Невирапин (200 мг, Mylan Laboratories Limited)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

НЕВИРАПИН

Торговое название

Невирапин

Международное непатентованное название

Невирапин

Лекарственная форма

Таблетки, 200 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - невирапин 200 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Описание

Таблетки от белого до почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «М107» на одной стороне и риской на обеих сторонах.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Ненуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Невирапин.

Код АТХ J05AG01

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Взрослые

Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата составляла: для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9% (средняя величина ± стандартное отклонение [СО]), а для раствора (прием внутрь) 91 ± 8%. Пик концентрации невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день пик концентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль).

Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозин), на всасывание невирапина не влияет.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма (реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, с мочой. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома Р450 в печени. Если после приема однократной дозы лечение продолжается в течение 2-4 недель (прием 200-400 мг/день), то показатели фармакокинетики характеризуются аутоиндукцией: кажущийся оральный клиренс невирапина возрастает примерно 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению конечной фазы периода полувыведения невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (однократный прием) до приблизительно 25-30 часов (после многократного приема препарата в дозах 200-400 мг/день).

Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроидная, латиноамериканская или европеоидная раса).

Недостаточность функции почек. Почечная недостаточность легкой и умеренной степени не приводит к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности отмечалось уменьшение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме.

Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени фармакокинетика невирапина и пяти окисленных метаболитов при использовании многократных доз Невирапина не изменялась. Однако примерно у 15% пациентов с фиброзом печени базальные концентрации невирапина превышают 9000 нг/мл (были в 2 раза выше обычных средних базальных величин).

Пациенты с печеночной недостаточностью должны тщательно наблюдаться на выявление лекарственной токсичности.

По результатам изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным асцитом указывалось на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Так как невирапин индуцирует свой собственный метаболизм при многочисленном дозировании, это исследование при разовом дозировании не может отражать влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику при многочисленном дозировании (см. «Особые указания»).

Беременные женщины. Во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения препарата Невирапина (после однократного приема внутрь в дозе 200 мг) удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин без затруднений проникает через плаценту. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).

Матери, кормящие грудью. Во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не прибегали к кормлению грудью новорожденных детей. Невирапин легко проникает через плаценту и может быть обнаружен в грудном молоке. После однократного приема внутрь Невирапин в дозе 100 мг или 200 мг (среднее время до родов - 5,8 часов) средние соотношения концентраций Невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляет 76% (54-104%). После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60,5% (25-122%).

Фармакодинамика

Механизм действия

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Он прямо связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического центра энзима. Активность невирапина не связана с темплетными или нуклеозидными трифосфатами. ВИЧ-2-обратная транскриптаза и эукариотические ДНК-полимеразы (такие как ДНК-полимеразы человека α, β, γ, s) не ингибируются невирапином.

Резистентность

По результатам исследований in vitro ВИЧ имеет сниженную (в 100-250 раз) восприимчивость к Невирапину. В ВИЧ, взятом у пациентов, получающих Невирапин или Невирапин + зидовудин в течение 1-12 недель происходят фенотипические и генотипические изменения. К восьмой неделе монотерапии Невирапином у 100% протестированных пациентов наблюдалось снижение восприимчивости ВИЧ к Невирапину более чем в 100 раз, независимо от дозы. Комбинированная терапия Невирапин + зидовудин не изменила уровень образования Невирапин-резистентного вируса. Была исследована генотипическая и фенотипическая резистентность у пациентов, получающих Невирапин в комбинации с тремя и двумя лекарственными средствами, и в сравнительной группе исследования INCAS, не получающей Невирапин. Ранее не леченные ВИЧ- инфицированные пациенты с числом CD4-клеток 200-600/мм3 получали лечение по схеме Невирапин + зидовудин (n = 46), зидовудин + диданозин (n = 51) или Невирапин + зидовудин + диданозин (n = 51) в течение 52 недель и более. Вирусологические оценки проводились в начале испытания, через 6 и 12 месяцев. Для тестирования фенотипической резистентности требовалось не менее 1000 копий/мл ВИЧ РНК. За весь период наблюдения был зарегистрирован один случай диданозин-резистентности. Зидовудин-резистентность появлялась чаще через 30 - 60 недель, особенно у пациентов, получающих двойную комбинированную терапию. На основании повышения IC50 зидовудин-резистентность была ниже в группе, получающей Невирапин + зидовудин + диданозин, чем в группах с другой терапией. Относительно Невирапин-резистентности все вирусы, которые были упорядочены, несли, по крайней мере, одну мутацию, связанную с резистентностью, с наиболее частыми единичными изменениями в локусах К103N и Y181C. Комбинации мутаций были найдены у девяти из 12 наблюдаемых пациентов. Эти данные от INCAS показывают, что применение высокоактивных лекарственных препаратов связано с задержкой развития резистентности к антиретровирусным лекарственным средствам. Клиническое значение фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением Невирапином, не было установлено. В дополнение к данным, представленным выше, существует риск быстрого развития резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в случае вирусологической неудачи.

