг ішу арқылы дозасынан соң клопидогрелдің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 6 сағат құрайды. Қан айналымындағы негізгі (белсенді емес) метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі бір рет және қайталап қабылдағаннан кейін 8 сағат құрайды.
Фармакогенетикасы
CYP2C19 белсенді метаболиттің де, аралық метаболит – 2-оксо-клопидогрелдің де түзілуіне қатысады. Клопидогрел белсенді метаболитінің фармакокинетикасы мен антитромбоцитарлық әсерлері, ex vivo тромбоциттер агрегациясын зерттеулерде баға берілгендей, CYP2C19 генотипіне байланысты өзгереді.
Аллель CYP2C19*1 функционалдық метаболизмге толық сай келеді, ал CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері функционалдық бола алмайды. CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері еуропалық (85%) және азиялық (99%) баяу метаболизаторлар функциясының төмендеуімен аллельдердің көп бөлігін жүзеге асырады. Метаболизмнің болмауымен немесе төмендеуімен астасатын басқа аллельдер аракідік кездеседі және CYP2C19*4, *5, *6, *7 және *8 аллельдерін қамтиды. Баяу метаболизатор статусындағы пациентте, жоғарыда айтылғандай, функциясын жоғалтқан екі аллель тасымалдаушылығы болады. Баяу метаболизаторлар CYP2C19 генотиптерінің жарияланған жиілігі еуропалықтарда шамамен 2%, африкалық нәсілдерде 4% және қытай тектілерде 14% құрайды. Пациенттің CYP2C19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.
4 CYP2C19 топтары метаболизаторларының әрқайсысында 10-нан (ультражылдам, жылдам, орташа және баяу) 40 дені сау еріктілер қатысқан айқаспалы зерттеуде фармакокинетикалық және антитромбоцитарлық әсері 300 мг кейіннен тәулігіне 75 мг және 600 мг кейіннен тәулігіне 150 мг клопидогрел қабылдаумен, әрбіреуі 5 күн ішінде (тепе-теңдік күйінде) бағаланған. Ультражылдам, жылдам және орташа метаболизаторлар арасында белсенді метаболит экспозициясында және тромбоциттер агрегациясын орташа бәсеңдетуде (ТАБ) елеулі айырмашылықтар байқалмаған. Баяу метаболизаторларда белсенді метаболит экспозициясы, жылдам метаболизаторлармен салыстырғанда, 63-71% төмен болды. Баяу метаболизаторларда 300 мг/75 мг дозалық режимін қолданғаннан кейін антитромбоцитарлық жауап реакциясы төмен болды, бұл орайда 39% ТАБ (24 сағат) және 58% (5 күн) жылдам метаболизаторлармен және 37% (24 сағат) және 60% (5 күн) орташа метаболизаторлармен салыстырғанда, орташа ТАБ (5 мкМ АДФ) 24% (24 сағат) және 37 % (5 күн) құрады. Баяу метаболизаторлар 600 мг/150 мг режимінде болғанда белсенді метаболит экспозициясы 300 мг/75 мг режимі кезіндегіден көбірек болды. Бұдан басқа, ТАБ 32% (24 сағат) және 61% (5 күн) құрап, 300 мг/75 мг режиміндегі баяу метаболизаторлардан көбірек, бірақ 300 мг/75 мг режиміндегі CYP2С19 метаболизаторларының басқа топтарына ұқсас болды. Осы қауымдағы науқастарға сай келетін дозалық режим анықталмаған.
Белсенді метаболит экспозициясы орташа метаболизаторларда 28% және баяу метаболизаторларда 72% төмендеді, осы тұста тромбоциттер агрегациясының (5 мкМ АДФ) бәсеңдеуі, жылдам метаболизаторлармен салыстырғанда, тиісінше 5,9% және 21,4% ТАБ айырмашылығымен төмендеді.
Ерекше қауымдар
Клопидогрел белсенді метаболитінің осы ерекше қауымдардағы фармакокинетикасы белгісіз.
