Нуклофар

Нуклофар

Клофарабин

Вена ішіне енгізуге арналған ерітінді, 20 мг/20 мл, 20 мл

1 құты ішінде

белсенді зат – 20.0 мг клофарабин,

қосымша заттар: натрий хлориді, инъекцияға арналған су.

Мөлдір, түссіз сұйықтық.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттары. Антинеопластикалық препараттар. Антиметаболиттер. Пурин аналогтары. Клофарабин.

АТХ коды L01BB06

Фармакологиялық қаиеттері

Фармакокинетикасы

Көп факторлы талдау клофарабиннің фармакокинетикасы дене салмағына байланысты екендігін және, клофарабиннің фармакокинетикасына лейкоциттер санының ықпалы анықталғанына қарамастан, пациентте лейкоциттердің негізінде дозаны жекелей таңдау үшін осы фактордың жеткілікті болмағанын көрсетті. Вена ішіне 52 мг/м2 клофарабинмен инфузия жасау дене салмағының кең ауқымында баламалы әсерге әкелді. Алайда Cmax пациенттің дене салмағына кері пропорционалды, сондықтан инфузия соңында Cmax мәні жасы кішкентай балаларда, м2-ге шаққанда клофарабиннің сондай дозасын қабылдап жүрген, дене салмағы 40 кг стандартты нәрестеге қарағанда, жоғары болуы мүмкін. Сәйкесінше, салмағы < 20 кг балаларда инфузия уақытын арттыру жөніндегі мәселені қарастырған жөн. Клофарабин бүйрек арқылы, сонымен қатар бүйректен тыс экскреция жәрдемімен шығарылады. Енгізілген дозаның 60%-ға жуығы 24 сағаттан соң несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылады. Клофарабин клиренсі шумақтық сүзілуден едәуір асып кетеді, бұл өзекшелерде сүзілу мен секреция бүйректің элиминацияның негізгі механизмдері болып табылатындығын көрсетеді. Алайда, клофарабин іс жүзінде P450 (CYP) цитохромымен метаболизденбейтін болғандықтан, бүйректен тыс экскреция жолдары қазіргі таңда белгісіз күйінде қалып отыр.

Жедел лимфобластты лейкозы (ЖЛЛ) немесе жедел миелоидты лейкозы (ЖМЛ) бар пациенттерде, сондай-ақ еркек немесе әйел адамдарда фармакокинетикасында білінетіндей айырмашылықтар табылған жоқ.

ЖЛЛ немесе ЖМЛ бар пациенттерде, сондай-ақ еркек немесе әйел адамдарда клофарабиннің немесе клофарабинтрифосфаттың әсері мен тиімділігі немесе уыттылығы арасында өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

Пациенттердің жеке топтары

Ересектер (21-65 жас): қазіргі таңда клофарабиннің қауіпсіздігін және тиімділігін анықтау үшін деректер ересектерде жеткіліксіз.

Егде жастағы пациенттер (65 жастан асқан): қазіргі таңда клофарабиннің қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер егде жастағы пациенттерде жеткіліксіз.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер: креатинин клиренсі төмендеген балаларда қазіргі таңда клофарабиннің фармакокинетикасы жөнінде шектеулі деректер бар. Дегенмен, қолда бар деректер пациенттердің осы тобында клофарабиннің жиналып қалуы мүмкін екендігін айғақтайды.

Ересек пациенттер және балаларға бөлінген тұрғындар тобы бойынша фармакокинетикалық деректер 50% төмендетілген доза қабылдап жүрген, бүйрек функциясының тұрақты орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 30 - <60 мл/мин) пациенттерде клофарабин, стандартты доза қабылдап жүрген, бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі сияқты, ұқсас әсерге жететіндігін көрсетеді.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер: бауыр функциясы бұзылған (сарысу билирубині > 1,5 x ҚЖШ плюс АСТ және АЛТ > 5 x ҚЖШ) пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесі жоқ, бірақ уытты құбылыстардың көрініс беруі үшін потенциалды нысана ағза - бауыр болып табылатындығын ескерген жөн.

Фармакодинамикасы

Нуклофар пуринді нуклеозидті антиметаболит болып табылады. Оның ісікке қарсы әсері 3 механизм арқылы жүзеге асады деп шамаланады:

• ДНҚ тізбегі ұзаруының және/немесе ДНҚ синтезі/репарациясының тоқтатуына әкелетін α ДНК-полимеразаның тежелуі;

• дезоксинуклеотидтрифосфат (dНТФ) жасушалық қоры таусылатын рибонуклеотидредуктазаның тежелуі;

• С цитохромы және апоптоздың басқа факторлары босап шығатын митохондриялық жарғақша тұтастығының бұзылуы, бұл тіпті лимфоциттер бөлінуінің циклден тыс жасушаларының бағдарлы түрде жойылуына әкеледі.

