Невирапин (200 мг, Aurobindo Pharma Limited)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Невирапин

Международное непатентованное название

Невирапин

Лекарственная форма

Таблетки 200 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – невирапин 200.00 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристали-ческая (РН 101), натрия крахмала гликолят, повидон К-30, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Описание

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, белого или почти белого цвета, с гравировкой "С" и "35", с одной риской разделяющей "С" и "35", на одной стороне и с риской на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Ненуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Невирапин.

Код АТX J05AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Взрослые

Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата составляла: для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9% (средняя величина ± стандартное отклонение [СО]), а для раствора (прием внутрь) 91 ± 8%. Пик концентрации невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день пик концентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль).

Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозин), на всасывание невирапина не влияет.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма (реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, с мочой. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома Р450 в печени. Если после приема однократной дозы лечение продолжается в течение 2-4 недель (прием 200-400 мг/день), то показатели фармакокинетики характеризуются аутоиндукцией: кажущийся оральный клиренс невирапина возрастает примерно 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению конечной фазы периода полувыведения невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (однократный прием) до приблизительно 25-30 часов (после многократного приема препарата в дозах 200-400 мг/день).

Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроидная, латиноамериканская или европеоидная раса).

Недостаточность функции почек. Почечная недостаточность легкой и умеренной степени не приводит к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности отмечалось уменьшение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме.

Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени фармакокинетика невирапина и пяти окисленных метаболитов при использовании многократных доз препарата Невирапин не изменялась. Однако примерно у 15% пациентов с фиброзом печени базальные концентрации невирапина превышают 9000 нг/мл (были в 2 раза выше обычных средних базальных величин).

Пациенты с печеночной недостаточностью должны тщательно наблюдаться на выявление лекарственной токсичности.

По результатам изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным асцитом указывалось на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Так как невирапин индуцирует свой собственный метаболизм при многочисленном дозировании, это исследование при разовом дозировании не может отражать влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику при многочислен-ном дозировании (см. «Особые указания»).

Беременные женщины. Во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения препарата Невирапин (после однократного приема внутрь в дозе 200 мг) удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин без затруднений проникает через плаценту. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).

Матери, кормящие грудью. Во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не прибегали к кормлению грудью новорожденных детей. Невирапин легко проникает через плаценту и может быть обнаружен в грудном молоке. После однократного приема внутрь Невирапина в дозе 100 мг или 200 мг (среднее время до родов - 5,8 часов) средние соотношения концентраций Невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляет 76% (54-104%). После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60,5% (25-122%).

Дети

Данные в отношении фармакокинетики невирапина у детей получены из двух основных источников: 48-недельное исследование детей, включающее 123 ВИЧ-1 позитивных пациентов, получающих антиретровирусное лечение в возрасте от 3 месяцев до 16 лет; и совместный анализ пяти протоколов по групповым клиническим исследованиям СПИДа у детей (PACTG), включающий 495 пациентов в возрасте от 14 дней до 19 лет.

Результаты анализа 48-недельного исследования в Южной Африке подтвердили, что невирапин, применявшийся в дозах 4/7 мг/кг и 150 мг/м2, хорошо переносился и был эффективен в лечении детей, ранее не получавших антиретровирусной терапии. При использовании обеих доз отмечалось существенное увеличение процента CD4+ клеток к 48 неделе лечения. Оба режима дозирования были эффективны в уменьшении вирусной нагрузки, не наблюдалось непредсказуемых данных по безопасности в каждой группе, получавшей дозы.

Фармакокинетические данные по 33 пациентам (возрастной диапазон 0,77 – 13,7 лет) в группе с частым отбором образцов продемонстрировали, что после орального приема клиренс невирапина возрастает с увеличением возраста по мере увеличения площади поверхности тела. Дозирование невирапина по 150 мг/м2 дважды в день (после двухнедельного вводного периода по150 мг/м2 один раз в день) дает геометрически среднее значение или средний минимум концентрации невирапина между 4-6 мкг/мл (как выявлено из данных для взрослых пациентов). Наблюдаемые минимальные концентрации невирапина являлись сопоставимыми в двух методах.