Бүйрек функциясының бұзылуы
Бүйрек ауруы ауыр (креатинин клиренсі 5-тен 15 мл/мин дейін) пациенттерде күніне 75 мг клопидогрелдің қайталама дозаларынан кейін АДФ (аденозиндифосфат) туғызған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуі дені сау тұлғалардағыдан төмен (25%) болды, алайда қан кету уақытының ұзаруы тәулігіне 75 мг клопидогрел алған дені сау тұлғаларда байқалуына ұқсас болды. Бұдан басқа, клиникалық көтерімділігі барлық науқастарда жақсы болды.
Бауыр функциясының бұзылуы
Бауыр функциясының бұзылуы ауыр науқастарда 10 күн бойы күніне 75 мг клопидогрелдің қайталама дозаларынан кейін АДФ (аденозиндифосфат) туғызған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуі дені сау тұлғаларда байқалуына ұқсас болды. Екі топта да қан кету уақытының орташа ұзаруы тағы ұқсас болды.
Нәсілдік тиесілігі
Салдары орташа және нашар CYP2С19 метаболизмі болып табылатын CYP2С19 аллелдерінің басымдылығы нәсілі/этникалық тиесілігіне байланысты өзгереді («Фармакогенетикасын» қараңыз). Клиникалық салдарларды бағалау үшін осы CYP генотипінің клиникалық аяқталуына әдебиетте азиялық популяциялардан алынған тек шектеулі ғана деректер бар.
Фармакодинамикасы
Әсер ету механизмі
Клопидогрел метаболиттерінің біреуі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болатын ізашар дәрі болып табылады. Клопидогрел тромбоциттер агрегациясын бәсеңдететін белсенді метаболит түзу үшін CYP2С19 энзимдері арқылы метаболизмге ұшырауы тиіс. Клопидогрел белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (AДФ) өзінің тромбоцитарлық P2Y12 рецепторымен байланысуын және кейінгі гликопротеиндік GPIIb/IIIa кешенінің АДФ арқылы белсенділенуін селективті тежеп, сол арқылы тромбоциттер агрегациясын кедергілейді. Қайтымсыз байланысу салдарынан әсерге ұшыраған тромбоциттер өз тіршілігінің бүкіл қалған мерзімінде (шамамен 7-10 күн) зақымданады, ал тромбоциттердің қалыпты функциясы тромбоцитарлық циклға сай келетін жылдамдықпен қалпына келеді. АДФ-тан ерекшеленетін агонистерден туындаған тромбоциттер агрегациясы да босап шыққан АДФ әсер етуімен жүзеге асатын тромбоциттер белсенділенуінің күшеюін бөгеу арқылы бәсеңдейді.
Белсенді метаболит кейбіреулері полиморфты болып келетін немесе өзге дәрілік қосылыстармен бәсеңдейтін CYP450 энзимдері арқылы түзілетіндіктен, науқастардың бәрінде бірдей тромбоциттердің бәсеңдеу дәрежесі жеткілікті болмайды.
Фармакодинамикалық әсерлері
Күніне қайталанатын 75 мг дозалары бірінші күннен-ақ АДФ туғызған тромбоциттер агрегациясының едәуір бәсеңдеуіне әкелді. Тежеу тиімділігі үдемелі күшейіп, 3-7 күннен соң тепе-тең жағдайға жетті. Тепе-тең жағдай сатысында күніне 75 мг дозасында байқалған орташа тежеліс деңгейі 40%-дан 60% дейін құрады. Тромбоциттер агрегациясы және қан кету уақыты, әдетте, емді тоқтатқаннан кейін 5 күннен соң бастапқы деңгейіне біртіндеп оралды.
Қолданылуы
Атеротромбоздық оқиғалардың профилактикасы
- миокард инфарктісінен (бірнеше күннен кемінде 35 күнге дейін), ишемиялық инсульттен (7 күннен кемінде 6 айға дейін) зардап шегетін ересек науқастарда немесе шеткері артериялар ауруы диагностикаланған науқастарда
- жедел коронарлық синдромнан зардап шегетін ересек науқастарда:
- ST сегменті көтерілуінсіз жедел коронарлық синдромда (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі), соның ішінде коронарлық тамырларға тері арқылы араласу барысында коронарлық стент орнатылған науқастарға ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктіріп;
- ST сегменті көтерілуімен жедел миокард инфарктісінде АСҚ-мен біріктіріп дәрі-дәрмектік емде жүрген тромболитикалық ем жүргізуге жарамды науқастарда;
Жыпылықтағыш аритмия кезіндегі атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғалардың профилактикасы
- қантамыр ауруының ең болмағанда бір факторы болатын жыпылықтағыш аритмиясы бар, К витаминінің антагонистерін (КВА) көтере алмайтын және қан кету қаупі төмен науқастарда, ми инсультін қоса, атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғаларды болдырмау үшін клопидогрел АСҚ-мен біріктірілімде көрсетілген ересек науқастарда.