Нуклофар алдымен нысана жасушаларға таралуы немесе тасымалдануы тиіс, онда ол жасуша ішіндегі киназалармен моно- және дифосфаттарға дейін бірізді фосфорланады және, ақырында белсенді конъюгат - клофарабин 5'-трифосфат түзеді. Нуклофар мұндай табиғи субстрат – дезоксицитидиннен басым түсетін дезоксицитидинкиназаға фосфорлануын белсенді ететін ферменттердің біріне ұқсастығы жоғары дәрежеде болады.

Бұдан басқа, Нуклофардың аденозиндезаминаза әсерімен жасушалық бұзылуға төзімділігі және фосфоролитикалық ыдырауға сезімталдығы, сол класқа жататын басқа белсенді заттармен салыстырғанда, өте жоғары болады, ал клофарабинтрифосфаттың α ДНК-полимеразамен және рибонуклеотидредуктазамен ұқсастық дәрежесі бірдей немесе осындай дезоксиаденозинтрифосфаттан басым болады.

Фармакодинамикалық әсерлері: in vitro зерттеулер Нуклофардың жасушалық өсуді баяулататындығын және қан түзетін жасушалардағы ісіктерде және ірі ісіктерде тез пролиферацияланатын көп жасушалық желіге цитоуытты әсер беретіндігін көрсетті. Сондай-ақ Нуклофар тыныштық кезінде лимфоциттерге және макрофагтарға қатысты белсенділік танытады.

- мұның алдында химиотерапияның, ең кемінде, екі және одан көбірек сызбасын қолданғаннан кейін ауру қайталанатын немесе емге рефрактерлігі бар балаларда және тұрақты ремиссияға қол жеткізудің өзге тәсілдері жоқ болғанда жедел лимфобластты лейкозды (ЖЛЛ) емдеу үшін.

Қауіпсіздігі және тиімділігі 21 жастан үлкен емес пациенттерге диагноз қою кезінде зерттелді.

Емдеу жедел лейкозы бар пациенттерге енгізу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс.

Балалар (≥ 1 жас): ұсынылатын доза қатарынан 5 күн бойы күн сайын кем дегенде 2 сағат бойы венаішілік инфузия жәрдемімен енгізгенде дене беткейінің ауданына шаққанда 52 мг/м2 құрайды. Дене беткейінің ауданын әрбір циклдің басында пациенттің бойының нақты өсуінің және салмағының негізінде есептеу қажет. Емдеу циклдерін гемопоэздің (яғни нейтрофилдер саны > 0,75 x109/л) және ағзалардың бастапқы функциясының қалпына келуіне байланысты әрбір 2-6 апта сайын (мұның алдындағы циклдің басталған күнінен бастап) қайталаған жөн. Уыттылықтың айқын көріністері бар пациенттерде дозаны 25%-ға төмендеткен жөн (төменді қараңыз). Қазіргі таңда пациенттерге 3 циклден көбірек ем тағайындау тәжірибесі шектеулі.

Нуклофармен емдеуге жауап беруге пациенттердің көбісі емдеудің 1 немесе 2 циклі өткеннен кейін жетеді. Сондықтан емдеуші дәрігер емдеудің 2 циклінен кейін гематологиялық емес және/немесе клиникалық жақсармаған пациенттерде емдеуді жалғастыруға қатысты потенциалды пайдасы/қаупі арақатынасына баға беруі тиіс.

Балалар (дене салмағы 20 кг-ден азырақ): үрейленуді және ашушаңдықты азайту үшін, сондай-ақ Нуклофардың шамадан тыс концентрациясының түзілуіне жол бермеу үшін инфузия уақыты 2 сағаттан астамды құрауы тиіс.

Балалар (1 жасқа дейінгі): сәбилерде Нуклофардың фармакокинетикасы, қауіпсіздігі немесе тиімділігі жөнінде деректер жоқ, сондықтан балаларда (< 1 жаста) қауіпсіз және тиімді дозаны таңдауға қатысты нұсқаулар әзір жасалмады.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер: қолда бар шектеулі деректер креатинин клиренсі төмендеген пациенттердің организмінде клофарабиннің жиналуы мүмкін екендігін айғақтайды.

