Одефсей

Одефсей

Жоқ

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

Үлбірлі қабықпен қапталған 1 таблетканың құрамында

белсенді заттар: 200 мг эмтрицитабин, 27.5 мг рилпивирин гидрохлориді (25 мг рилпивиринге баламалы) және 28.04 мг тенофовир алафенамид фумараты (25 мг тенофовир алафенамидке баламалы)

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, повидон, полисорбат 20, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, тазартылған су1, Opadry II Gray 85F17636 бояғышы (құрамына поливинил спирті, титанның қостотығы (Е 171), макрогол (полиэтиленгликоль), тальк, темірдің қара тотығы (Е 172), тазартылған су1 кіреді)

1өндіріс үдерісінде ұшып кетеді

Капсула тәрізді пішінді, сұр түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «GSI» және екінші жағында «255» өрнегі бар таблеткалар.

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы препараттар. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. АИТВ-инфекциясын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар, біріктірілімдер. Эмтрицитабин, тенофовир алафенамид, рилпивирин.

АТХ коды J05AR19

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Одефсей: Одефсей препаратының үлбірлі қабықпен қапталған 200/25/25 мг бір таблеткасын біріктірілген элвитегравир/кобицистат /эмтрицитабин/тенофовир алафенамид препаратының дозасы бекітілген (150/150/200/10 мг) таблеткасымен салыстырғанда, бір реттік дозасын тамақтану кезінде қабылдағаннан кейін эмтрицитабин мен тенофовир алафенамидтің әсері баламалы болды. Одефсей 200/25/25 мг препаратын рилпивириннің (гидрохлориді түріндегі) үлбірлі қабықпен қапталған 25 мг бір таблеткасымен салыстырғанда, бір реттік дозасын тамақтану кезінде қабылдағаннан кейін рилпивириннің әсері биобалмалы болды.

Ішке қабылдағаннан кейін эмтрицитабин қабылдағаннан кейін 1- 2 сағат ішінде плазмадағы ең жоғарғы концентрациясына жете отырып жылдам және қарқынды сіңіріледі. Қатты капсулалар түріндегі 200 мг дозадағы эмтрицитабиннің абсолюттік биожетімділігі 93% құраған. Ас ішу эмтрицитабиннің жүйелі әсер етуіне ықпалын тигізбеген.

Ішу арқылы қабылдағаннан кейін рилпивирин плазмадағы ең жоғарғы концентрациясына, әдетте, 4-5 сағат ішінде жетед. Рилпивириннің абсолюттік биожетімділігі туралы мәліметтер жоқ. Ас ішуге келсек, Одефсей препаратын тамақтану кезінде қабылдау рилпивириннің плазмадағы концентрациясының (AUC) 13-72%-ға дейін жоғарылауын туғызған.

Тенофовир алафенамиді ішу арқылы қабылдағаннан кейін жылдам сіңіріледі, ал плазмадағы ең жоғарғы концентрациялары қабылдағаннан кейін 15-45 минут өткен соң байқалады. Ас ішуге келсек, Одефсей препаратын тамақтану кезінде қабылдау тенофовир алафенамидінің плазмадағы концентрациясының (AUC) 45-53%-ға дейін жоғарылауын туғызған.

Одефсей препаратын тамақтану кезінде қабылдау ұсынылады.

Таралуы

Эмтрицитабиннің адамдағы плазма ақуыздарымен байланысуы < 4% құрады және 0.02-ден 200 мкг/мл дейінгі аралықтағы концентрациясына тәуелді болған жоқ. Рилпивириннің плазма ақуыздарымен байланысуы, негізінен, альбуминдермен байланысуының есебінен, шамамен 99.7% құрайды.

Тенофовирдің плазма ақуыздарымен байланысуы 0.7%-дан аз болды және 0.01-ден 25 мкг/мл дейінгі аралықтағы концентрациясын тәуелді емес.

Тенофовир алафенамидінің клиникалық зерттеулер кезінде адамнан алынған плазма ақуыздарымен байланысуы шамамен 80% құрады.

Метаболизмі

Эмтрицитабиннің биоөзгерісіне тиолдар тобының 3'-сульфоксидтік диастереомерлер түзе отырып тотығуы (дозасының шамамен 9%-ы) және глюкурон қышқылымен 2'-O-глюкуронид түзе отырып конъюгациялануы (дозасының шамамен 4%-ы) кіреді. Эмтрицитабин метаболизміне қатысатын адамдағы негізгі CYP изоферменттерінің кез келген түрткі болған дәрілік метаболизмді тежемейді. Бұдан өзге, эмтрицитабин уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазаны (глюкуронизацияға жауапты фермент) тежемейді.

Рилпивирин гидрохлориді негізінен, CYP3A цитохромы изоферментінің ферменттік жүйесі түрткі болатын тотығу метаболизміне ұшырайды.

Метаболизмі негізінен, адамда тенофовир алафенамидінің шығарылу механизмі болып табылады және ішу арқылы қабылданған дозасының >80%-ын құрайды. Тенофовир алафенамиді шеткері қанның мононуклеарлық жасушаларында (лимфоциттер мен АИТВ басқа нысана-жасушаларын қоса) және макрофагтарда катепсин А-мен; және гепатоциттерде карбоксилэстераза-1-мен тенофовирге (негізі метаболиті) дейін метаболизденеді. Тенофовир алафенамид жасуша ішінде белсенді метаболиті тенофовир дифосфатына дейін фосфорланатын тенофовирді (негізгі метаболиті) түзе отырып гидролизденеді.