Қолдану тәсілі және дозалары
Ішке қабылдауға арналған. Ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады.
Ересектер және егде жастағы науқастар
Клопидогрелді жедел коронарлық синдромнан зардап шегетін науқастар 300 мг жүктеме дозада қабылдау керек:
- ST сегменті көтерілуінсіз жедел коронарлық синдром (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі): клопидогрелмен емдеу бір реттік 300 мг жүктеме дозадан басталып, ал соңынан тәулігіне бір рет 75 мг дозамен (тәулігіне 75-325 мг дозадағы ацетилсалицил қышқылымен) жалғастырылуы тиіс. АСҚ өте жоғары дозалары қан кету қаупінің жоғарылауын ілестіретіндіктен, АСҚ дозасын 100 мг-ден асырмау ұсынылады. Емдеудің ұтымды ұзақтығы формальді түрде белгіленбеген. Клиникалық зерттеу деректері препаратты 12 айға дейін қолдануға негіз бола алады, ең жоғары оң әсері 3 ай емделген соң байқалады.
- ST сегменті көтерілуімен жедел миокард инфарктісі: клопидогрелді АСҚ және басқа тромболитикалық дәрілермен біріктіріп немесе оларсыз 300 мг жүктеме дозасынан бастап, 75 мг тең бір реттік тәуліктік дозада қабылдау керек. 75 жастан асқан науқастарда клопидогрелмен емдеуді жүктеме дозасыз бастаған дұрыс. Біріктірілген емді симптомдар білінгеннен кейін мүмкіндігінше ертерек бастап, кем дегенде, 4 апта бойы жалғастырған жөн. Осы ауру тұсында клопидогрелдің АСҚ-мен біріктірілімімен 4 аптадан астам емдеудeн кейінгі оң әсері зерттелмеген («Фармакодинамикасын» қараңыз).
Жыпылықтағыш аритмиясы бар науқастарға клопидогрелді 75 мг тең бір реттік тәуліктік дозада тағайындау керек. АСҚ (тәулігіне 75-100 мг) қабылдауды бастап, оны клопидогрелмен біріктіріп қолдануды жалғастырған жөн («Фармакодинамикасын» қараңыз).
Егер дозаны өткізіп алса:
- әдетте дәрі қабылдау жоспарланған мезгілден кейін 12 сағаттан аз уақыт өтсе: науқастар дозаны дереу қабылдап, одан кейін келесі дозаны әдетте дәрі қабылдау жоспарланған мезгілде қабылдау керек
- 12 сағаттан көп асып кетсе: науқастар келесі дозаны әдетте дәрі қабылдау жоспарланған мезгілде қабылдау керек, бірақ екі есе дозасын қабылдауға болмайды.
Бүйрек функциясының бұзылуы
Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде емдеу тәжірибесі шектеулі («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).
Бауыр функциясының бұзылуы
Геморрагиялық диатез болуы мүмкін ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр ауруы бар пациенттерді емдеу тәжірибесі шектеулі («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).
Жағымсыз әсерлері
Қан кету клиникалық зерттеулерде, ол тіркелген постмаркетингтік кезеңде, ең бастысы, емнің алғашқы айы ішінде мәлімделген ең жиі реакция болып табылады.
Төменде клиникалық зерттеулерде атап өтілген немесе өздігінен келіп түскен хабарламаларда мәлімделген жағымсыз реакциялар берілген.