Клофарабинді бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігінде қолдануға болмайды және бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігінде ол сақтықпен қолданылуы тиіс.

Бүйрек функциясының орташа бұзылуы бар (креатинин клиренсі 30 - <60 мл/мин) пациенттерде дозаны 50%-ға төмендету қажет болады.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер: бауыр функциясы бұзылған (қан сарысуындағы билирубин деңгейінің жоғарылауы қалыптан 1,5 есе жоғары, сондай-ақ АСТ және АЛТ қалыптан 5 есе жоғары) пациенттерде Нуклофарды қолдану тәжірибесі жоқ, бірақ уытты әсерге қатысты потенциалды нысана ағза - бауыр болып табылады. Осыған байланысты, Нуклофарды бауыр функциясының ауыр бұзылуында қолдануға болмайды және бауыр функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігінде ол сақтықпен қолданылуы тиіс.

Пациенттерде уыттылықтың гематологиялық көріністері бар дозаларды төмендету: егер емдеу циклін бастағаннан кейін 6 аптадан соң нейтрофилдер саны қалпына келмесе, ықтимал рефрактерлігін анықтау үшін сүйек кемігіне аспирация/биопсия жүргізу қажет. Егер персистирлеуші лейкоз белгілері жоқ болса, онда келесі циклде, нейтрофилдер саны ≥ 0,75 x 109/л-ге дейінгіден аз емес қалпына келгеннен кейін дозаны мұның алдындағы дозаның 25%-на төмедету ұсынылады. Егер пациенттерде нейтрофилдер саны соңғы циклді бастағаннан кейін 4 аптадан астам бойы 0,5 x 109/л-ден азды құраса, онда келесі циклде дозаны 25%-ға төмендету ұсынылады.

Пациенттерде уыттылықтың гематологиялық емес көріністері бар дозаларды төмендету:

Инфекциялық аурулар: пациентте клиникалық тұрғыдан маңызды инфекциялар дамыған кезде Нуклофармен емдеуді инфекциялық аурулардың клиникалық симптомдары жоғалғанға дейін тоқтата тұрады, содан соң емдеуді толық дозаны қолданып қайта жаңғыртуға болады. Клиникалық тұрғыдан маңызды инфекциялар қайталап дамыған кезде Нуклофармен емдеуді инфекциялық аурулардың клиникалық симптомдары жоғалғанға дейін тоқтата тұрған жөн, содан соң дозаны 25%-ға төмендете отырып, емдеуді қайта жаңғыртады.

Инфекциялық емес аурулар: егер пациентте ауыр уытты әсердің бір немесе одан көбірек көріністері (АҚШ ұлттық обыр институтының (NCI) жалпы мақұлдаған уыттылық критерийлеріне (СТС) сәйкес уыттылықтың 3-ші дәрежесі, жүректің айнуын және құсуды қоспағанда) дамыса, емдеуді бастапқы күй қалпына келгенге дейін немесе уытты әсердің айқындылық дәрежесі төмендегенге дейін, Нуклофармен емдеуді жалғастырудың потенциалды пайдасы ықтимал қаупінен басым болған кезде, тоқтата тұрған жөн. Мұндай жағдайда дозаны 25%-ға төмендете отырып, Нуклофарды тағайындау ұсынылады.

Егер пациентте уытты әсердің сол ауыр көріністері қайтадан байқалса, емдеуді бастапқы күй қалпына келгенге дейін немесе уытты әсердің айқындылық дәрежесі төмендегенге дейін, Нуклофармен емдеуді жалғастырудың потенциалды пайдасы ықтимал қаупінен басым болған кезде, тоқтата тұрған жөн. Мұндай жағдайда дозаны тағы да 25%-ға төмендете отырып, Нуклофарды тағайындау ұсынылады.

Егер пациентте уытты әсердің ауыр көріністері үшінші рет дамыса, және ауыр уыттылық белгілері 14 күн бойы емдеуге келмесе (жүректің айнуын және құсуды қоспағанда), немесе уытты әсердің өмірге қауіп төндіретін немесе мүгедек ететін уытты әсердің көріністері (NCI CTC бойынша уыттылықтың 4-ші дәрежесі, АҚШ) бар болса, Нуклофармен емдеуді тоқтату керек.