Перекрестная резистентность

Быстрое формирование штаммов ВИЧ с перекресной резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы наблюдалось in vitro. Данных по перекрестной резистентности между ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и Невирапином очень мало. У четырех пациентов зидовудин-резистентные вирусы (проверенные in vitro) сохраняли восприимчивость к Невирапину, а у шести пациентов Невирапин-резистентные вирусы были восприимчивы к зидовудину и диданозину. Перекрестная резистентность между Невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна, так как мишени вовлеченных ферментов различны. Перекрестная резистентность среди существующих в настоящее время ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы довольно обширна. Некоторые генотипические данные резистентности указывают на то, что у большинства пациентов, потерпевших неудачу с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, штаммы вируса развивают перекрестную резистентность к другому ННИОТ. Имеющиеся в настоящее время данные не поддерживают последовательное применение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Показания к применению

- лечение ВИЧ-инфекции в составе антиретровирусной комбинированной терапии

Способ применения и дозы

Взрослые и подростки старше 16 лет и с массой тела более 50кг

Рекомендуемая доза Невирапина - одна таблетка 200 мг в день в течение первых 14 дней (использование этого начального периода необходимо, так как установлено, что при этом уменьшается частота сыпи), а в последующем одна таблетка 200 мг 2 раза в день в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами, которые пациент не принимал ранее. Суммарная суточная доза невирапина не должна превышать 400 мг.

Если Невирапин будет применяться в качестве монотерапии, то быстро развивается устойчивость вируса к препарату, поэтому Невирапин всегда должен применяться в комбинации с другими антиретровирусными средствами. При сопутствующей антиретровирусной терапии, сопровождаемой постоянным контролем врача, должна соблюдаться рекомендуемая доза.

Подбор дозы

До начала лечения Невирапином, а также с определенным интервалом в течение времени лечения должны проводиться клинические и биохимические исследования крови, включающие в себя исследование функции печени.

В случае высыпаний во время начального 14- дневного приема 200 мг в день, нельзя увеличивать дозу Невирапина до прекращения высыпания. В случае единичного высыпания необходим контроль.

В случае перерыва в приеме Невирапина более 7 дней рекомендуется возобновлять прием с начальной дозы, по одной таблетке 200мг в день в течении первых 14 дней, затем по одной таблетке 200 мг два раза в день.

Побочные действия

Часто (> 1/100, <1/10)

- аллергические реакции (анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница)

- гепатит, фатальный фульминантный гепатит

- сыпь, сопровождающаяся или не сопровождающаяся зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях

-синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, лихорадкой, артралгиями, миалгиями и увеличением лимфатических узлов, а также одним или несколькими следующими проявлениями: гепатит, в том числе серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит; эозинофилия, гранулоцитопения, дисфункции почек (также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов)

- тошнота, рвота, боль в животе

- повышение температуры, заторможенность, утомляемость

Нечасто (>1/1000, <1/100)

-повышение температуры тела (лихорадка), артралгия, миалгия

Редко (> 1/10000, <1/1000)

- панкреатит

- диарея

- гранулоцитопения, эозинофилия, анемия, нейтропения

- анафилаксия

- печеночная недостаточность

- повышение температуры тела (лихорадка), артралгия, миалгия

Очень редко (<1/10000)

- серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи, синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному компоненту и/или к любому вспомогательному веществу

- тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Child-Pugh), исходное увеличение уровня АСТ или АЛТ, более чем в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз, превышающее ВГН),

- реакция гиперчувствительности в виде сыпи и общих симптомов или развитие гепатита в анамнезе, которое потребовало отмену препарата или отмечалось повышение уровня АСТ/ АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, в ходе терапии невирапином, которое возобновлялось после повторного применения невирапина

- редкие наследственные заболевания непереносимости галактозы (галактоземия, дефицит лактазы Лаппа или синдром пониженного всасывания глюкозо-галактозы)

- одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum) (риск снижения концентрации в плазме и уменьшения эффективности невирапина)

- совместное применение рифампицина и невирапина

- детский и подростковый возраст до 16 лет

- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ): в случае применения невирапина в комбинации с зидовудином, диданозином или залцитабином корректировка дозы не требуется,. После объединения данных двух исследований зидовудина (n = 33), в которых пациенты с ВИЧ-1 получали 400 мг невирапина в день отдельно или в комбинации с 200-300 мг диданозина или от 0,375 до 0,75 мг залцитабина на фоне лечения зидовудином, невирапин вызвал незначимое снижение на 13% площади зидовудина под кривой (AUC) и незначимое увеличение на 5,8% максимальной концентрации зидовудина. В подгруппе пациентов (n = 6), получавших 400 мг невирапина в день и диданозин на фоне лечения зидовудином, невирапин вызвал значимое снижение на 32% AUC зидовудина и незначимое снижение на 27% максимальной концентрации зидовудина. Объединенные данные показывают, что зидовудин не имеет никакого влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании невирапин не имел никакого влияния на установившуюся фармакокинетику как диданозина (n = 18), так и залцитабина (n = 6). Результаты 36-дневного исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 25), получающих невирапин, нелфинавир (750 мг три раза в день) и ставудин (30-40 мг два раза в день), не показали статистически значимых изменений AUC или максимальной концентрации ставудина. Кроме того, популяционное исследование фармакокинетики с участием 90 пациентов, получающих ламивудин с невирапином или плацебо, не показало изменения в явном клиренсе и объеме распределения ламивудина, что свидетельствует об отсутствии индуктивного влияния невирапина на клиренс ламивудина. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ): Результаты клинического испытания (n=14) показали, что сопутствующее применение эфавиренза не повлияло на установившиеся фармакокинетические параметры невирапина. Однако, уровень лекарственного действия эфавиренза значительно снижается в присутствии невирапина. AUC эфавиренза уменьшилась на 22%, а максимальная концентрация - на 36%. При совместном применении с невирапином рекомендуется увеличение дозы эфавиренза до 800 мг один раз в день. Ингибиторы протеазы (ИП): невирапин является умеренным индуктором ферментов печени CYP3A, поэтому, возможно, что совместное применение с ИП (также метаболизируемыми с участием CYP3A) может привести к изменению концентрации любого из двух препаратов в плазме крови. Саквинавир: результаты клинического испытания (n = 31) с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих невирапин и саквинавир (твердые желатиновые