Жиі (≥ 1/100, <1/10)
- гематома және жарақаттайтын соғылу
- мұрыннан қан кету
- асқазан-ішектен қан кету, диарея, іштің ауыруы, диспепсия
- пункция орнынан қан кету
Жиі емес (≥ 1/1000, <1/100)
- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия
- бассүйекішілік қан құйылу (өліммен аяқталған бірнеше жағдайлар жөнінде хабарланған), бас ауыру, парестезия, бас айналу
- көзге қан құйылу (конъюнктивальді, окулярлы, ретинальді)
- асқазанның және он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүрек айну, іш қату, метеоризм
- бөртпе, қышыну, теріге қан құйылу (пурпура)
- гематурия
- қан кету уақытының ұзаруы, нейтрофильдер санының кемуі, тромбоциттер санының азаюы
Сирек (≥ 1/10000, <1/1000)
- нейтропения, соның ішінде ауыр түрі
- вертиго (вестибулярлы бас айналу)
- ретроперитонеальді қан кету
Өте сирек (<1/10000)
- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған А гемофилиясы, гранулоцитопения, анемия
- сарысу құю ауруы, анафилактоидтық реакциялар
- елестеулер, сананың шатасуы
- дәм сезудің бұзылуы
- ауыр қан кету, операциялық жарақаттан қан кету, васкулит, гипотензия
- респираторлық жолдан қан кету (қан түкіру, өкпеден қан кету), бронх түйілуі, интерстициальді пневмонит, эозинофильді пневмония
- өліммен аяқталатын асқазан-ішектік және ретроперитонеальді қан кету, панкреатит, колит (соның ішінде ойық жаралы немесе лимфоцитарлық), стоматит
- жедел бауыр жеткіліксіздігі, гепатит, бауырдың функционалдық сынамаларының патологиялық көрсеткіштері
- буллёзді дерматит (уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, көп пішінді эритема, жедел жайылған экзантематозды пустулез), ангионевротикалық ісіну, дәрі қабылдаудан болатын жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен қатар жүретін дәрілік бөртпе (DRESS-синдром), эритематозды немесе эксфолиативті бөртпе, есекжем, экзема, жалпақ теміреткі
- қаңқа-бұлшықеттен қан кету (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
- гломерулонефрит, қанда креатинин деңгейінің көтерілуі
- қызба
Жиілігі белгісіз
- айқаспалы реактивтілік нәтижесінде дамыған тиклопидин және прасугрел сияқты тиенопиридинді препараттарға жоғары сезімталдық («Айрықша нұсқауларын» қараңыз)
Күдік тудырған жағымсыз реакциялардың мәлімделуі
Күдік тудырған жағымсыз реакциялардың мәлімделуі препарат тіркелгеннен кейін де маңызды болып табылады. Бұл дәрілік затқа тән «пайда/қауіп» арақатынасына тұрақты мониторинг жасауға мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау қызметкерлерін кез келген күдік тудырған жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарландыру жүйесі арқылы хабарлауды өтіну қажет.
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық
- бауыр функциясының ауыр бұзылуы
- пептидтік ойық жарадан қан кету немесе бассүйекішілік қан құйылу сияқты жедел патологиялық қан кету
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Қан кету қаупін жоғарылататын дәрілік заттар: потенциалды аддитивтік әсерінен қан кету қаупі туындауы жоғары. Қан кету қаупін жоғарылататын дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүргізілуі тиіс.
Ішуге арналған антикоагулянттар: клопидогрелді ішуге арналған антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмаған, өйткені ондай біріктірілім қан кету қарқындылығын күшейтуі мүмкін («Айрықша нұсқауларын» қараңыз). Варфаринмен ұзақ уақыт ем қабылдаған пациенттерде тәулігіне 75 мг дозада клопидогрел қабылдау S-варфарин фармакокинетикасына немесе ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынас) ықпал етпегеніне қарамастан, бір мезгілде клопидогрелді варфаринмен қабылдау екі препарат та гемостазға өз бетінше әсер ететіндіктен қан кету қаупін арттырады.
IIb/IIIа гликопротеин тежегіштері: клопидогрелді IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерін бір мезгілде алатын науқастар жағдайында сақтықпен қолдану керек («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).
Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ): АСҚ клопидогрелден болатын АДФ индукциялаған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуін өзгертпейді, алайда клопидогрел коллагенмен индукцияланған тромбоциттер агрегациясына АСҚ әсерін күшейтеді. Дегенмен, тәулік бойына күніне екі рет бір мезгілде 500 мг АСҚ қабылдау клопидогрел қабылдаудан болатын қан кету уақытын елеулі ұзартпаған. Клопидогрел мен ацетилсалицил қышқылының арасында жоғары қан кету қаупіне апаратын фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін. Демек, осы препараттарды бір мезгілде абайлап қолдану керек («Айрықша нұсқауларын» қараңыз). Сонда да, клопидогрел мен АСҚ тура бір жылға дейін бірге тағайындалды («Фармакодинамикасын» қараңыз).