Тенофовир алафенамид CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 немесе CYP2D6 арқылы метаболизденбейді. Тенофовир алафенамид CYP3A4 арқылы өте аз метаболизденелі. CYP3A ферментінің орташа индукторы эфавирензбен бірге қолданғанда, тенофовир алафенамидінің әсері елеусіз болған. Тенофовир алафенамиді қолданылғаннан кейін плазмада, алғашқы бірнеше сағатта анағұрлым кең таралған түрі ретінде тенофовир алафенамидінің бейініне тәуелді [14C]-радиоактивтілігін және қалған кезеңде несеп қышқылын көрсеткен.

Шығарылуы

Эмтрицитабин негізінен, бүйрек арқылы дозасының несепте толықтай қалпына келуімен (шамамен 86%) және ішек арқылы (шамамен 14%) экскрецияланады. Эмтрицитабин дозасының 13%-ы несепте үш метаболиті түрінде анықталған. Эмтрицитабиннің жүйелі клиренс орташа алғанда 307 мл/минутқа тең болған. Эмтрицитабинді ішу арқылы қолданғаннан кейін жартылай шығарылу кезеңі шамамен 10 сағатты құрайды.

Рилпивириннің жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі шамамен 45 сағатты құрайды. 14C-рилпивириннің бір реттік пероральді дозасын қолданғаннан кейін, радиоактивті дозалары нәжіс пен несепте сәйкесінше, орташа алғанда 85% және 6.1% анықталған. Нәжісте өзгермеген рилпивирин орташа алғанда, қабылданған дозасының 25%-ын құрады. Несепте рилпивириннің тек болар-болмас концентрациялары (дозасының <1%-ы) анықталды.

Интактілі тенофовир алафенамиді қосымша бүйрек арқылы шығарылады, несепте дозасының <1%-ынан бастап анықталады. Тенофовир алафенамиді негізінен, тенофовирге дейінгі метаболизмінен кейін шығарылады. Тенофовир шумақтық сүзіліс және белсенді өзекшелік секрециясының нәтижесінде бүйрек арқылы шығарылады.

Айрықша топтардағы фармакокинетикасы

Жас шамасы, жыныс және этникалық ерекшелік

Эмтрицитабин, рилпиврин немесе тенофовир алафенамиді үшін жас шамасына, жыныстық немесе этникалық ерекшеліктерге тәуелді клиникалық маңызды фармакокинетикалық айырмашылықтар анықталған жоқ.

Балалар

Рилпивиринді 25 мг дозада тәулігіне 1 рет қабылдап жүрген, 12 жастан 18 жас аралығындағы балалардағы рилпивириннің фармакокинетикасы, 25 мг рилпивиринді тәулігіне 1 рет қабылдаған ересек пациенттердегі осындаймен салыстырымды болды. Дене салмағы балаарда рилпивириннің фармакокинетикасын әсер етпеген, бұл ересек пациенттерде де байқалған. Рилпивириннің 12 жасқа толмаған балалардағы фармакокинетикалық параметрлері қазіргі кезде зерттеліп жатыр.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар (болжамды CrCl ≥ 15 мл/мин және <30 мл/мин) пациенттер мен бүйрек функциясы қалыпты пациенттер арасында тенофовир алафенамиді немесе тенофовир фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ.

Бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегіге (11.8 мкг ▪ сағ/мл) қарағанда, бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар (CrCl < 30 мл/мин) (33.7 мкг ▪ сағ/мл) пациенттерде эмтрицитабиннің орташа жүйелі әсері жоғары болды.

Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар (болжамды CrCl ≥ 15 мл/мин және <30 мл/мин) пациенттерде эмтрицитабин + тенофовир алафенамидінің қауіпсіздігі анықталмаған.

Бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегіге қарағанда, бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы бар (болжамды CrCl <15 мл/мин) пациенттерде эмтрицитабин және тенофофовирдің әсер етуі ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізілген, эмтрицитабин + тенофовир алафенамидті элвитегравир + кобицистатпен біріктіріп дозалары бекітілген біріктірілген таблетка түрінде (E/C/F/TAF) қабылдаған пациенттерде едәуір жоғары болды. Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы бар, ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізілетін пациенттер мен бүйрек функциясы қалыпты пациенттер арасында тенофовир алафенамидінің фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы бар, ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізілетін, эмтрицитабин + тенфовир алафенамидті элвитегравирмен + кобицистатпен біріктіріп, дозасы бекітілген біріктірілген таблетка түрінде қабылдап жүрген пациенттерде идентификацияланған, қауіпсіздігіндегі жаңа қиындықтар анықталған жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы (болжамды CrCl <15 мл/мин) бар, ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізілмейтін пациенттерде эмтрицитабин, немесе тенофовир алафенамид бойынша ешқандай фармакокинетиалық мәліметтер жоқ. Аталған пациенттерде этрицитабин мен тенофовир алафенамидінің қауіпсіздігі анықтамаған.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде рилпивириннің фармакокинетикасы зерттелмеген. Рилпивириннің бүйрекпен экскрециялануы елеусіз. Бүйрек функциясы бұзылуының ауыр немесе терминалды сатысы бар пациенттерде, препараттың плазмадағы концентрациясы бүйрек функциясының бұзылуы салдарынан сіңірілуінің, таралуының және/немесе метаболизмінің екінші рет өзгеруіне байланысты жоғарылауы мүмкін. Рилпивирин плазма ақуыздарымен елеулі дәрежеде байланысатындықтан, оның организмнен гемодиализ немесе перитонеальді диализ арқылы елеулі дәрежеде шығарылуының ықтималдығы аз.