капсулы, 600 мг три раза в день), показали, что их совместное применение приводит к снижению в среднем на 24% (p = 0,041) AUC саквинавира и к незначимому изменению концентрации невирапина в плазме крови. Снижение концентрации саквинавира в плазме крови из-за этого взаимодействия может привести к снижению предельной концентрации саквинавира в плазме крови, достигнутой с помощью твердой желатиновой капсулы препарата. Другое исследование (n=20) применения саквинавира в мягкой гелевой капсуле (мгк) один раз в день с дозой ритонавира 100 мг, в котором одновременно получали невирапин, показало, что комбинация саквинавира (мгк) и 100 мг ритонавира не оказала никакого значимого эффекта на фармакокинетические параметры невирапина. Воздействие невирапина на фармакокинетику саквинавира (мгк) в присутствии 100 мг ритонавира, было умеренным и клинически незначимым. Индинавир: результаты клинического испытания (n = 25) с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих невирапин и индинавир (800 мг каждые 8 часов) показали, что их совместное назначение приводит к уменьшению (p<0,01) в среднем на 28% AUC индинавира, без значимого изменения концентрации невирапина в плазме крови. Никаких точных клинических заключений относительно потенциального эффекта совместного применения невирапина и индинавира не было сделано. Следует рассмотреть увеличение дозы индинавира до 1000 мг каждые 8 часов, если индинавир назначается совместно с невирапином 200 мг два раза в день; однако в настоящее время нет никаких данных для установления, что краткосрочная или долгосрочная антивирусная активность индинавира 1000мг каждые 8 часов с невирапином 200 мг два раза в день будет отличаться от действия индинавира 800мг каждые 8 часов и невирапина 200мг два раза в день. Ритонавир: результаты клинического испытания (n = 25) с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих невирапин и ритонавир (600 мг два раза в день (с постепенным повышением дозы), показали, что их совместное применение не приводит ни к какому значимому изменению в концентрации ритонавира или невирапина в плазме крови. Нелфинавир: результаты 36-дневного исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 25), получающих невирапин, нелфинавир (750 мг три раза в день) и ставудин (30-40 мг два раза в день), не показали статистически значимых изменений в фармакокинетических параметрах нелфинавира после добавления невирапина (AUC + 4%, Сmax + 14%, Cmin - 2%). По сравнению с контрольными группами концентрация невирапина не изменилась. Лопинавир/Ритонавир: ВИЧ-положительным взрослым невирапин был назначен в комбинации с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг (3 капсулы) два раза в день, что привело к уменьшению AUC лопинавира на 27% по сравнению с контрольными данными. Однако клиническое значение данного наблюдения не была полностью определено, увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг два раза в день (4 капсулы), принимаемых с пищей, рекомендуется назначать в комбинации с невирапином. Кетоконазол: в одном исследовании прием 200 мг невирапина два раза в день с 400 мг кетоконазола один раз в день привел к значимому уменьшению (в среднем на 63% в AUC кетоконазола и 40% в Сmах кетоконазола). В том же исследовании, прием кетоконазола привел к увеличению концентрации невирапина в плазме крови на 15-28% по сравнению с контрольными группами. Кетоконазол и невирапин не рекомендуются для совместного применения.

