Панграф

Панграф

Такролимус

Лекарственная форма, дозировка

Капсулы 0.5 мг, 1.0 мг, 5.0 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Кальциневрина ингибиторы. Такролимус.

Код ATХ L04AD02

Профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата печени, почек или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными препаратами.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам, или к любому из вспомогательных веществ

- лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

- период кормления грудью

Необходимые меры предосторожности при применении

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это привело к серьезным побочным эффектам, включая отторжение трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного воздействия такролимуса. Пациентов следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования: изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (в особенности калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические параметры и значения коагуляции, концентрация белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Препараты с потенциалом взаимодействия

При применении препаратов с потенциалом взаимодействия - особенно сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин) в сочетании с препаратом Панграф следует контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы при необходимости скорректировать дозу для поддержания терапевтического воздействия.

При применении препарата Панграф следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Следует избегать большого потребления калия или калийсберегающих диуретиков.

Определенные комбинации такролимуса с препаратами, которые, как известно, обладают нефротоксическим или нейротоксическим действием, могут увеличивать риск этих эффектов.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут влиять на реакцию на вакцинацию, а вакцинация во время лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших такролимус. Поскольку перфорация желудочно-кишечного тракта является важным с медицинской точки зрения событием, которое может привести к опасному для жизни состоянию, следует рассмотреть адекватное лечение сразу после появления симптомов.

Уровень концентрации такролимуса в крови может значительно измениться в случае диареи, при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Расстройства со стороны сердца

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии межжелудочковой перегородки, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима, наблюдалась в первую очередь у детей с остаточными концентрациями такролимуса в крови, превышающими рекомендованные уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям до и после трансплантации (например, через 3 и затем через 9-12 месяцев) необходимо проводить эхо-кардиографический и электро кардиографический контроль. Если, выявляются отклонения, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или о его замене на другой иммуносупрессант. Такролимус может вызывать удлинение интервала QT, что может вызвать аритмию типа «пируэт» (двунаправленная желудочковая тахикардия). Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, вызывают электролитные нарушения или, как известно, увеличивают воздействие такролимуса.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Пациенты, перешедшие на терапию такролимусом, не должны одновременно принимать антилимфоцитарную терапию. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (EBV) относятся к группе высокого риска развития лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому перед назначением препарата у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр (EBV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев, и сама по себе не является свидетельством лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований кожи, поэтому рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Как и в случае других сильных иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае применения надлежащих мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Офтальмологические заболевания

У пациентов, лечившихся такролимусом, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие до потери зрения. В некоторых случаях сообщалось о разрешении после перехода на альтернативную иммуносупрессию. Пациентам следует рекомендовать сообщать об изменениях в остроте зрения, изменениях цветового зрения, помутнении зрения или дефекте поля зрения, и в таких случаях рекомендуется незамедлительная консультация офтальмолога.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая такролимус, подвергаются повышенному риску инфекций, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и простейшие), такие как нефропатия, ассоциированная с вирусом BK, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC (PML). Пациенты также подвергаются повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивация гепатита В и С, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессией и могут привести к серьезным или смертельным состояниям, которые врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией, ухудшением функции печени или почек или неврологическими симптомами. Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.

Истинная аплазия красных клеток

Были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (PRCA) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска для PRCA, такие как наличие парвовирусной В19-инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития PRCA.

Вспомогательные вещества

Поскольку препарат Панграф содержит лактозу противопоказано применение лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Препарат Панграф содержит натрий кроскармеллозу в количестве 0,250 мг, 0,500 мг, 2.50 мг и применяется осторожно при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. Также имеются данные о желудочно-кишечном метаболизме цитохромом CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому рекомендуется контролировать уровень такролимуса в крови, при одновременном использовании веществ, которые потенциально могут изменить метаболизм CYP3A4 и корректировать дозу такролимуса соответствующим образом, чтобы поддерживать одинаковую концентрацию такролимуса.

Ингибиторы метаболизма

Препараты повышающие уровень такролимуса в крови

Было отмечено выраженное взаимодействие с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, изавуконазол), с макролидным антибиотиком эритромицин, с ингибиторами ВИЧ протеазы (например, ритонавир, нельфинавир, саквинавир), с ингибиторами протеазы вируса гепатита С (HCV) (телапревир, комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с/или без дасабувира), с кобицистатом, с ингибиторами тирозинкиназы (нилотинибом и иматинибом). Одновременный прием этих препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиадороном даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лечебными травами, содержащими экстракты лимонника.

Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие препараты: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать их совместного применения.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать СYР3А4-опосредованный метаболизм такролимуса и тем самым увеличить концентрацию такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к повышению уровня такролимуса в крови

Такролимус широко связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые, как известно, обладают высоким сродством к белкам плазмы (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).

Другие возможные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают прокинетический агент метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния и гидроксид алюминия.

Индукторы метаболизма

Клинически для следующих веществ было продемонстрировано снижение уровня такролимуса в крови:

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum), что может потребовать увеличения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом.

Отмечено снижение уровня такролимуса в крови при применении поддерживающих доз кортикостероидов.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, назначаемые для лечения острого отторжения могут повышать или понижать уровень такролимуса в крови.

Такие препараты как карбамазепин, метамизол и изониазол также уменьшают концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус является ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное его применение с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, может влиять на метаболизм таких препаратов.

Период полувыведения циклоспорина повышается при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса и необходимо соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Отмечено, что прием такролимуса повышает уровень фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс стероидных контрацептивов, приводящий к увеличению экспозиции гормонов, особое внимание следует уделить решению по выбору контрацепции.

В настоящее время недостаточно сведений о взаимодействии между такролимусом и статинами. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов не меняется при одновременном применении с такролимусом.

Есть данные, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения фенобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который мешает кишечно-печеночной рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, поскольку это может привести к изменениям концентрации микофеноловой кислоты. Препараты, которые влияют на кишечно-печеночный цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразен при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот.

Другие взаимодействия с клинически нежелательными эффектами

Совместное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может усилить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы ДНК-гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол/триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности наблюдалось после приема амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии, или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать избыточного приема калия или калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Проведение вакцинации во время лечения такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать введения живых ослабленных вакцин.

Специальные предупреждения

Во время беременности или лактации

Беременность

Данные, полученные у людей, показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Ограниченные данные у реципиентов трансплантации органов данные не показали доказательств повышения риска неблагоприятного влияния на течение и исход беременности, что реципиенты органов трансплантации не показали повышенный риск неблагоприятного воздействия на течение и исход беременности при лечении такролимусом по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако, имеются сообщения о случаях самопроизвольного выкидыша. На сегодняшний день прочие эпидемиологические данные не доступны.

При необходимости лечения, такролимус можно рассматривать у беременных женщин, когда нет более безопасной альтернативы, и когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которые во время беременности принимали такролимус, на наличие потенциальных неблагоприятных реакций (в частности, необходимо обратить внимание на функцию почек). Существует риск преждевременных родов (< 37 недель), развития преходящей гиперкалиемии у новорожденного.

Грудное вскармливание

Данные клинических исследований показали, что такролимус выделяется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Такролимус незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно этот эффект может быть усилен, если Панграф принимают в сочетании с алкоголем.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Терапия препаратом Панграф требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Спонтанный, случайный или бесконтрольный перевод пациентов с обычных капсул на пролонгированные капсулы такролимуса является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациентам следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода на альтернативную лекарственную форму, необходимо проводить тщательный терапевтический лекарственный мониторинг и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Рекомендованные начальные дозировки, представленные ниже, предназначены исключительно для справки. Дозирование препарата Панграф должно в первую очередь основываться на клинических оценках отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально с помощью мониторинга уровня в крови (рекомендуемые целевые минимальные концентрации цельной крови см. ниже). Если клинические признаки отторжения очевидны, следует рассмотреть возможность изменения режима иммуносупрессии.

Препарат Панграф можно вводить внутривенно или перорально. Обычно дозирование можно начинать перорально, при необходимости путем введения суспендированного в воде содержимого капсулы через назогастральный зонд.

Препарат Панграф обычно вводят в сочетании с другими иммунодепрессантами в начальный послеоперационный период. Доза препарата Панграф может варьироваться в зависимости от выбранного режима иммуносупрессии.

Дозировка при трансплантации печени

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые

Прием такролимуса перорально следует начать с дозы от 0,10 до 0,20 мг / кг / сутки в два приема (например, утром и вечером). Прием следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

В случае невозможности перорального введения из-за клинического состояния пациента, терапию необходимо проводить путем введения 0,01-0,05 мг / кг / сутки такролимуса в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата - дети

Начальная доза 0,30 мг/кг/сутки вводится в два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет пероральное введение, то препарат должен вводиться внутривенно в дозе 0,05 мг/кг/сутки такролимуса в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов.

Коррекция дозы в посттрансплантационном периоде у взрослых пациентов и детей.