Бауыр функциясының бұзылулары

Бауыр функциясы бұзылуының түрлі дәрежелері бар пациенттерде эмтрицитабиннің фармакокинетикасы зерттелмеген, алайда, эмтрицитабин бауыр ферменттері арқылы елеулі мөлшерде метаболизденбейді, сәйкесінше, бауыр жұмысын ықпалы да шектеулі болуы тиіс. Рилпивирин гидрохлориді негізінен бауыр арқылы метаболизденеді және элиминацияланады. Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі бұзылулары бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы пациенттерде рилпивириннің бірнеше реттік дозаларының әсер ету деңгейі сәйкесінше бақылау топтарымен салыстырғанда 47%-ға және бауыр функциясының орташа дәрежедегі бұзылулары бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) пациенттерде сәйкесінше бақылау топтарымен салыстырғанда 5%-ға жоғары болды. Бауыр функциясының ауыр дәрежелі бұзылулары бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) рилпивириннің қолданылуы зерттелмеген. Алайда, фармакологиялық тұрғыдан белсенді, байланыспаған рилпивириннің әсері бауыр функциясының орташа дәрежедегі бұзылуы кезінде едәуір жоғарылайтындығын жоққа шығаруға болмайды.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттердегіге қарағанда, бауыр функциясы бұзылуының жеңіл немесе орташа дәрежесі бар пациенттерде тенофовир алафенамид немесе оның метаболиті тенофовирдің фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан елеулі өзгерістер байқалмаған. Бауыр функциясы қалыпты пациенттердегіге қарағанда, бауыр функциясы бұзылуының ауыр дәрежесі бар пациенттерде тенофовир алафенамид пен тенофовирдің плазмадағы жалпы концентрациясы төменірек. Ақуызбен байланысуын түзету кезінде тенофовир алафенамидтің байланыспаған (бос) плазмалық концентрациялары бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы кезінде және бауыр функциясы қалыпты кезде ұқсас болды.

B гепатиті және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы

Эмтрицитабиннің, рилпивириннің және тенофовир алафенамидінің фармакокинетикасы B және/немесе С гепатиті қатарласқан пациенттерде толығымен зерттелмеген.

Жүктілік және босанғаннан кейінгі кезең

Антиретровирустық ем аясында рилпивиринді 25 мг күніне бір рет қабылдағаннан кейін жалпы рилпивириннің әсері, босанғаннан кейінгі кезеңмен салыстырғанда, жүктілік кезінде төмен (2-ші және 3-ші триместрлер үшін ұқсас) болды. Босанғаннан кейінгі кезеңмен салыстырғанда, жүктілік кезінде байланыспаған (яғни, белсенді) рилпивириннің фармакокинетикалық параметрлерінің төмендеуінің, жалпы рилпивирин үшін айқындығы аз болды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық әсерлері

Эмтрицитабин кері транскриптазаның (NRTI) нуклеозидтік тежегіші болып табылады және 2’-деоксицитидиннің аналогы болып табылады. Эмтрицитабин жасуша ферменттері арқылы эмтрицитабин трифосфатына дейін фосфорланады. Эмтрицитабин трифосфаты АИТВ-1 кері транскриптазасының (КТ) белсенділігін бәсекелесе тежейді, бұл вирустық ДНҚ тізбегі синтезінің терминациясына алып келеді. Эмтрицитабин АИТВ-1, АИТВ-2 және ВВГ қатысты белсенді.

Рилпивирин АИТВ-1 кері транскриптазасының диарилпиримидиндік нуклеозидтік емес тежегіші болып табылады. Рилпивириннің белсенділігіне АИТВ-1 кері транскриптазасының бәскелесетік емес тежелуі түрткі болады. Рилпивирин жасушадағы адамның α және β ДНҚ-полимеразасын және митохондриядағы γ ДНҚ-полимеразаны тежемейді.

Тенофовир алафенамиді кері транскриптазаның нуклеотидтік тежегіші (NtRTI) және тенофовирге ізашар дәрі (2’- деоксиаденозин монофосфатының аналог) болып табылады. Плазмадағы тұрақтылығының жоғарылығы мен катепсин А арқылы гидролизденуі арқылы жасушаішілік белсенділенуінің арқасында, тенофовир алафенамиді тенофовирді шеткері қанның мононуклеарлық жасушалары (ШҚМЖ) (лимфоциттерді және басқа АИТВ нысана жасушаларын қоса) мен макрофагтарға жеткізуде тенофовир дизопроксил фумаратынан тиімдірек. Жасушаішілік тенофовир белсенді метаболиті тенофовир дифосфатына дейін біртіндеп фосфорланады. Тенофовир дифосфаты АИТВ кері транскриптазасын тежейді, бұл ДНҚ тізбегінің үзілуіне алып келеді. Тенофовир АИТВ-1, АИТВ-2 және ВВГ қатысты белсенді.

Одефсей препараты кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштері (КТНЕТ) класына, тенофовирге немесе эмтрицитабинге төзімділікпен байланысты мутациялардың болуынсыз, АИТВ-1 РНҚ ≤100 000 көшірме/мл вирустық жүктемесімен ересек пациенттер мен жасөспірімдердегі (12 жас шамасындағы және одан үлкен, дене салмағы 35 кг кем емес) адамдағы 1 типті иммун тапшылығы вирусын (АИТВ-1) емдеу үшін қолданылады.

АИТВ-инфекциясын емдеуді тәжірибесі бар Одефсей препаратымен емдеуді дәрігер жүргізуі тиіс.

Дозалануы

Ересектер және 12 жас шамасындағы және одан үлкен, дене салмағы 35 кг кем емес жасөспірімдер

Препараттың ұсынылатын дозасы – тәулігіне бір рет тамақтану кезінде ішке бір таблетка. Таблеткаларды шайнауға, сындыруға немесе бөлуге болмайды.