Фармакодинамика

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Непосредственно связываясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с матрицей или нуклеозидными трифосфатами. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека , ,  или ).

В клинических исследованиях Невирапин был связан с возрастанием ЛПВП и суммарным увеличением отношения общего холестерина к холестерину в составе ЛПВП, который в общей популяции может рассматриваться как свидетельство снижения сердечно-сосудистого риска. Но, поскольку специальные исследования в отношении влияния Невирапина на модификацию кардиоваскулярного риска у ВИЧ-инфицированных пациентов не проводились, клинические последствия выявленных изменений неизвестны. Выбор антиретровирусных препаратов должен основываться, в первую очередь, на их противовирусной эффективности.

Чувствительность ВИЧ-1 in vitro

Антивирусная активность Невирапина in vitro оценивалась на различных клеточных линиях, включая линии мононуклеарных клеток периферической крови, макрофагов, полученных из моноцитов, и лимфобластных клеток. В недавно завершенных исследованиях с использованием лимфоцитов, получен-ных из крови пуповины человека, и человеческих эмбриональных клеток почек линии 293, значения EC50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.

Невирапин оказывал антивирусное действие in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы M из клейдов (биологических ветвей) A, B, C, D, F, G и H, и циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (медиана значения EC50 составляла 63 нмоль). Невирапин не обладал противовирусной активностью in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы O и ВИЧ-2.

Невирапин в комбинации с эфавирензем оказывал выраженное антагонисти-ческое антивирусное действие на ВИЧ-1 in vitro и обладал аддитивным антивирусным действием при добавлении к ингибитору протеазы ритонавиру и ингибитору слияния энфувиртиду. Невирапин демонстрировал аддитивную или синергическую активность в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфина-виром, сагвинавиром и типранавиром, а также в комбинации с НИОТ абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Противовирусная активность Невирапина в отношении ВИЧ-1 in vitro снижается под антагонистичным действием анти-HBV препарата адефовира и анти-HCV препарата рибавирина.

Устойчивость при применении таблеток Невирапина

Мутации устойчивости к невирапину были обнаружены у 21 из 111 (у 19%) женщин в течение 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%).

При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к Невирапину, не были выявлены ни у одной из тех женщин (n=11), у которых мутации обнаруживались через 6-8 недель. Устойчивость к Невирапину выявлена у 11 из 24 (у 46%) инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n = 7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к Невирапину, выявлены не были.

В исследовании, проводившемся у женщин, получавших однократную дозу препарата Невирапин для предупреждения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, а затем получавших препарат Невирапин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в целях лечения ВИЧ-1, вирусологическая неэффективность была установлена у 29 из 123 (24%) пациенток, в том числе у пяти (38%) из 13 женщин с исходной устойчивостью к Невирапину.

В исследовании, проводившемся у 30 ВИЧ-инфицированных детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, 15 детей первоначально получали плацебо, 15 – получали Невирапин суспензию. В последующем обе группы получали Невирапин суспензию в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Через 6 месяцев применения комбинированной антиретровирусной терапии вирусологическая неэффектив-ность отмечена у значительно большего числа новорожденных детей, которые первоначально получали однократную дозу Невирапина (у 10 из 15 детей), чем у детей, первоначально получавших плацебо (у 1 ребенка из 15 детей).

Комбинация однократной дозы Невирапина с другими антиретровирусными препаратами снижает частоту развития устойчивости к невирапину.

Перекрестная устойчивость

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ-1, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, что устойчивые к ZDV изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к Невирапину и что устойчивые к препарату изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к ZDV и ddl. Перекрестная устойчивость между Невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие того, что вовлекаемые ферменты-«мишени» различны.