Воздействие невирапина на итраконазол не известно.

Флуконазол: совместный прием флуконазола и невирапина привел к увеличению приблизительно на 100% выведения невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами. Никакого клинически значимого эффекта Невирапина на флуконазол не было отмечено. Пероральные противозачаточные средства: поскольку пероральные противозачаточные средства не должны использоваться в качестве единственного метода контрацепции для ВИЧ-инфицированных пациентов, больным, получающим Невирапин, рекомендуется применять другие средства контрацепции (например, барьерные). Кроме того было идентифицировано фармакокинетическое взаимодействие. Невирапин 200 мг два раза в день применялся совместно с однократной дозой перорального противозачаточного средства, содержащего 0,035 мг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 1,0 мг норэтиндрона (НЭТ). По сравнению с концентрацией в плазме крови, наблюдаемой до назначения невирапина, средний AUC для 17α-ЭЭ значительно уменьшилась - на 29% после 28 дней приема невирапина. Было отмечено значительное сокращение среднего времени удержания и периода полувыведения ЭЭ. Величина воздействия показывает, что при совместном применении с невирапином доза перорального противозачаточного средства должна быть скорректирована для обеспечения адекватного лечения, не контрацепции, (например, эндометриоз). Другие лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A

Невирапин является индуктором для CYP3A и потенциально для CYP2B6, с максимальной индукцией в течение 2-4 недель после начала терапии многократными дозами. На основании данных о метаболизме метадона невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови, повышая его печеночный метаболизм. Есть сообщения о развитии наркотического абстинентного синдрома у пациентов, которых одновременно лечили невирапином и метадоном. Необходимо наблюдать пациентов на метадоне, начинающих терапию невирапином, на предмет признаков абстиненции, а доза метадона должна быть соответственно скорректирована. Для других компонентов, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B6, применение совместно с невирапином может привести к снижению их концентрации в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный контроль терапевтической эффективности лекарственных средств, метаболизируемых P450, если они применяются в комбинации с невирапином. Ингибиторы изофермента CYP: результаты исследования взаимодействия невирапина и кларитромицин (n = 18) показали значимое сокращение AUC (30%) и максимальной концентрации (-21%) кларитромицина, но значимое увеличение AUC (58%) и максимальной концентрации (62%) активного метаболита 14-OH кларитромицина. Было отмечено значимое увеличение минимальной концентрации невирапина (28%) и незначимое увеличение AUC (26%) и максимальной концентрации (24%) невирапина. Эти результаты позволяют предполагать, что при совместном применении корректировка дозы как кларитромицина, так и невирапина не требуется. Однако рекомендуется тщательный контроль над расстройствами функции печени и активности против внутриклеточного комплекса Mycobacterium avium. Мониторинг установившейся концентрации невирапина в плазме крови у больных, получающих длительное лечение невирапином, показал, что концентрация невирапина повышается у больных, получающих циметидин(+7%,n=13). Индукторы изофермента CYP: открытое исследование (n=14) для определения воздействия невирапина на установившуюся, фармакокинетику рифампицина не показало никаких значительных изменений максимальной концентрации и AUC рифампицина. Напротив, рифампицин вызвал значительное сокращение AUC (-58%), максимальной концентрации (-50%) и минимальной концентрации (-68%) невирапина по сравнению с контрольными данными. Имеющиеся фармакокинетические данные показывают, что сопутствующее применение рифампицина и невирапина не рекомендуется. Поэтому, данные лекарственные средства не должны использоваться в комбинации. Врачам, лечащим ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией туберкулеза с применением невирапина, рекомендуется вместо этого рассмотреть использование рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться одновременно без корректировки дозы (см. ниже). Альтернативно врачи могут рассмотреть переход к тройной комбинации НИОТ в течение переменного промежутка времени, в зависимости от режима лечения туберкулеза. В исследовании фармакокинетики сопутствующее назначение невирапина с рифабутином показало незначимое увеличение AUC на 12% (в среднем), незначимое уменьшение минимальной концентрации на 3% и значимое увеличение максимальной концентрации на 20%. Незначимые изменения были отмечены в AUC, минимальной концентрации или максимальной концентрации 25-O-десацетил-рифабутина (активный метаболит рифабутина). Было отмечено статистически значимое увеличение явного клиренса невирапина (9%) по сравнению с контрольными фармакокинетическими данными. Данное исследование позволяет предполагать, что нет никакого клинически значимого взаимодействия между невирапином и рифабутином. Поэтому, эти два препарата могут применяться одновременно без корректировки дозы при условии тщательного контроля неблагоприятных реакций. Варфарин: между невирапином и антитромбическим средством варфарином существует сложное взаимодействие, с потенциалом увеличения и сокращения времени коагуляции при сопутствующем применении. Общий эффект взаимодействия может изменяться в течение первых недель совместного применения или после прекращения приема невирапина, поэтому требуется тщательный мониторинг уровня антикоагуляции. Hypericum perforatum (зверобой продырявленный): при сопутствующем применении травяного препарата, содержащего зверобой (Hypericum perforatum) уровень невирапина в сыворотке может быть снижен. Это происходит из-за индукции ферментов метаболизма лекарственного средства и/или транспортных белков зверобоем. Поэтому растительные препараты, содержащие зверобой, не должны применяться в комбинации с невирапином. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо контролировать прием невирапина и, если это возможно, уровень вирусной нагрузки и остановить прием зверобоя. Уровень невирапина при прекращении приема зверобоя может повыситься. Возможно, потребуется корректировка дозы невирапина. Эффект индуцирования может сохраниться в течение, как минимум, 2 недель после прекращения приема зверобоя. Дополнительная информация: исследования с использованием микросомов печени человека показали, что присутствие дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола не влияет на формирование гидроксилированных метаболитов невирапина. Кетоконазол и эритромицин значительно ингибируют формирование гидроксилированных метаболитов невирапина.

Особые указания

При монотерапии препаратом Невирапин быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому Невирапин должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами. Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, за исключением ГГТ), лечение Невирапином необходимо прекратить. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, которым потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного Невирапином. Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима терапии, особенно во время начального 14-дневного периода.