Егер препараттың дозасын өткізіп алған уақыттан 12 сағаттан аз уақыт өтсе, өткізіліп алған дозасын тамақпен бірге барынша тезірек қабылдау және препаратты дозалаудың әдеттегі дозалау режимін қайта жаңғырту керек. Егер препараттың дозасын өткізіп алған уақыттан 12 сағаттан артық уақыт өтсе, өткізіліп алған дозасын қабылдамау керек; келесі таблеткасы әдеттегі уақытта қабылданады.

Егер пациентте Одефсей препаратын қабылдағаннан кейін 4 сағат ішінде құсу туындаса тамақпен бірге Одефсей препаратының тағы бір таблеткасы қабылдануы тиіс. Егер пациентте құсу Одефсей препаратын қабылдағаннан кейін 4 сағаттан артық уақыттан соң туындаса, препараттың келесі жоспарлы дозасын қабылдайтын уақытқа дейін Одефсей препаратының тағы бір таблеткасын қабылдау қажет емес.

Пациенттердің айрықша топтары

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттер үшін Одефсей препаратының дозаларын түзету қажет емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Есептеп шығарылған креатинин клиренсі (CrCl) > 30 мл /минут болатын ересектер немесе жасөспірімдер (12 жастан асқан және дене салмағы 35 кг кем емес) үшін Одефсей препаратының дозасын түзету қажет емес.

Емдеу кезінде есептеп шығарылған креатинин клиренсі 30 мл /минуттан төмендеген жағдайда, пациенттерде Одефсей препаратын тоқтату керек.

Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы бар, ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізілетін пациенттер үшін Одефсей препаратының дозасын түзету қажет емес (CrCl <15 мл/мин); алайда, Одефсей препаратының пайдаланылуын, болдырмау керек, бірақ оны, егер ықтимал пайдасы ықтимал қауіптерінен асып түседі деп есептелсе, пациенттердің аталған тобында сақтықпен пайдалану керек. Гемодиализ күндері Одефсей препаратын аяқталғаннан кейін қабылдау керек.

Одефсей препаратын есептеп шығарылған CrCl ≥ 15 мл/мин және CrCl < 30 мл/мин немесе CrCl < 15 мл/мин, ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізілмейтін пациенттерге тағайындамау керек, өйткені, пациенттердің аталған тобында Одефсей препаратының қолданылуына қатысты мәліметтер жоқ.

18 жасқа толмаған, бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы бар балалар үшін дозасының ұсынымдарына арналған мәіметтер жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа дәрежедегі (Чайлд-Пью бойынша В класы) бұзылулары бар пациенттерде Одефсей препаратының дозасын түзету қажет емес. Бауыр функциясының ауырлығы орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде Одефсей препаратын сақтықпен тағайындау керек.

Одефсей препараты бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы бар (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттерде зерттемеген. Сондықтан, препаратты пациенттердің аталған тобында қолдану ұсынылмайды.

Балалар

Одефсей препаратының 12 жасқа дейінгі немесе дене салмағы 35 кг аз емес балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Мәліметтер жоқ.

Жүктілік Жүктілік кезінде рилпивирин (Одефсей препаратының белсенді заттарының бірі) экспозициясының төмендеуі байқалған, сондықтан вирустық жүктемені мұқият бақылау керек. Баламасы ретінде антиретровирустық емнің (АРВЕ) басқа кестесіне көшуге болады.

Жағымсыз реакциялары туындау жиіліктері және жүйе-ағза кластары (ЖАК) бойынша бөлінген. Туындау жиілігінің санаттары келесі қағида бойынша белгіленген: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100), сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1 000).

Өте жиі (≥ 1/10):

- жалпы холестерин деңгейінің жоғарылауы (ашқарында)1,

ТТЛП холестерині деңгейінің жоғарылауы (ашқарында)1

- ұйқысыздық1

- бас ауыруы1,3, бас айналуы1,3

- жүрек айнуы1,3, панкреатиндік амилаза деңгейінің жоғарылауы 1

- трансаминазалар (АСТ және/немесе АЛТ) деңгейінің жоғарылауы 1

Жиі ( >1/100 <1/10 дейін):

- лейкоциттер санының азаюы1, гемоглобин деңгейінің төмендеуі1,

тромбоциттер санының азаюы1

- тәбеттің нашарлауы1, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы (ашқарында)1

- депрессия1, патологиялық түстер көру1,3, ұйқының бұзылуы1, жабырқау көңіл-күй1

- ұйқышылдық1

- іш ауыруы1,3, құсу1,3, липаза деңгейінің жоғарылауы1, іш тұсындағы жайсыздық1, ауыздың құрғауы1, метеоризм3, диарея3

- билирубин деңгейінің жоғарылауы1

- бөртпе1,3

- шаршау1,3

Жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100)

- анемия2

- иммундық реактивация синдромы1

- диспепсия3

- терідегі жүйелі симптомдарымен жүретін ауыр реакциялар 4, ангионевроздық ісіну5,6, қышыну3, есекжем6

- артралгия3

1 рилпивиринге жағымсыз реакциялар

2 бұл жағымсыз реакция басқа антиретровирустық препараттармен біріктірілген эмтрицитабинмен жүргізілген зерттеулер немесе тіркеуден кейінгі тәжірибе кезінде байқалған.