Дозу такролимуса, как правило, снижают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях, можно прекратить сопутствующую иммуносупрессивную терапию другим препаратом, что приводит к монотерапии такролимусом. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и может привести к дальнейшей корректировке дозы.

Терапия при отторжении - взрослые и дети

Высокие дозы такролимуса, сопутствующее лечение кортикостероидами и применение краткосрочных курсов моноклональных/поликлональных антител используется для лечения эпизодов отторжения. При появлении признаков токсичности (например, серьезные побочные реакции) необходимо уменьшение дозы такролимуса.

Для перехода на лечение такролимусом, лечение следует начинать с начальной пероральной дозы для первичной иммуносупрессии.

Для получения информации о переходе с циклоспорина на Панграф см. раздел «Особые группы пациентов».

Дозировка при трансплантации почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые

Пероральную терапию такролимусом следует начать с дозы от 0,20 до 0,30 мг/кг/сутки в два приема (например, утром и вечером). Прием препарата необходимо начать в течение 24 часов после завершения операции. В случае невозможности перорального приема из-за клинического состояния пациента, терапию необходимо проводить путем введения 0,05-0,10 мг/кг/сутки такролимуса в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата - дети

Начальная доза 0,30 мг/кг/сутки вводится в два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет перорального введения, то необходимо начать с внутривенной дозы от 0,075 до 0,100 мг/кг/сутки такролимуса в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов.

Коррекция дозы в посттрансплантационном периоде у взрослых пациентов и детей

Доза такролимуса в посттрансплантационном периоде, как правило, снижается. В некоторых случаях, можно отменить сопутствующую иммуносупрессивную терапию, оставив такролимус в качестве базового компонента комбинированной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и может привести к дальнейшей корректировке дозы.

Терапия при отторжении - взрослые и дети

Высокие дозы такролимуса, сопутствующее лечение кортикостероидами и применение краткосрочных курсов моноклональных / поликлональных антител используется для лечения эпизодов отторжения. При появлении признаков токсичности (например, серьезные побочные реакции необходимо уменьшение дозы такролимуса. При переходе на лечение такролимусом, лечение следует начинать с начальной пероральной дозы для первичной иммуносупрессии.

Для получения информации о переходе с циклоспорина на препарат Панграф см. раздел «Особые группы пациентов».

Рекомендации по дозировке при пересадке сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые

Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата – дети

Такролимус может применяться как в сочетании с индукционной терапией антителами, так и самостоятельно при трансплантации сердца у детей. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная пероральная доза должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Коррекция дозы в посттрансплантационном периоде у взрослых пациентов и детей

Дозу такролимуса, как правило, снижают в посттрансплантационном периоде. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и может потребоваться дальнейшая корректировка дозы.

Терапия при отторжении - взрослые и дети

Высокие дозы такролимуса, сопутствующее лечение кортикостероидами и применение краткосрочных курсов моноклональных / поликлональных антител используется для лечения эпизодов отторжения. При переводе пациентов на терапию капсулами такролимус исходную суточную дозу для взрослых - 0,15 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию такролимусом исходная суточная доза составляет 0,20 -0,30 мг/кг/сут, разделенная на два приема (например, утром и вечером).

Для получения информации о переходе с циклоспорина на препарат Панграф см. раздел «Особые группы пациентов».

Рекомендации по дозировке – терапия при отторжении других аллотрансплантатов

Рекомендации по дозированию препарата такролимус для трансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого такролимус используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки, для пациента с трансплантацией поджелудочной железы, начальная доза такролимуса - 0,2 мг/кг/сутки и после трансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать остаточные концентрации препарата в крови в рамках рекомендуемых величин.

Пациентам с нарушением функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время нет данных, чтобы указать необходимые коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Перевод с циклоспорина на такролимус

Необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на такролимус следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. Практика показывает, что такролимус назначают через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата такролимус основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного.

С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью полуавтоматического иммуноферментного анализа на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить внимательно и на основании знания и понимания используемого метода определения. В текущей клинической практике, уровни концентрации в цельной крови контролируются с помощью иммунологического метода.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном введении, необходимо определить уровень концентрации такролимуса в крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Панграф является препаратом с низким значением клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Уровень минимальной концентрации такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы такролимус, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Лечение такролимусом является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Метод и путь введения

Рекомендуется принимать суточную пероральную дозу в два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Следует предупредить пациентов, не глотать поглотитель влаги, который идет в комплекте с препаратом.

Капсулы следует проглатывать с жидкостью (предпочтительно с водой).

Капсулы следует принимать на пустой желудок или, по крайней мере, за час до или через 2-3 часа после приема пищи, для достижения максимального всасывания.