В случае развития вирусологической неэффективности к Невирапину ожидается перекрестная резистентность к делавирдину и эфавирензу. В последующем можно использовать режимы, содержащие этравирин (в зависимости от результатов тестов на устойчивость).

Препарат Невирапин не должен использоваться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-1 инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин используется в качестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно и для всех других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые предполагается использовать в комбинации с Невирапином, следует принимать во внимание данные о возможности развития перекрестной устойчивости.

В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащего Невирапин, необходимо иметь в виду длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низких концентраций невирапина, сохраняющихся в течение одной недели или более, может развиться устойчивость ВИЧ-1.

Показания к применению

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей старше 16 лет с массой тела более 50 кг в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами

Способ применения и дозы

Взрослые и дети старше 16 лет с массой тела более 50 кг: рекомендуемая доза Невирапина - одна таблетка 200 мг ежедневно в течение первых 14 дней (использование этого начального периода необходимо, так как установлено, что при этом уменьшается частота сыпи), а в последующем одна таблетка 200 мг 2 раза в день в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами.

Суммарная суточная доза не должна превышать 400 мг.

В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.

Дети до 16 лет: график дозирования, описанный выше, подходит для детей старшего возраста, особенно подросткам, в возрасте старше 16 лет с массой тела 50 кг и более. Детям до 16 лет с массой тела менее 50 кг рекомендуется применять препарат Невирапин суспезия для приема внутрь.

Контроль дозировки

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать Невирапин ежедневно, так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, но должен как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема Невирапина и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в том числе исследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг в день отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет. В случае ежедневной дозы 200 мг/1 раз в день прием препарата не должен превышать 28 дней, в течение которых должен быть установлен альтернативный режим приема препарата.

Пациенты, прервавшие прием Невирапина на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, то есть принимать препарат в дозе 200 мг один раз в день (начальный период), а затем 200 мг два раза в день, используя двухнедельный вводный период.

Побочные действия

Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни нежелательных реакций.

Нежелательные явления приведены ниже с использованием следующей классификации: часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000.

Очень часто

- сыпь (сопровождающаяся или не сопровождающаяся зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях)

Часто

• гранулоцитопения

• аллергические реакции (анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница)

• головная боль

• тошнота, рвота, диарея

• гепатит, в том числе серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность

• повышение температуры тела (лихорадка), артралгия, миалгия

• утомляемость

• изменения показателей функции печени: повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ), аланинтрансаминазы (АЛТ), трансаминазы, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГП), общего билирубина, снижение уровня щелочной фосфатазы

Нечасто

• анемия, нейтропения

• серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи, синдром Стивенса-Джонсона (ССД) /токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)

• синдром гиперчувствительности, характеризующийся лихорадкой, артралгиями, миалгиями и увеличением лимфатических узлов

• эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек (также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов)

• желтуха

• боль в животе

• повышение артериального давления

Редко

- фульминантный гепатит, который может быть фатальным

Противопоказания

• гиперчувствительность к активному компоненту и/или любому компоненту препарата

• тяжелое нарушение функции печени (категория С по классификации Child-Pugh) или в случае исходного увеличения уровня АСТ или АЛТ, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН) (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН)

• повторное назначение пациентам, у которых в анамнезе лечение невирапином сопровождалось реакцией гиперчувствительности в виде сыпи и общих симптомов или развитием гепатита и потребовало отмену препарата

• повторное назначение пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня АСТ или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина возобновлялись нарушения функции печени

• наследственные заболевания непереносимости галактозы (галактоземия, дефицит лактазы Лаппа или синдром пониженного всасывания глюкозо-галактозы)

• совместное применение с растительными препаратами, содержащими сусло St. John (Зверобой продырявленный), вследствие риска снижения концентраций в плазме и уменьшения клинического эффекта невирапина