3 құрамында эмтрицитабин + тенфовир алафенамиді бар препараттарға жағымсыз реакциялар

4 жағымсыз реакция эмтрицитабинді/рилпивиринді/тенофовир дизопроксил фумаратын маркетингтен кейінгі қадағалау кезінде анықталған

5 жағымсыз реакция құрамында эмтрицитабин бар препараттарды маркетингтен кейінгі қадағалау кезінде анықталған

6 жағымсыз реакция құрамында тенфовир алафенамиді бар препараттарды маркетингтен кейінгі қадағалау кезінде анықталған

- белсенді затына немесе қосмша заттарынның кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- препараттың емдік әсерінің жоғалтылуына алып келетін рилпивириннің қан плазмасындағы концентрациясының елеулі төмендеу ықтималдығына (CYP3A ферменттері индукциясының немесе асқазан сөлі қышқылдылығының жоғарылауы салдарынан) байланысты, препаратты келесі дәрілік препараттармен бірге қабылдамау керек:

• карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин

• рифабутин, рифампицин, рифапентин

• омепразол, эзомепразол, декслансопразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол

• дексаметазон (пероральді және парентеральді дозалары), бір реттік дозасынан басқасын

• шайқурай (Hypericum perforatum)

Одефсей АИТВ-1 инфекциясын толыққанды емдеу режимі ретінде қолдануға арналған және басқа антиретровирустық препараттармен бір мезгілде қолдануға арналмаған. Сәйкесінше, басқа антиретровирустық препараттармен өзара дәрілік байланысы туралы ақпарат берілмеген. Дәрілермен өзара әрекеттесулерін зерттеулер тек ересек пациенттерде жүргізілген.

Эмтрицитабин

Зерттеулер эмтрицитабинді басқа препараттармен қоса алғанда, CYP-түрткі болатын өзара әрекеттесулері ықтималдылығының төмен екендігін көрсетті.

Эмтрицитабинді белсенді өзекшелік секреция жолымен шығарылатын препараттармен бір мезгілде қолдану, эмтрицитабиннің және/немесе бір мезгілде қабылданған препараттардың концентрацияларының жоғарылауына ықпал етуі мүмкін. Бүйрек функциясын төмендететін препараттар эмтрицитабиннің концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Рилпивирин

Рилпивирин көбінесе CYP3A ферменті арқылы метаболизденеді. CYP3A индукциялайтын немесе тежейтін препараттар, осылайша, рилпивириннің клиренсіне ықпал етуі мүмкін. Рилпивирин P-гликопротеинді (P-gp) in vitro тежейді (50% тежегіштік концентрациясы [IC50 (жартылай ең жоғарғы тежеу концентрациясы)] 9.2 мкм құрайды). Рилпивирин дигоксиннің фармакокинетикасына елеулі әсер етпеген. Бұдан өзге, өзара интестинальді P-gp тежеуіне сезімталырақ болып табылатын тенофовир алафенамидімен дәрілік әрекеттесуін зерттеу кезінде, рилпивирин бір мезгілде қолданылғандағы тенофовир алафенамидінің экспозициясына әсер етпеген, бұл рилпивириннің P-gp in vivo тежегіші болып табылмайтындығын көрсетеді.

Рилпивирин in vitro IC50 мәні ˂ 2.7 нм болатын MATE-2K тасымалдағыш ақуызын бәсеңдетеді. Бұл деректердің клиникалық маңыздылығы әлі белгісіз.

Тенофовир алафенамиді

Тенофовир алафенамидін Р-гликопротеин (P-gp) мен сүт безі обырының резистенттілік ақуызы (BCRP) тасымалдайды. P-gp және BCRP белсенділігіне ықпал ететін препараттар тенофовир алафенамидінің сіңірілуіне әсер етуі мүмкін (1 кестені қараңыз). P-gp белсенділігін индукциялайтын препараттар (мысалы, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), тенофовир алафенамидінің сіңірілуін төмендетуі мүмкін, бұл тенофовир алафенамидінің плазмадағы концентрациясының төмендеуіне алып келеді, соның нәтижесінде, Одефсей препаратының емдік әсерінің жоғалуына және төзімділіктің дамуына әкеп соқтыруы мүмкін. Одефсей препаратын P-gp мен BCRP белсенділігін тежейтін басқа препараттармен (мысалы, кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, циклоспорин) бір мезгілде қолдану, тенофовир алафенамидінің сіңірілуі мен плазмадағы концентрациясын арттырады деп шамаланады. In vitro зерттеулері мәліметтерінің негізінде, тенофовир алафенамид пен ксантиноксидаза тежегіштерін (мысалы, фебуксостат) бір мезгілде қолдану, тенофовирдің in vivo жүйелі әсерінің жоғарылауын тудырмауы мүмкін.

Тенофовир алафенамиді CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 немесе CYP2D6 in vitro тежегіші болып табылмайды. Тенофовир алафенамиді CYP3A in vivo тежегіші, немесе индукторы болып табылмайды. Тенофовир алафенамиді аниондарды (OATP)1B1 және OATP1B3 in vitro тасымалдайтын органикалық полипептидтің субстраты болып табылады. Тенофовир алафенамидінің организмде таралуына OATP1B1 және OATP1B3 белсенділігі ықпал етуі мүмкін.

Бірге қолдануға болмайтын препараттар

Одефсей препараты мен CYP3A индуциялайтын препараттарды, бір мезгілде қолданғанда, рилпивириннің плазмадағы концентрацияларының төмендеген байқалған, бұл Одефсейге вирусологиялық жауаптың жоғалуына және рилпивирин мен КТНЕТ класына білінуі мүмкін төзімділікке алып келуі ықтимал.

Одефсей препараты мен протондық помпа тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда, рилпивириннің плазмадағы концентрацияларының төмендегені байқалған (асқазандағы pH жоғарылауына байланысты), бұл Одефсейге вирусологиялық жауаптың жоғалуына және рилпивирин мен КТНЕТ класына төзімділіктің болуы мүмкіндігіне алып келуі ықтимал.