Нуклофар препараты – вена ішіне енгізуге арналған 20 мг/20 мл ерітінді, оны тура енгізер алдында сұйылту қажет. Препарат өлшемі 0.2 микрометр шприцке арналған стерильді сүзгі арқылы сүзіледі және содан соң концентрациясы 9 мг/мл (0,9%) натий хлоридінің ерітіндісімен төменде кестеде берілген мысалдарға сәйкес жалпы көлемге дейін сұйылтылады. Алайда әзірленген ерітіндінің ақырғы көлемі пациенттің жағдайына және дәрігердің шешіміне байланысты айырмашылықтары болуы мүмкін. (Егер өлшемі 0.2 микрометр шприцке арналған стерильді сүзгі жоқ болса, стерильді концентратты өлшемі 5 микрометр сүзгі арқылы өткізеді, сұйылтады және өлшемі 0.22 микрометр өтпелі сүзгі арқылы қайтадан өткізеді).

Сұйылтылған стерильді концентрат мөлдір және түссіз ерітінді болуы тиіс. Ерітіндіні енгізер алдында ішінде бөгде бөлшектердің бар-жоқтығын және түсінің өзгерген-өзгермегендігін көзбен қарап шығады. Ұсынылатын дозаны, ұзаққа созылған клиникалық зерттеулерде препарат орталық веналық катетер арқылы енгізілсе де, вена ішіне инфузия жәрдемімен енгізеді. Нуклофарды басқа препараттармен араластырмаған немесе басқа дәрілік заттарды вена ішіне енгізуге арналған бір немесе белгілі бір жүйе арқылы енгізбеген жөн. Әзірлегеннен және сұйылтылғаннан кейін Нуклофарды дереу немесе тоңазытқышта (2-ден 8 ºС-ге дейін) сақтаған жағдайда 24 сағат ішінде пайдалану керек.

Көбіне келесі жағымсыз әсерлер: жүректің айнуы, құсу, фебрильді нейтропения, бас ауыру, бөртпе, диарея, қышыну, қызба, алақан-табан эритродизестезиясының синдромы, қатты қажу, үрейлену, шырышты қабықтардың қабынуы және тері жабындарына қан тебу байқалды.

Өте жиі (>1/10)

- фебрильді нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения

- жүректің айнуы, құсу, диарея

- қызба, шырышты қабықтардың қабынуы, қажығыштық

- бас ауыру

- үрейлеушілік

- қышыну, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы

- «қан кернеулер» сезімі

Жиі ( >1/100-ден <1/10 дейін)

- нейтропения

- перикардта жалқық, перикардит, тахикардия

- кереңдік

- қан аралас құсу, ауыз қуысының геморрагиясы, іштің ауыруы, соның ішінде эпигастриядағы ауыру, қызылиектің қанағыштығы, ауыз қуысының ойық жарасы, стоматит, прокталгия

- инъекция жасалған жердің ауыруы және ісінуі, шеткері ісінулер, ыстықтау сезімі, дімкәстік сезімі, қалтырау, капиллярлар өткізгіштігінің жоғарылау синдромы, ашушаңдық

- сарғаю, веналардың окклюзиясы, аланин- (АЛТ) және аспартат- (АСТ) аминотрансфераза деңгейлерінің жоғарылауы, гипербилирубинемия, бауыр функциясының жеткіліксіздігі

- жедел холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярлық бұзылулар

- аса жоғары сезімталдық

- ауыз қуысының кандидозы, қарапайым герпес, белдемелі теміреткі, пневмония, бактериемия, сепсис, сепсистік шок

- гематома

- дегидратация, анорексия, тәбеттің төмендеуі, салмақтың төмендеуі

- кеуде қуысының ауыруы, сүйектердің ауыруы, мойын мен арқаның ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы, миалгиялар, артралгиялар

- ісік лизисінің синдромы

- шеткері нейропатия, парестезия, ұйқышылдық, бас айналу, тремор

- қозу, мазасыздық, ментальді статустың өзгеруі

- гематурия, креатинин деңгейінің жоғарылауы

- бүйрек функциясының жеткіліксіздігі, соның ішінде бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі

- тахипноэ, мұрыннан қан кету, ентігу, жөтел, респираторлы дистресс-синдром

- петехиялар, жайылған бөртпе, эритема, қышитын бөртпе, алопеция, дақты-папулезді бөртпе, жайылған эритема, эритематозды бөртпе, тері гиперпигментациясы, терінің құрғауы, гипергидроз, терінің түлеуі

- гипотензия, гематомалар, капилляр өткізгіштігінің жоғарылау синдромы

- полиағзалық жеткіліксіздік

- жүйелік қабыну реакцияларының синдромы

- контузия

Жиі емес

- гепатит

Жиілігі белгісіз

- панкреатит аясында қан сарысуында амилаза және липаза деңгейлерінің жоғарылауы, энтероколит, нейтропениялық колит

- C. difficile әсерінен туындаған колит

- гипонатриемия

- Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз (TEN)

- клофарабинге немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі

- бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі

- Нуклофармен емдеуге дейін, емдеу кезінде және емдеуден кейін емшек емізуге рұқсат етілмейді

- жүктілік (әсіресе алғашқы триместр)

Қазіргі таңға дейін Нуклофардың өзара әрекеттесуіне ресми зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда басқа дәрілік заттармен немесе зертханалық зерттеулерде клиникалық тұрғыдан маңызды белгілі өзара әрекеттесулер анықталған жоқ.