Гепарин: дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел гепарин дозасын өзгертуді талап етпеген немесе гепариннің коагуляцияға әсерін өзгертпеген. Гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрелден болатын тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуіне әсер етпеді. Клопидогрел мен гепарин арасында қан кету қаупінің артуына апаратын фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін. Демек, осы препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).
Тромболитикалық дәрілер: клопидогрелді фибринспецификалық және фибринспецификалық емес тромболитикалық дәрілермен және гепариндермен бірге қолдану қауіпсіздігі жедел миокард инфарктісі бар науқастарда зерттелген. Клиникалық мәнді қан кету жиілігі тромболитикалық дәрілер мен гепаринді АСҚ-мен бірге қолдану кезінде байқалуымен ұқсас болды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).
Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД): дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел мен напроксенді бірге қолдану асқазан-ішек жолынан жасырын қан жоғалуын көбейтті. Алайда, басқа ҚҚСД-мен өзара әрекеттесулер бойынша жеткілікті клиникалық зерттеулер болмағандықтан, қазіргі уақытта асқазан-ішектен қан кету қаупінің жоғарылауы барлық ҚҚСД үшін тән екені анық емес. Демек, бір мезгілде ҚҚСД (соның ішінде ЦОГ-2 тежегіштерін) мен клопидогрел қолдану сақтануды талап етеді («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).
СКҚТ (серотониннің кері қармау селективтік тежегіштері): СКҚТ тромбоциттер активациясына әсер ететіндіктен және қан кету қаупін жоғарылататындықтан, оларды клопидогрелмен бірге тағайындау қан кету қаупін арттырады.
Бір мезгілде жүргізілетін басқа ем: клопидогрел ішінара CYP2C19 көмегімен өзінің белсенді метаболитіне дейін метаболизденетіндіктен, осы энзим белсенділігін бәсеңдететін дәрілік заттар қолданудың белсенді метаболит – клопидогрелдің дәрілік концентрацияларының төмендеуіне әкелетіні күтіледі. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні белгісіз. Сақтандыру мақсатында, күшті және орташа CYP2C19 тежегіштерін бір мезгілде қолдануды мақұлдамаған жөн («Айрықша нұсқаулар» және «Фармакологиялық қасиеттерін» қараңыз).
CYP2C19 бәсеңдететін дәрілік препараттарға омепразол мен эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин және хлорамфеникол жатады.
CYP2С19 бәсеңдететін дәрілік препараттарға омепразол және эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин және эфавиренз жатады.
Протонды помпа тежегіштері (ППТ):
Клопидогрелмен бір мезгілде, не осы екі дәрілік препаратты қабылдау арасында 12 сағат аралықты сақтаумен тәулігіне бір рет 80 мг дозада қабылданатын омепразол белсенді метаболит экспозициясын 45% (жүктеме доза) және 40% (демеуші доза) төмендетті. Төмендеу тромбоциттер агрегациясы бәсеңдеуінің 39% (жүктеме доза) және 21% (демеуші доза) азаюымен байланысты болды. Клопидогрелмен бір мезгілде қабылданған эзомепразол да белсенді метаболит экспозициясын төмендетуге әкеледі деп күтіледі.
Маңызды кардиоваскулярлық оқиғалардан көрініс беретін осы фармакокинетикалық (ФК)/фармакодинамикалық (ФД) өзара әрекеттесулердің клиникалық мәні жөніндегі қарама-қайшы деректер бақыланатын зерттеулерде де, клиникалық зерттеулерде де баяндалған. Сақтандыру шарасы ретінде, омепразол немесе эзомепразолды клопидогрелмен бір мезгілде қолдануға болмайды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).
Метаболит экспозициясының айқындылығы аз төмендеуі пантопразол немесе лансопразол жағдайында байқалды.