Бірге қолданғанда сақтық таныту ұсынылатын препараттар

CYP ферментінің тежегіштері

Одефсей препаратын CYP3A изоферментінің белсенділігін тежейтін дәрілік заттармен бірге қолданғанда, рилпивириннің плазмадағы концентрациясының жоғарылағаны байқалған.

QT аралығын ұзартатын препараттар

Одефсей препараты «пируэт» типті қарыншалық тахикардияны туғызуға қабілеттілігімен белгілі дәрілермен бірге қолданылғанда сақтықпен пайдаланылуы тиіс.

Өзара әрекеттесуінің басқа түрлері

Тенофовир алафенамиді адамдағы уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазаның (UGT)1A1 in vitro тежегіші болып табылмайды. Эмтрицитабин немесе тенофовир алафенамиді UGT басқа ферменттерінің тежегіштері болып табылатын-табылмайтындығы белгісіз. Эмтрицитабин спецификалық емес UGT субстратының глюкурондануын in vitro бәсеңдетпеген.

Одефсей препараты немесе оның жекелеген компоненттері мен үйлестірілген препараттар арасындағы өзара әрекеттесулер төменде 1 кестеде көретілген (препарат концентрациясының жоғарылауы “↑” төмендеуі – “↓” және өзгерістің жоқтығы – “↔” бағыттағышымен көрсетілген).

3 кесте: Одефсей препаратымен немесе оның жекелеген компоненті (компоненттері) және басқа дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесулері

ҚМ – қолданылмайды

1Дәрілермен өзара әрекеттесуін зерттеуде рилпивирин гидрохлоридінің бірге тағайындалған дәрілік препараттың концентрациясына ең жоғарғы әсерін бағалау үшін, ұсынылғанынан асатын дозасы пайдаланылған. Дозалау жөніндегі нұсқаулар рилпивириннің ұсынылған күніне бір рет 25 мг дозасына қатысты қолданылады

2 Дозасы бекітілген біріктірілген эмтрицитабин/рилпиврин/ тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен жүргізілген зерттеу.

3 Воксилапревирдің вирустық С гепатиті бар пациенттерде күтілетін әсерін алу үшін, қосымша 100 мг воксилапревирмен жүргізілген зерттеу.

Басқа препараттармен жүргізілген зерттеулер

Препараттар мен Одефсей препаратының компонентері арасындағы өзара әрекеттесулерін зерттеулердің нәтижелері бойынша, келесі препараттармен бір мезгілде қолданғанда, ешқандай клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулер күтілмейді: бупренорфин, налоксон және норбупренорфин.

Вирустың антиретровирустық ем арқылы тиімді бәсеңдетілуі инфекцияның жыныстық жолмен берілуі қаупін төмендететіні дәлелденген, қалдықтық қауіпті жоққа шығару мүмкін емес. АИТВ инфекциясын жұқтыруды болдырмау үшін, қажетті сақтық шараларын қолдану керек.

Емнің вирусологиялық сәтсіздігі және резистенттіліктің дамуы

Қазіргі сәтте, КТНЕТ емін жауап болмаған пациенттерде препараттың қолданылуын ақтап шығатын мәліметтер жеткіліксіз. Одефсей препаратын қолданғанда резистенттілікке тестілеу нәтижелерін және/немесе анамнездегі резистенттілікті басшылыққа алу керек.

Рилпивиринмен емдеуден тек антиретровирустық емге бейілділігі жақсы деп шамаланған жасөспірімдер ғана өтуі тиіс, өйткені, аса оңтайлы бейілділік төзімділіктің дамуына және емдеудің ары қарайғы нұсқаларының жоғалтылуына алып келуі мүмкін.

Жүрек-қантамыр жүйесі

Рилпивириннің жоғары (күніне бір рет 75 мг және күніне бір рет 300 мг) дозалары электрокардиограммада QTс аралығын ұзартады. Рилпивирин ұсынылған тәулігіне бір рет 25 мг дозасында QT аралығына клиникалық тұрғыдан елеулі ықпал етпейді. Одефсей препаратын «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардияны туғызуға қабілетті препараттармен бірге сақ болып қолдану керек.

АИТВ және B немесе C гепатиті вирусынан туындаған қатарлас инфекциясы бар пациенттер

Созылмалы B немесе C гепатиті бар, антиретровирустық ем қабылдап жүрген пациенттерде, бауыр функциясының бұзылуымен байланысты ауыр және өлімге соқтыруы ықтимал жағымсыз реакциялардың даму қаупі жоғарылағаны байқалады.

Одефсей препаратының АИТВ-1 коинфекциясы және вирустық С гепатиті бар пациенттердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Тенофовир алафенамиді В гепатиті вирусына қатысты белсенді. Одефсей препаратын тоқтатқанда, АИТВ инфекциясы және қатарлас В гепатиті бар пациенттерде гепатиттің ауыр өршуі туындауы мүмкін. АИТВ инфекциясы мен қатарлас В гепатиті бар, Одефсей препараты тоқтатылған пациенттердің клиникалық және зертханалық көрсеткіштерін емдеуді тоқтатқаннан кейін кемінде бірнеше ай бойы мұқият бақылау керек.

Бауыр аурулары

Одефсей препаратының бауырдың елеулі негізгі аурулары бар пациенттердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Бауыр функциясының бұзылулары, соның ішінде, созылмалы белсенді гепатиті бар пациенттерде де бауыр функциясы бұзылуларының жиілігі біріктірілген антиретровирустық ем кезінде жоғарылағаны байқалады. Стандартты практикаға сәйкес бұл пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс. Егер мұндай пациенттерде бауыр ауруының нашарлау белгілері болса, емдеуді тоқтата тұру немесе емдеуді тоқтату мәселесін қарастыру керек.