Длительность лечения

Чтобы подавить отторжение трансплантата, необходимо поддерживать иммуносупрессию, следовательно, нельзя указать никаких ограничений по продолжительности пероральной терапии.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

Антидотов к препарату Панграф не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

В случае возникновения у вас каких-либо дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата, обратитесь к своему врачу.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Возможны как генерализованные, так и локализованные инфекции. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск возникновения злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Очень часто

- гиперкалиемия, гипергликемия, сахарный диабет

- тремор, головная боль, бессонница

- артериальная гипертензия

- тошнота, диарея

- нарушение функции почек

Часто

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в анализе эритроцитов

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения

- тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства

- судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы

- нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз

- шум (звон) в ушах

- ишемические коронарные нарушения, тахикардия

- кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия

- одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит

- воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта

- холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит

- зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз

- артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры

- астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела

- увеличение уровня печеночных ферментов крови, функциональные нарушения, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела

- первичная дисфункция трансплантата

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена)

Нечасто

- коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы и анализа крови, панцитопения, нейтропения

- обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- психотические расстройства

- кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия

- катаракта, снижение слуха

- желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, ощущение сердцебиения

- инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, инсульт

- дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма

- паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка

- дерматит, фотосенсибилизация

- суставные заболевания

- анурия, гемолитический уремический синдром

- дисменорея и маточное кровотечение

- полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия

- повышение уровня амилазы, отклонения ЭКГ, отклонения частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови

Редко

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипотромбинемия, тромботическая микроангиопатия

- гирсутизм

- повышение мышечного тонуса

- слепота

- нейросенсорная глухота

- перикардиальный выпот

- острый респираторный дистресс-синдром

- субилеус, панкреатические псевдокисты

- тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- ограничение движения суставов

- жажда, обморок, ощущение скованности в грудной клетке, язва

Очень редко

- очень редко у пациентов, принимавших такролимус наблюдались аллергические и анафилактические реакции

- миастения

- нарушения слуха

- аритмия по типу пируэта

- печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков

- синдром Стивенса-Джонсона

- нефропатия, геморрагический цистит

- увеличение массы жировой ткани

- нарушение эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Неизвестно

- истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

- обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- зрительная невропатия

- нейтропеническая лихорадка

Описание отдельных побочных реакций

Боль в конечностях описана в ряде опубликованных клинических случаев как часть болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Обычно это проявляется в виде двусторонней и симметричной сильной восходящей боли в нижних конечностях и может быть связан с супратерапевтическими уровнями такролимуса. Синдром может реагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях приходилось переходить на альтернативную иммуносупрессию.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна капсула содержит

Содержимое капсулы:

твердой дисперсии такролимуса - 2.50 мг, 5.00 мг, 25.00 мг

вспомогательные вещества: лактоза безводная, магния стеарат

Желатиновая капсула (корпус и крышечка): железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), желатин

Состав твердой дисперсии такролимуса:

активное вещество - такролимуса 0.51 мг, 1.02 мг, 5.11 мг

вспомогательные вещества: гипромеллоза (E-5), гипромеллоза (E-15), лактоза безводная, натрия кроскармеллоза

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с корпусом и крышечкой светло-желтого цвета и надписью красного цвета «PBT» на крышечке и «0.5» на корпусе (для дозировки 0.5 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с корпусом и крышечкой белого цвета и надписью красного цвета «PBT» на крышечке и «1.0» на корпусе (для дозировки 1.0 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с корпусом и крышечкой розового цвета и надписью красного цвета «PBT» на крышечке и «5.0» на корпусе (для дозировки 5.0 мг).

Содержимое капсул – гранулированный порошок от белого до почти белого цвета.

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой.

По 1 (для дозировки 5.0 мг) или 6 (для дозировок 0.5 мг и 1.0 мг) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

По 10 картонных пачек помещают в картонную коробку (для дозировки 5.0 мг).

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту.

Сведения о производителе

Panacea Biotec Pharma Ltd., Индия

Malpur, Baddi, Solan District, Himachal Pradesh - 173 205

тел/факс: +91-1795-304000, +91-1795-246834

info@panacea.com

Держатель регистрационного удостоверения

Panacea Biotec Pharma Ltd., Индия

Malpur, Baddi, Solan District, Himachal Pradesh - 173 205

тел/факс: +91-1795-304000, +91-1795-246834

info@panacea.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных средств от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО ConsultAsia,

г. Алматы

ул.  Шевченко 165 Б

тел./факс: +77051708825

e-mail: pv@consultingasia.kz