Белсенді метаболиттің плазмалық концентрациялары тәулігіне бір рет 80 мг дозадағы пантопразолмен емдеу кезінде 20% (жүктеме доза) және 14% (демеуші доза) төмендеген. Бұл тромбоциттер агрегациясының, тиісінше, 15% және 11% орташа төмендеуімен қатар жүрді. Осы нәтижелер клопидогрелді пантопразолмен бірге қолдануға болатынын көрсетеді. Асқазан қышқылдылығын азайтатын Н2-рецепторларының блокаторлары немесе антацидтер сияқты өзге дәрілік заттар (CYP2C19 тежегіші болып табылатын циметидинді қоспағанда) клопидогрелдің антитромбоцитарлық белсенділігін кедергілейді деуге дәлелдер жоқ.
Н2-рецепторларының блокаторлары немесе антацидтер сияқты асқазан қышқылдығын төмендететін басқа дәрілік заттардың клопидогрелдің антитромбоцитарлық белсенділігіне кедергі келтіретіндігінің айғағы жоқ.
Басқа дәрілік препараттар: клопидогрелмен және бір мезгілде тағайындалатын өзге де препараттармен ықтимал фармакодинамикалық және фармакокинетикалық (ФК) өзара әрекеттесуін зерттеу мақсатында бірқатар басқа клиникалық зерттеулер жүргізілген. Клопидогрел атенололмен немесе нифедипинмен немесе осы заттардың екеуімен де бірге қолданылған кезде клиникалық маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалмаған. Бір мезгілде фенобарбитал немесе эстроген қолдану клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне елеулі ықпалын тигізбеген. Дигоксин мен теофиллин фармакокинетикасы бір мезгілде клопидогрел қолданғанда өзгермеген. Антацидтік дәрілер клопидогрелдің сіңірілу дәрежесін өзгертпеген. CAPRIE зерттеулерінің деректеріне сәйкес, CYP2C9 CYP2C9 арқылы метаболизденетін фенитоин мен толбутамидті клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіз қолдануға болады.
Дәрілік заттардың CYP2C8 субстраты: клопидогрелдің дені сау еріктілерде репаглинид әсерін ұлғайтатыны расталған. In vitro зерттеулері репаглинид әсерінің ұлғаюының клопидогрел метаболитінің CYP2C8 глюкуронидпен тежелуінен болатындығын растаған. Плазмада концентрация артуы қаупінен клопидогрелді алдын ала CYP2C8 метаболизмімен тазартылған дәрілік заттарды (репаглинид, паклитаксел) бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүргізілуі тиіс.
Жоғарыда сөз болған препараттардан өзге, клопидогрелдің әдетте атеротромбозы бар пациенттерге тағайындалған басқа да дәрілік препараттармен (жоғарыда айтылған препараттардан басқа) өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілмеген. Алайда клиникалық сынақтарға қатысқан, клопидогрелмен қатар алуандаған әртүрлі препараттар қабылдаған пациенттерге тән клиникалық мәнді жағымсыз өзара әрекеттесулер болмаған. Аталған препараттар қатарына диуретиктер, бета-адреноблокаторлар, ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері (АӨФ тежегіштері), кальций антагонистері, холестерин деңгейін төмендетуге арналған препараттар, коронарлық вазодилататорлар, диабетке қарсы препараттар (соның ішінде инсулин), эпилепсияға қарсы дәрілер, сондай-ақ GPIIb/IIIa-рецепторлар блокаторлары жатады.