Нуклофар P450 (CYP) цитохромы жүйесімен іс жүзінде метаболизденбейді. Осыған байланысты, P450 цитохромын тежеуге немесе индукциялауға қабілетті белсенді заттармен өзара әрекеттесуі екіталай болып табылады. Бұдан басқа, вена ішіне тәулігіне 52 мг/м2 дозадағы инфузиясынан кейін плазмадағы концентрацияларда Нуклофардың адамда негізгі 5 CYP изоформаның (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 және 3A4) біреуін тежейтіні немесе осы изоформалардың (1A2 және 3A4) 2-уін индукциялайтыны екіталай. Сондықтан Нуклофар осы ферменттердің субстраттары болып табылатын белсенді заттардың метаболизміне ықпалын тигізбейді деп күтіледі.

Нуклофар негізінен бүйрек арқылы шығарылады. Сондықтан нефроуытты әсері бар және бүйрек өзекшелерінде секреция жәрдемімен элиминацияланатын ҚҚСП, В амфотерицин, метотрексат, аминозидтер, органоплатиндер, фоскарнет, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир және валганцикловир сияқты препараттарды, әсіресе Нуклофарды енгізудің 5 күндік кезеңі кезінде, бір мезгілде қабылдауға жол бермеу керек.

Бауыр цитоуытты әсердің көрініс беруі үшін потенциалды нысана болып табылады, сондықтан мүмкіндігінше гепатоуытты әсері бар препараттарды бір мезгілде тағайындауға жол бермеген жөн.

Артериялық қысымға немесе жүрек функциясына ықпал ететін дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді Нуклофармен емдеу кезінде мұқият қадағалау керек.

Нуклофар потенциалды гематологиялық және гематологиялық емес жағымсыз реакциялары бар, ісікке қарсы күшті препарат болып табылады.

Нуклофармен ем қабылдап жүрген пациенттерде келесі көрсеткіштерді мұқият бақылау қажет:

• тромбоциттер санын есептей отырып, қанға жалпы талдауды жүйелі жүргізу; цитопения дамыған жағдайда талдауды жиі қайталайды;

• бүйрек және бауыр функциясына емдеуге дейін, емдеу кезінде және емдеуден кейін баға беру керек. Креатинин немесе билирубин деңгейлері едәуір жоғарылағанда клофарабин қабылдауды дереу тоқтату керек;

• емдеудің бүкіл курсы бойы және Нуклофармен 5 күндік емдеуді аяқтау бойына бірден және емдеудің бүкіл курсы бойына тыныс алу функциясын, артериялық қысымды, су теңгерімін және дене салмағын қадағалау қажет.

Сүйек кемігі функциясының басылуы, әдеттегідей, қайтымды және дозаға тәуелді болып табылады. Нуклофармен ем қабылдаған пациенттерде сүйек кемігінің ауыр супрессиясы, соның ішінде нейтропения, анемия және тромбоцитопения байқалды. Церебральді, асқазан-ішектікті қоса, қан кетулер және өліммен аяқталуы мүмкін өкпелік қан кетулер жөнінде мәлімделді. Емнің бас кезінде көптеген пациенттерде лейкемияның көріністері түрінде гематологиялық зақымданулар білінді. Иммунитеттің бұрыннан бар әлсіреуі және Нуклофармен емделу нәтижесі болуы мүмкін ұзаққа созылған нейтропения салдарынан пациенттерде қатар жүретін ауыр инфекциялардың, соның ішінде потенциалды өліммен аяқталатын сепсистің туындау қаупінің жоғарылағаны байқалады. Пациенттерді инфекциялардың белгілері мен симптомдары тұрғысында бақылау және тиісті ем тағайындау керек.