Салмақ және метаболизм параметрлері

Салмақ және қандағы липидтер мен глюкоза деңгейі антиретровирустық ем кезінде жоғарылай түсуі мүмкін. Мұндай өзгерістер ішінара, қатарлас аурулармен және өмір салтымен байланысты болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда липидтер деңгейінің жоғарылауы ағымдағы емге байланысты екендігіне дәлелдер бар, бірақ, салмақ жоғарылауының нақты бір емдеумен байланысты екендігіне сенімді дәлелдер жоқ. Қандағы липидтер мен глюкоза деңгейін бақылауды АИТВ-инфекциясын емдеуге арналған белгіленген нұсқаулыққа сәйкес жүргізу қажет. Липидтердің бұзылуларын емдеу үшін ағымдағы клиникалық тәжірибеге сәйкес ем тағайындау қажет.

Құрсақішілік әсерімен байланысты митохондрия бұзылулары

Нуклеозидтердің аналогтары түрлі дәрежедегі митохондрия бұзылуларын туғызуы мүмкін, олар ставудинде, диданозинде және зидовудинде айқын білінеді. АИТВ-теріс, нуклеозидтер аналогтарының құрсақішілік және/немесе постнатальді әсеріне ұшыраған жаңа туған нәрестелерде митохондрия бұзылулары дамығаны туралы хабарланған, бұзылулар көбінесе, құрамында зидовудин бар ем кезінде болған. Тіркелген негізгі жағымсыз реакцияларының арасында гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизмдік бұзылулар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) байқалады. Бұл өзгерістер көбіне өтпелі сипатта болады. Кейіннен білінген кейбір сирек неврологиялық бұзылулар (гипертония, құрысулар, мінез-құлық бұзылулары) тіркелді. Қазіргі кезде, неврологиялық бұзылулардың өтпелі немесе тұрақты екендігі белгісіз. Құрсақта жатқанда нуклеозидтер аналогтарының әсеріне ұшыраған барлық балалар, шығу тегі белгісіз күрделі клиникалық белгілер немесе симптомдар, әсіресе, неврологиялық бұзылулар, көрініс берген жағдайда, мұқият клиникалық-зартханалық қадағалауда болуы және митохондриялық өзгерістердің туындауына қатысты мұқият тексеруден өтуі тиіс. Бұл мәліметтер АИТВ тұқым қуалап берілуін болдырмау үшін антиретровирустық емдеуден өтетін жүкті әйелдерде қолдану жөніндегі ағымдағы ұлттық ұсынымдарға ықпал етпейді.

Иммундық реактивация синдромы

Біріктірілген антиретровирустық ем (БАРВЕ) басталған кезде ауыр иммун тапшылығымен АИТВ инфекциясы бар пациенттерде симптомсыз немесе қалдықтық оппортунистік агенттерге қабынумен жүретін жауап дамуы және елеулі клиникалық жағдайларды немесе симптомдарының өршуін туғызуы мүмкін. Әдетте, ондай реакциялар БАРВЕ басталғаннан кейінгі алғашқы апталар немесе айлар ішінде байқалады. Ұқсас мысалдарына цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және пневмоцистік пневмония жатады. Кез келген қабыну симптомдарына баға беру және қажет болған жағдайда ем тағайындау керек. Иммундық реактивация синдромы аясында аутоимундық аурулар (Грейвс ауруы және аутоимундық гепатит сияқты) туындаған жағдайлар тіркелген. Алайда, аталған аурулардың туындау мерзімі айтарлықтай ауытқып тұрады; аурулар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан соң басталуы мүмкін.

Оппортунистік инфекциялар

Одефсей препаратын қабылдап жүрген пациенттерде оппортунистік инфекциялар, не болмаса АИТВ инфекциясының басқа асқынулары дами беруі мүмкін; сәйкесінше, пациенттер АИТВ инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің клиникалық қадағалауында болуы тиіс.

Остеонекроз

Остеонекроздың этиологиясы көп факторлы (кортикостероидтарды қолдануды, алкоголь тұтынуды, ауыр иммуносупрессияның болуын, дене салмағы индексінің жоғарырақ екендігін қоса) деп саналғанымен, остеонекроз жағдайлары, әсіресе, үдемелі АИТВ инфекциясы бар пациенттерде және/немесе біріктірілген антиретровирустық емнің ұзақ әсер етуі кезінде тіркелген. Пациенттерге буындардың сырқырауы немесе ауыруы, буындардың құрысуы немесе қимыл-қозғалыстың қиындауы пайда болған жағдайда дәрігердің кеңесіне жүгінуді ұсыну керек.

Нефроуыттылығы

Тенофовир алафенамидтің дозалануына байланысты, азғантай дозалардағы тенофовирдің ұзақ әсер етуінің нәтижесіндегі нефроуыттылық қаупін жоққа шығаруға болмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы бар, ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізілетін пациенттер

Одефсей препаратының тағайындалуын, әдетте, болдырмау керек, бірақ оны, бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы (CrCl <15 мл/мин) бар, ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізіліп жүрген ересек пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған, бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы (CrCl бағалануы <15 мл/ мин) бар, ұзаққа созылатын гемодиализ жүргізілетін ересектердегі бекітілген дозасымен (E/C/F/TAF) біріктірілген таблетка түріндегі, элвитегравир + кобицистатпен біріктірілген эмтрицитабин + тенофовир алафенамид зерттеуінде тиімділігі 48 апта бойына сақталған, бірақ эмтрицитабиннің әсері бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегіге қарағанда айтарлықтай жоғары болған. Қауіпсіздігінде жаңа қиындықтар анықталмағанымен, эмтрицитабиннің әсерінің артуының салдарлары белгісіз күйі қалып отыр.