Айрықша нұсқаулар
Қан кетулер және гематологиялық бұзылулар
Емделу кезінде, қан кету және гематологиялық жағымсыз реакциялар қаупіне орай, қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдар білінген бойда бірден жалпы қан талдауын және/немесе басқа да тиісті талдамалар жасаған жөн («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз). Сондай-ақ басқа антитромбоцитарлық дәрілер сияқты, клопидогрелді жарақаттанумен, хирургиялық немесе өзге патологиялық жай-күйлермен байланысты қан кетудің күшею қаупіне ұшырауы мүмкін науқастарда, сондай-ақ АСҚ, гепаринмен, IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерімен немесе ЦОГ-2 тежегіштерін немесе серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштерді (СКҚСТ) қоса, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСД) немесе пентоксифиллин сияқты қан кету қаупіне қатысы бар басқа дәрілік препараттармен емделіп жүрген науқастарда сақтықпен қолданған дұрыс. Әсіресе, емнің алғашқы апталарында және/немесе жүрекке жасалатын инвазиялық емшаралардан немесе хирургиялық араласудан кейін жасырын қан кетуді қоса, қан кетудің кез келген белгілерінің бар-жоғы тұрғысынан науқастарды мұқият бақылауға алу қажет. Клопидогрелді ішуге арналған антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл қан кету қарқындылығын күшейтуі мүмкін («Дәрілермен өзара әрекеттесуін» қараңыз). Егер науқас элективті хирургиялық араласу алдында тұрса және антитромбоцитарлық әсер уақытша қажетсіз болса, клопидогрел қабылдауды операциядан 7 күн бұрын тоқтату керек. Кез келген жоспарланған операцияның және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдар алдында науқастар өздерінің клопидогрел қабылдап жүргенін дәрігерлер мен стоматологтарға ескертуі тиіс. Клопидогрел қан кету уақытын ұзартады және қан кету дамуына (әсіресе, асқазан-ішектік және көзішілік) бейімдендіретін зақымданулары бар науқастарда абайлап қолданылуы тиіс.
Науқастарды Плавикс® (жеке өзін немесе АСҚ-мен біріктіріп) қабылдау кезінде қан кетуді тоқтату үшін әдеттегіден көп уақыт қажет болуы мүмкін екенінен және егер оларда кез келген әдеттен тыс қан кету (орналасуы немесе ұзақтығы бойынша) болса, мұны өз емдеуші дәрігеріне мәлімдеуі керектігінен хабардар еткен дұрыс.
Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП)
Плавикс® қолданғаннан кейін өте сирек, ал кейде ұзаққа созылмайтын экспозициядан кейін де тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) жағдайлары болды. Ол неврологиялық өзгерістермен, бүйрек дисфункциясымен немесе қызбамен қатар жүретін тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП, плазмаферезді қоса, шұғыл емдеуді талап ететін, өмірге қатер төндіретін жағдай болып табылады.
Жүре пайда болған гемофилия
Клопидогрелді қабылдау жүре пайда болған гемофилияның дамуына әкелгені хабарланды. Қан кетумен немесе онсыз ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының (ІБТУ) оқшаулана ұзаруы расталған кезде жүре пайда болған гемофилияның даму мүмкіндігін қарастыру керек. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы расталған науқастарды емдеуді және олардың жағдайын қадағалауды мамандар атқаруы тиіс; клопидогрел қабылдауды да тоқтату керек.
Таяуда болған ишемиялық инсульт
Деректердің болмауына орай, Плавикс® препаратын жедел ишемиялық инсульттен кейінгі алғашқы 7 күн ішінде ұсынуға болмайды.
Р450 2С19 цитохромы (CYP2С19)
Фармакогенетикасы: Баяу CYP2С19 метаболизаторлары болып саналатын науқастар жағдайында клопидогрелдің ұсынылған дозаларында белсенді метаболиттер аз түзіледі, әрі ол тромбоциттер функциясына аз әсер көрсетеді. Науқастардағы CYP2С19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.
Клопидогрел өз белсенді метаболитіне дейін ішінара CYP2C19 арқасында метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін тежейтін дәрілік препараттарды қолдану, күтілгендей, клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің төмендеуіне әкеледі. Қазіргі таңда бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы анықталмаған. Алдын ала сақтандыру шарасы ретінде, аталған препаратпен бір мезгілде күшті немесе орташа әсер ететін CYP2C19 тежегіштерін пайдалану ұсынылмайды («Дәрілермен өзара әрекеттесуіндегі» CYP2C19 тежегіштерінің тізбесін қараңыз; «Фармакокинетикасын» да қараңыз).
CYP2C8 субстраты: клопидогрелді CYP2C8 субстратымен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек.
Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реакциялар
Тиенопиридиндер арасында айқаспалы реактивтіліктің дамуы жөніндегі хабарламаларға байланысты («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз), пациенттің анамнезінде тиенопиридиндерге (клопидогрел, тиклопидин, празугрел) жоғары сезімталдық бар-жоғына зерттеу жүргізу қажет. Тиенопиридиндер жеңілінен бастап ауыр дәрежесіне дейінгі, бөртпе, ангионевротикалық ісіну немесе тромбоцитопения және нейтропения сияқты гематологиялық айқаспалы реакциялар секілді аллергиялық реакциялар дамуының себебі болуы мүмкін. Анамнезінде тиенопиридиндердің біріне аллергиялық реакция және/немесе гематологиялық реакция байқалған пациенттерде басқа да тиенопиридиндерге сондай немесе басқа реакция дамуының жоғары қаупі болуы мүмкін. Тиенопиридиндерге белгілі аллергиялық реакциясы бар пациенттерде жоғары сезімталдық белгілеріне мониторинг жүргізу ұсынылады.
Бүйрек функциясының бұзылуы
Бүйрек функциясы бұзылған науқастарды Плавикспен емдеу тәжірибесі шектеулі. Демек, осындай науқастарда Плавикс® абайлап қолданылуы керек («Қолдану тәсілі және дозаларын»қараңыз).
Бауыр функциясының бұзылуы
Геморрагиялық диатезге бейім, ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы бар науқастарда препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Осыған байланысты, аталған қауымда Плавикс® сақтықпен қолданылуы тиіс.
Қосымша заттар
Плавикс құрамында лактоза бар. Бұл препаратты сирек тұқым қуалайтын галактоза көтерімділігінің бұзылулары, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы бар науқастарға қабылдауға болмайды.
Бұл дәрілік препарат құрамында асқазан бұзылысы мен диарея тудыруы мүмкін гидрогенделген майсана майы бар.
Педиатрияда қолдану
Плавиксті 18 жасқа толмаған балалар мен жасөспірімдерде қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.
Жүктілік
Жүктілік кезінде клопидогрелдің әсер етуі жөнінде клиникалық деректер болмауына орай, сақтану шарасы ретінде жүкті кезде клопидогрел қолданбаған дұрыс.
Клиникаға дейінгі зерттеулерде препараттың жүктілік ағымына, эмбриондық/фетальді дамуға, босануға немесе постнатальді дамуға тікелей де, жанама да жайсыз әсер етуі анықталмаған.
Лактация кезеңі
Клопидогрелдің адамның емшек сүтіне өтуі белгісіз. Клиникаға дейінгі зерттеулер клопидогрелдің ана сүтіне өтетінін көрсеткен. Сақтану шарасы ретінде, Плавикспен емделу кезінде бала емізуді жалғастыруға болмайды.
Фертилділік
Клиникаға дейінгі зерттеулерде клопидогрелдің фертилділікке ықпал етуі дәлелденбеген.
Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Плавикс автомобиль және жұмыс механизмдерін басқару қабілетіне әсер етпейді немесе елеусіз ғана әсер етеді.
Артық дозалануы
Симптомдары: клопидогрел қабылдаудан кейін артық дозалану қан кету уақытының ұзаруына және кейіннен қан кетудің асқынуларына әкелуі мүмкін.
Емі: қан кету жағдайында тиісті ем қажет болуы мүмкін. Клопидогрелдің фармакологиялық белсенділігін басатын антидоты табылмаған. Егер қан кетудің ұзарған уақытын тез түзету қажет болса, тромбоциттер трансфузиясы клопидогрел әсерлерін тоқтата алады.
Шығарылу түрі және қаптамасы
4 немесе 10 таблеткадан поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.
1 пішінді қаптамадан (1 х 4 таблетка) немесе 3 пішінді қаптамадан (3 х 10 таблетка) медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.
Сақтау шарттары
30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
3 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы
Өндіруші/ Қаптаушы
Санофи Винтроп Индустрия, Франция
Орналасқан мекенжайы: 1, rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565, CARBON BLANC CEDEX, France
Тіркеу куәлігінің иесі
Санофи Клир эСНСи, Франция
Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын ұйымның мекенжайы:
«Санофи-авентис Қазақстан» ЖШС
Қазақстан Республикасы, 050013, Алматы, Фурманов к-сі 187 Б
телефон: 8-727-244-50-96
факс: 8-727-258-25-96
e-mail: quality.info@sanofi.com
Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері
«Санофи-авентис Қазақстан» ЖШС
Қазақстан Республикасы, 050013, Алматы, Фурманов к-сі 187 Б
телефон: 8-727-244-50-96
факс: 8-727-258-25-96
e-mail: Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com