Нуклофармен емделу кезінде нейтропениялық колитті және Clostridium difficile әсерінен туындаған колитті қоса, энтероколит жағдайлары жөнінде мәлімделді. Осы құбылыс емдеуді бастағаннан бастап 30 күн бойы, және біріктірілген химиотерапия тағайындағанда орын алды. Бұл аурулар некроз, ішектің тесілуі немесе сепсис сияқты өліммен аяқталуы мүмкін ауыр асқынулардың дамуына әкелуі мүмкін. Сондықтан пациенттер энтероколиттің симптомдарын және белгілерін дер кезінде анықтау үшін бақылауда болуы керек.

Клофарабинді қолданған кезде, өліммен аяқталатын жағдайларды қоса, Стивенс-Джонсон синдромының және уытты эпидермальді некролиздің даму қаупі жөнінде мәлімделді. Эксфолиативті немесе буллезді бөртпе дамығанда немесе Стивенс-Джонсон синдромының және уытты эпидермальді некролиздің дамуына күдіктенген жағдайда клофарабинмен емдеуді тоқтатқан жөн.

Клофарабинді тағайындау шеткері лейкоздық жасушалар санының тез азаюына әкеледі. Нуклофармен ем қабылдап жүрген пациенттерде ісік лизисі синдромының және цитокиндердің босап шығуының белгілері мен симптомдарының (мысалы, тахипноэ, тахикардиялар, гипотензиялар, өкпенің ісінуі) пайда болуын бақылау қажет, олар жүйелік қабыну реакциялары синдромының (SIRS), капилляр өткізгіштігінің жоғарылау синдромының немесе ағзалық дисфункцияның дамуына әкелуі мүмкін.

• Гиперурикемияның (ісік лизисі) болжаммен даму жағдайында профилактикалық тұрғыдан аллопуринол тағайындау керек.

• Нуклофарды енгізудің 5 күндік кезеңі ішінде ісік лизисінің әсерін және басқа да құбылыстарды төмендету мақсатында пациенттерге венаішілік гидратациялық ем жүргізу керек.

• Кортикостероидтарды (мысалы, 1-нен бастап 3-ші күндері 100 мг/м2 гидрокортизонды) профилактикалық тағайындау SIRS симптомдарының немесе капиллярлар өткізгіштігінің жоғарылау синдромының дамуына жол бермеуі мүмкін. SIRS белгілері, капилляр өткізгіштігінің жоғарылау синдромы немесе айқын ағзалық дисфункция алғаш пайда болғанда Нуклофарды дереу тоқтату және тиісті ем тағайындау керек. Пациенттің жағдайы тұрақтанғаннан кейін және ағзалардың функциялары бастапқы деңгейдегі қалпына келгеннен кейін Нуклофармен әдетте төменірек дозаларда емдеуді қайта жаңғырту жөніндегі мәселені қарастыруға болады.

Бұдан басқа, Нуклофармен емдеуді препаратты енгізудің 5 күндік кезеңі кезінде пациентте гипотензия дамыған жағдайда тоқтатқан жөн.

Пациенттердің көбісінде Нуклофар препаратымен емдеу нәтижесіне 1-2 цикл емдеуден кейін жетеді. Сондықтан емдеуші дәрігер 2 цикл емдеуден кейін гематологиялық және/немесе клиникалық жақсару болмайтын пациенттерде емдеуді жалғастырудың потенциалды пайдасына және қаупіне баға беруі керек.

Жүрек аурулары бар немесе артериялық қысымға немесе жүрек функциясына ықпал ететін дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді Нуклофармен емделу кезінде мұқият бақылау керек.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар (клиникалық зерттеулерде осы жас үшін сарысудағы креатинин ≥ 2 x ULN (қалыптың жоғарғы шегі) мәнімен диагностикаланған) балаларда қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ, және клофарабин негізінен бүйрек арқылы шығарылады. Фармакокинетикалық деректер креатинин клиренсі төмендеген пациенттердің организмінде клофарабиннің жиналып қалуы мүмкін екендігін көрсетеді. Осыған байланысты, клофарабинді бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерге сақтықпен тағайындаған жөн (дозаны түзетуді қажет етеді).

Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде немесе бүйрекке орнын басатын ем қабылдап жүрген пациенттерде клофарабиннің қауіпсіздік бейіні анықталған жоқ. Нуклофарды 5 күндік енгізу кезінде нефроуытты әсері бар және бүйрек өзекшелерінде секреция жәрдемімен элиминацияланатын ҚҚСП, В амфотерицин, метотрексат, аминозидтер, органоплатиндер, фоскарнет, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир және валганцикловир сияқты препараттарды бір мезгілде қабылдауға жол бермеу керек; нефроуытты әсер бермейтін препараттарды тәуірлеу деп санаған жөн.