Жүктілік

Жүктілік кезінде 25 мг рилпивирин күніне бір рет қабылданған кезде, рилпивириннің төменірек экспозициялары байқалған. Зерттеулерде рилпивириннің жүктілік кезінде байқалғанға ұқсас төменірек әсері вирусологиялық жеткіліксіздік қаупінің жоғарылауымен байланысты болған, сондықтан, вирустық жүктемені мұқият бақылау керек. Баламасы ретінде антиретровирустық емнің (АРВЕ) басқа кестесіне көшуге болады.

Басқа дәрілік препараттармен бірге қолданылуы

Кейбір дәрілік заттарды Одефсей препаратымен бір мезгілде қабылдамаған дұрыс. Одефсей препараты басқа антиретровирустық препараттармен бір мезгілде қолданылмауы тиіс.

Одефсей препараты құрамында тенофовир алафенамиді, ламивудин, тенофовир дизопроксилі немесе адефовир дипивоксилі бар басқа дәрілік заттармен бірге тағайындалмауы тиіс.

Қосымша заттар

Одефсей препаратының құрамында лактоза моногидраты бар. Галактозаны көтере алмаушылықпен байланысты сирек тұқым қуалайтын аурулары, Лапп лактаза тапшылығы немесе галактоза және глюкоза мальбсорбциясы бар пациенттер, Одефсей препаратын қабылдамауы тиіс.

Бала туатын жастағы әйелдер/Ерлер мен әйелдердегі контрацепция

Одефсей препаратын қабылдау кезінде контрацепцияның тиімді құралдары қолданылуы тиіс.

Жүктілік

Одефсей препаратының немесе оның жекелеген компоненттерінің жүкті әйелдерді қатыстыра отырып талапқа сай және бақыланатын зерттеулері жүргізіген жоқ. Рилпивирин мен тенофовир алафенамидінің жүкті әйелдерде қолданылуы туралы мәліметтер шектеулі (300-ден аз жағдайдағы жүктіліктің аяқталуы нәтижесі). Жүктілік кезінде рилпивирин экспозициясының төмендегені байқалған, сондықтан, вирустық жүктемені мұқият бақылау керек. Көлемі ауқымды (1000-нан астам жағдайдағы жүктіліктің аяқталуы нәтижесі) мәліметтер эмтрицитабинді қолданғанда шарананың туа біткен даму ақауларының жоқтығын, сондай-ақ, фето/неонатальді уытылығын көрсетеді.

Сақтық шарасы ретінде, Одефсей препаратының жүктілік кезінде қолданылуын болдырмаған дұрыс.

Лактация кезеңі

Эмтрицитабин әйелдерде емшек сүтімен бөлініп шығады. Рилпивирин немесе тенофовир алафенамидінің бала емізетін әйелдердің емшек сүтіне өтетін-өтпейтіндігі белгісіз. Одефсей препараты компоненттерінің жаңа туған нәрестелерге/балаларға әсері туралы мәліметтер жеткіліксіз, сондықтан, Одефсей препаратын бала емізу кезінде тағайындау ұсынылмайды.

АИТВ жаңа туған нәрестеге берілуін болдырмау үшін, АИТВ инфекциясын жұқтырған әйелдердің бала емізуден толықтай бас тартуы ұсынылады.

Фертильділік

Одефсей препаратының адамдардағы фертильділікке ықпалы туралы мәліметтер жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Пациенттерге Одефсей препаратымен емдеу кезінде шаршаудың, бас айналуы мен ұйқышылдықтың туындауы мүмкіндігі туралы айту керек. Бұл пациенттің көлік басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетін бағалауда ескерілуі тиіс.

Артық дозалануы туындаған жағдайда, пациент уыттылық белгілерінің анықталуына қатысты мұқият бақылануы тиіс. Сондай-ақ, қажет болған жағдайда, клиникалық жағдайды қадағалауды, организм жай-күйінің негізгі көрсеткіштерін және ЭКГ мәліметтерін (QT аралығының ұзындығын) бақылауды қоса, стандартты демеуші ем жүргізілуі тиіс.

Арнайы антидоты жоқ. Эмтрицитабиннің дозасының 30%-ға дейінгісін организмнен гемодиализдің көмегімен шығаруға болады. Тенофовир гемодиализ арқылы 54%-ға жуық шығарылу коэффициентімен тиімді шығарылады.

Эмтрицитабиннің немесе тенофовирдің организмнен перитонеальді диализдің көмегімен шығарылуы мүмкіндігі туралы мәліметтер жоқ. Рилпивирин плазма ақуыздарымен байланысу дәрежесінің жоғарылығымен сипатталатындықтан, артық дозаланған жағдайда диализ тиімсіз. Сіңірілмеген рилпивирин гидрохлоридін шығару үшін, белсендірілген көмірді қабылдауға болады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

30 таблеткадан тығыздығы жлғары ақ түсті полиэтиленнен жасалған, ішінде силикагельді құрғатқышымен және балалардың ашып алуынан қорғайтын тығыздағышымен бұралатын қақпағы бар құтыға салынған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынады.

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Ылғалдан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Құтыны тығыз жабылған күйі сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты қолдануға болмайды.

Дәріханалардын босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Патеон Инк., Миссисcога Канада

Қаптаушы

Янссен Силаг С.п.А, Италия

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы:

“Джонсон & Джонсон” ЖШҚ, Ресей.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефоны, факсы, электронды поштасы):

“Джонсон & Джонсон” ЖШҚ Қазақстан Республикасындағы филиалы

050040, Алматы қ., Тимирязев к-сі, 42, № 23 «А» павильоны

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com