• одновременное применение в комбинации с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (в комбинации с кобициста-том), боцепревиром, рифампицином, кетоконазолом, атазанавиром*, фосампренавиром*, саквинавиром*, типранавиром*

- беременность и период лактации

- детский возраст до 16 лет с массой тела менее 50 кг (таким пациентам

рекомендуется принимать Невирапин в виде суспензии для приема

внутрь)

- с осторожностью: с телапревиром, рифабутином, флуконазолом

____________________

* если они не назначаются с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)

Лекарственные взаимодействия

Невирапин является индуктором метаболизирующих ферментов системы цитохрома P450 печени (CYP3A, CYP2B) и может привести к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются CYP3A или CYP2B (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью CYP3A или CYB2B, начинается лечение препаратом Невирапин, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата.

Пища, антациды или препараты, образованные с участием щелочного буферного вещества, на всасывание невирапина не влияют.

Данные о лекарственных взаимодействиях представлены в таблице с 95% доверительным интервалом.

Противомикробные, антиретровирусные, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ингибиторы входа

Ингибиторы интегразы

Противовирусные препараты для лечения гепатитов B и C

Антибиотики

Антациды

Антитромботические средства

Контрацептивы

Анальгетики/опиоиды

Препараты растительного происхождения

§ = Cmin ниже предела определения метода

↑ = Повышение, ↓ = Снижение,  = Отсутствие эффекта

a данные представлены в виде средней геометрической с 90 % доверительным интервалом

Другая информация

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина в присутствии дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола не изменяется. Кетоконазол и эритромицин существенно ингибировали образование гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинические исследования не проводились.

Особые указания

Первые 18 недель терапии невирапином являются важным периодом, в течение которого требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона [ССД] и/или токсический эпидермальный некролиз [ТЭН]) или тяжелого гепатита/печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатологических и дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток (D4- лимфоциты, Т-хелперы, имеющие CD4+ рецепторы). Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима терапии, особенно во время начального 14-дневного периода.

Реакции со стороны кожи. Тщательное наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Невирапин должен быть отменен в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов, таких как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек или другие признаки поражения внутренних органов (см. раздел «Побочные действия»).

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Невирапина является сыпь. Должен использоваться начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом Невирапина, возникает в первые шесть недель терапии. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении кожных реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. В случае ежедневной дозы 200 мг, прием препарата не должен превышать 28 дней, в течение которых должен быть установлен альтернативный режим приема препарата.

В редких случаях при приеме препарата обнаруживался острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз) у пациентов с кожными и /или печеночными реакциями.

Одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема Невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать кожные реакции в течение первых 6 недель терапии.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, по-видимому, больше, чем у мужчин, как в случае применения Невирапина так и терапии, не содержащей Невирапин.

Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Невирапина у таких пациентов не допускается.

Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Невирапина, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (АСТ или АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), Невирапин должен быть отменен. В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается системными симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатита, эозинофилии, гранулоцитопении и дисфункции почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

Реакции со стороны печени. У пациентов, лечившихся невирапином, отмечались случаи серьезной или угрожающей жизни гепатотоксичности, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которого необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Невирапина и что пациентам, у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием Невирапина и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени.

О серьезной гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз Невирапина ВИЧ-неинфицированными лицами с целью постконтактной профилактики, что не относится к числу утвержденных показаний для применения этого препарата, и поэтому категорически не рекомендуется.

Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих Невирапин, отмечается при исходном увеличении уровней АСТ или АЛТ более, чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы и/или при наличии гепатита B и/или C.

Риск развития гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью, у женщин, по-видимому, в три раза выше, чем у мужчин (4,6% в сравнении с 1,5%). Риск развития гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Невирапином, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток. По данным ретроспективного анализа, у женщин с числом CD4+ клеток более 250 клеток/мм3, риск гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 раз выше, чем у женщин с числом CD4+ клеток менее 250 клеток/мм3 (8,4% в сравнении с 0,9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4+ клеток >400 клеток/мм3 по сравнению с мужчинами с числом CD4+ клеток <400 клеток/мм3 (4,5% в сравнении с 0,7%).

У пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в плазме (менее 50 копий/мл) повышения риска токсичности в зависимости от числа CD4+ клеток не отмечалось.

Контроль состояния печени. При использовании Невирапина сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Невирапина. Бессимптомное повышение гамма-глутамил трансферазы не является противопоказанием к продолжению терапии.

Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Невирапином. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны проверяться более часто во время регулярных клинических визитов. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень АСТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если АСТ или АЛТ повышаются более чем в 5 раз выше ВГН в ходе лечения, Невирапин должен быть немедленно отменен. Если уровень АСТ и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Невирапина может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинических соображений. Повторное назначение Невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 200 мг 2 раза в день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), Невирапин должен быть отменен окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Другие предостережения

В случае применения Невирапина в комбинации с другими антиретровирус-ными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникнове-ния можно ожидать при использовании Невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

У пациентов, получающих Невирапин или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Невирапин интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении Невирапина пациентам с умеренной дисфункцией печени (категория B по классификации Child-Pugh).

Невирапин не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени (категория С по классификации Child-Pugh).

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия Невирапином с добавлением дозы, составляющей 200 мг, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс Невирапина. Таким образом, у пациентов с клиренсом креатинина более 20 мл/мин изменений дозирования Невирапина не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивы (ГК) не следует использовать в качестве единственного способа контрацепции у женщин, принимающих Невирапин. Эффективность и безопасность дозы ГК (всех форм применения), иных, чем ДМПА, в комбинации с Невирапином не установлены.

Взаимодействие между Невирапином и Варфарином при их совместном применении является сложным, с возможностью как увеличения, так и сокращения времени свертывания. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня антикоагулянта.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ- инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом во время назначения комбинированного антиретровирусного лечения воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно патогенные микроорга-низмы может возрастать и вызывать серьезные клинические заболевания или ухудшение симптомов. В основном, такие реакции наблюдаются во время первых нескольких недель или месяцев начала комбинированного антиретрови-русного лечения. Характерными примерами являются: цитомегаловирусный ретинит, генерализированные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Имеются также сообщения об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), возникающих в условиях реактивации иммунитета. Однако сроки их возникновения относительно терапии не определены, и эти явления могут проявиться через многие месяцы после начала лечения. Любые воспалительные симптомы должны анализироваться и при необходимости назначаться лечение.

Таблетки Невирапин содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы (галактоземия, дефицит лактазы Лаппа или синдром пониженного всасывания глюкозо-галактозы) не должны принимать этот препарат.

У женщин, принимающих Невирапин, не следует использовать оральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, так как невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме. Кроме того, в случае применения во время терапии Невирапином оральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль за терапевтическим эффектом гормонального лечения.

При назначении невирапина женщинам, обладающим способностью к зачатию, рекомендуется использование других методов контрацепции (например, барьерных).

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Использование в педиатрии

Детям до 16 лет Невирапин рекомендуется применять в виде суспензии для приема внутрь.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Специальных исследований в отношении способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Однако пациентам следует сообщать, что во время лечения Невирапином возможны нежелательные реакции, такие как утомляемость (слабость).

Если пациенты ощущают утомляемость/слабость, им следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как вождение автотранспорта или управление механизмами.

Передозировка

Симптомы: отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела.

Лечение: антидота для устранения передозировки не имеется.

Сообщалось о случаях передозировки Невирапином (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней). После отмены препарата все указанные явления прекратились.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки 200 мг.

По 60 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

AUROBINDO PHARMA LIMITED

Unit III, Survey No. 313, Bacupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, (A. P.), Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

AUROBINDO PHARMA LIMITED, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

050046, г. Алматы, ул. Солодовникова, 21/289

Тел. (727) 392-74-05