Инфекциялар, сепсис және ісіктердің лизисі синдромы нәтижесінде бүйрек функциясының жеткіліксіздігі немесе бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі жөнінде мәлімделді. Бүйректің уытты зақымдануларының болуына мониторинг жүргізу ұсынылады, қажет болған жағдайда клофарабинмен емдеуді тоқтату керек.

Клофарабинді басқа препараттармен біріктіріп пайдаланғанда жағымсыз реакцияларды, атап айтқанда инфекциялардың, миелосупрессияның (нейтропения) және гепатоуыттылықтың жиілігі мен ауырлығы артатындығы білінді. Осыған байланысты, пациенттерді Нуклофармен біріктіріп емдеу кезінде мұқият қадағалау қажет.

Нуклофар қабылдап жүрген пациенттерде құсу және диарея байқалуы мүмкін; сондықтан пациенттерге сусыздануға профилактика жүргізу үшін тиісті шаралар жөнінде алдын ала ескерту қажет. Пациенттерге бас айналу, естен тану немесе нашарлаған диурез симптомдары бар болған жағдайда медициналық жәрдемге жүгіну қажеттілігі жөнінде нұсқау берген жөн. Құсуға қарсы препараттарды профилактикалық қолдану мүмкіндігін қарастыру керек.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде (қан сарысуындағы билирубиннің қалыпты көрсеткіштерінің 1,5 есеге, АЛТ және АСТ 5 есеге жоғарылауы) Нуклофарды қолдану тәжірибесі жоқ, бірақ бауыр уытты әсердің көрініс беруі үшін потенциалды нысана болып табылады. Осыған байланысты, Нуклофарды бауыр функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігінде сақтықпен тағайындаған жөн. Мүмкін болған жағдайда гепатоуытты әсері бар препараттарды бір мезгілде тағайындауға жол бермеу керек.

Егер пациентте 4 және одан көп апта бойы сақталатын 4-дәрежедегі нейтропения түрінде гематологиялық уыттылық (нейтрофилдер саны 0,5х109/л-ден азырақ) дамыса, келесі циклде дозаны 25%-ға төмендеткен жөн.

Егер пациентте 14 күн ішінде азаймайтын (жүректің айнуын және құсуды қоспағанда) гематологиялық емес ауыр уыттылық (NCI CTC бойынша уыттылықтың 3-дәрежесі), немесе өмірге қауіп төндіретін немесе мүгедек ететін инфекциялық емес және гематологиялық емес уыттылық (NCI CTC бойынша уыттылықтың 4-дәрежесі) үшінші рет дамыса, Нуклофармен емдеуді тоқтатқан жөн.

Нуклофарды (40 мг/м2), этопозид (100 мг/м2) және циклофосфамид (440 мг/м2) препараттарымен біріктіріп емдегенде облитерациялайтын эндофлебиттің салдарынан, гематопоэздік дің жасушаларының трансплантациясын бастан кешірген пациенттерде гепатоуыттылық әсердің қаупі жоғары болуы мүмкін. Нуклофардың біріктірілген емін жалғастырғанда қайталанатын немесе рефрактерлі жедел лейкозы бар балаларда ауыр гепатоуыттылық құбылыстардың болғаны сипатталған.

Балаларда және ересек пациенттерде өліммен аяқталуы мүмкін венаның окклюзиялық ауруы түрінде күрделі гепатоуытты жағымсыз реакциялар байқалды.

Клофарабинмен емделген кезде гепатиттердің және бауыр функциясының жеткіліксіздігінің даму, соның ішінде өліммен аяқталатын жағдайлар білінді.

Емдеуді 3 циклден көбірекке тағайындағанда Нуклофардың қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер қазіргі таңда шектеулі.

Нуклофардың әрбір құтысында 180 мг натрий хлориді бар, бұл 3.08 ммоль (немесе 70.77 мг) натрийге баламалы. Тұз мөлшері азайтылған диетаны сақтап жүрген пациенттерге препаратты тағайындағанда осы ақпаратты ескеру қажет.

Бір реттік қолдануға ғана арналған!

Пайдаланылмаған өнімді немесе қалдық материалды жергілікті талаптарға сай жойған жөн.

Ісікке қарсы заттарды дұрыс әзірлеу процедурасын орындау қажет. Цитоуытты дәрілік заттар жұмыс жасағанда сақ болуды қажет етеді.

Нуклофармен жұмыс жасаған кезде бір реттік қолғапты және қорғаныш киімді пайдалану ұсынылады. Өнім көзге, теріге немесе шырышты қабықтарға тиіп кеткен жағдайда, оларды судың мол мөлшерімен дереу жуып-шаю керек.

Ересектер (егде жастағы пациенттерді қоса): қазіргі таңда ересек пациенттерде Нуклофардің қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер жеткіліксіз.

Жүктілік және лактация

Жүкті әйелдерге клофарабинді қолдану жөнінде деректер жоқ. Препараттың тератогендікті қоса, шаранаға уытты әсері бар. Жүктілік кезінде Нуклофарды тағайындағанда ұрықтың дамуының күрделі аномалиялары болуы ықтимал. Осыған байланысты, жүктілік кезінде, әсіресе алғашқы триместр кезінде, абсолюттік қажеттілік жағдайларынан басқасында (тек егер ана үшін потенциалды пайдасы шарана үшін қаупінен басым болса ғана), Нуклофар препаратын тағайындамаған жөн. Егер жүктілік Нуклофармен емделу кезінде басталса, пациенттер шарана үшін ықтимал жағымсыз зардаптарынан хабардар болуы тиіс.

Нуклофардың немесе оның метаболиттерінің емшек сүтімен бөлініп шығатын-шықпайтындығы белгісіз. Алайда, емшек еміп жүрген балаларда күрделі жағымсыз құбылыстар дамуы мүмкін болғандықтан, Нуклофармен емдеуге дейін, емдеу кезінде және емдеуден кейін емізуді тоқтату қажет.

Бала туа алатын жастағы әйелдер және жыныстық қатынаста болатын еркектер емделу кезінде контрацепцияның сенімді заттарын пайдалануы тиіс. Адамнын фертильділігіне Нуклофармен емдеудің ықпал ететін-етпейтіндігі белгісіз, қажет болған жағдайда пациентпен отбасын жоспарлауды талқылау керек.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік препараттың ықпал ету ерекшеліктері

Пациенттер препаратпен емделу кезінде бас айналу, естен тану ұстамалары сияқты жағымсыз құбылыстарға тап болатындығынан және мұндай жағдайларда автокөлікті және қауіпті механизмдерді басқармауы тиіс екендігінен хабардар болуы тиіс.

Артық дозалану жағдайлары тіркелмеген. Дегенмен артық дозаланудың ықтимал симптомдары жүректің айнуы, құсу, диарея және сүйек кемігінің ауыр супрессиясы болуы мүмкін. Қазіргі уақытта адамға енгізілетін тәуліктік ең жоғары доза ЖЛЛ (жедел лимфобластты лейкозы) бар 2 балада қатарынан 5 күн бойы 70 мг/м2 құрады. Осы пациенттерде уытты әсердің көріністері құсу, гипербилирубинемия, трансаминазалар деңгейлерінің жоғарылауы және макуло-папулезді бөртпе болды.

Емі: спецификалық антидоттары жоқ. Емдеуді дереу тоқтату, мұқият бақылау және тиісті симптоматикалық ем ұсынылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Вена ішіне енгізуге арналған ерітінді, 20 мг/20 мл, 20 мл.

Бромбутил қоңыр-сұр түсті резеңке тығынмен тығындалған, сары түсті полипропиленнен жасалған дискісі бар алюминий қақпақпен қаусырылған, сыйымдылығы 20 мл (I тип, ЕФ), түссіз шыны құтыларға препарат 20 мл-ден құйылған.

1 құты медициналық қолдану жөніндегі мелекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Картоннан жасалған 10 қорапша медициналық қолдану жөніндегі мелекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25оС-ден аспайтын температурада.

Мұздатып қатыруға болмайды.

Дайындағаннан кейін және сұйылтқаннан кейін препаратты дереу қолданған немесе тоңазытқышта (2-ден 8ºС-ге дейін) сақтаған жағдайда 24 сағат ішінде пайдалану керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

Босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

MSN Laboratories Private Limited

Formulations Division, Unit-II, Sy. No. 1277 & 1319 to 1324, Nandigama (Village & Mandal), Rangareddy District - 509 216, Telangana, Үндістан.

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

MSN Laboratories Private Limited, Үндістан

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

MSN Laboratories Private Limited, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта):

МСН Лабораторис Приват Лимитед компаниясының Қазақстандағы өкілдігі, Алматы қ., Жангелдин к-сі, 31, 205 кеңсе

Тел. +7 7077733275, 701 880 1967, 8 777 081 9393, e-mail: ms.ascarova@mail.ru