Реакции со стороны кожи

Серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, включая фатальные случаи, наблюдались у пациентов при приеме Невирапина главным образом в течение первых 6 недель терапии. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и реакции гиперчувствительности. Невирапин должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов, в том числе при гепатите, эозинофилии, гранулоцитопении и дисфункции почек, или другими признаками поражения внутренних органов. Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Невирапина является сыпь. Должен строго соблюдаться режим дозирования в начальном периоде лечения, что уменьшает частоту развития сыпи. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Дозировка 200 мг один раз в сутки не должна назначаться более 28 дней, необходимо вовремя назначить альтернативную терапию из-за возможного риска развития устойчивости к препарату. Показано, что одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема Невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 недель терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин, по-видимому, больше, чем у мужчин, как в случае применения Невирапина, так и терапии, не содержащей Невирапин. Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Невирапина у этих пациентов не допускается. Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Невирапина, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (АСТ или АЛТ превышает более чем в 5 раз ВГН) Невирапин должен быть отменен. В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом; эозинофилией, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, Невирапин должен быть отменен; повторное применение препарата не допускается.Реакции со стороны печени У пациентов, лечившихся Невирапином, отмечались тяжелая или угрожающая жизни гепатотоксичность, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которого необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Однако риск сохраняется и после этого периода, и постоянный контроль должен продолжаться через короткие интервалы времени в течение лечения. Повышенный риск нежелательных гепатотоксических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому контроль должен проводиться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Невирапина и что появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих Невирапин, отмечается при исходном увеличении уровней АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы и/или при наличии гепатита B и/или C. Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, у женщин, по-видимому, в три раза выше, чем у мужчин (5,8 % в сравнении с 2,2 %). Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Невирапином, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. По данным ретроспективного анализа, у женщин с числом CD4 клеток более 250 клеток/мм3, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 12 раз выше, чем у женщин с числом CD4 клеток менее 250 клеток/мм3 (11,0 % в сравнении с 0,9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4 клеток >400 клеток/мм3 по сравнению с мужчинами с числом CD4 клеток <400 клеток/мм3 (6,3 % в сравнении с 1,2 %). Рабдомиолиз наблюдался у пациентов, с реакцией со стороны кожи и/или реакцией со стороны печени, связанных с применением Невирапина.Мониторинг функции печени При использовании Невирапин сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Невирапин. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через, короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Невирапином. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях. В случае повышения АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны проверяться более часто во время регулярных клинических визитов. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень АСТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН). Если АСТ или АЛТ повышаются более чем в 5 раз выше ВГН в ходе лечения, Невирапин должен быть немедленно отменен. Если уровень АСТ и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Невирапин может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Повторное назначение Невирапин должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/сут (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/сут. Если нарушения функции печени возобновляются, лечение Невирапин следует прекратить. Другие предостереженияО тяжелой гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз невирапина с целью постконтактной профилактики у лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. У пациентов, получающих невирапин или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Сведений о способности Невирапина уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам через половой контакт и инфицированную кровь не имеется. У женщин, принимающих Невирапин, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции оральные противозачаточные средства, так как Невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме. Поэтому, чтобы уменьшить риск передачи ВИЧ, рекомендуется использовать и другие методы контрацепции. Кроме того, в случае применения во время терапии Невирапином оральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль за терапевтическим эффектом гормонального лечения. При использовании невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о случаях возникновения панкреатита, периферической невропатии и тромбоцитопении. Эти реакции обычно связываются с другими антиретровирусными препаратами и могут ожидаться при использовании Невирапина в комбинации с другими препаратами. Маловероятно, что эти события происходят из-за Невирапина. Комбинация антиретровирусной терапии приводила к перераспределению жира организма (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих событий в настоящее время неизвестны. Более высокий риск возникновения липодистрофии связывают с индивидуальными факторами (старший возраст, длительная антиретровирусная терапия и связанные с этим расстройства обмена веществ). Необходимо определять уровни липидов сыворотки. В клинических исследованиях сообщают, что прием невирапина был связан с увеличением холестерина, триглицеридов. Однако, в отсутствии определенных исследований риска возникновения сердечнососудистых заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих Невирапин, клиническое значение этих данных неизвестно. Выбор антиретровирусных препаратов должен определяться, прежде всего, исходя из антиретровирусной эффективности. Oстеонекроз: хотя этиология, как полагают, является многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммунодепрессия, более высокий индекс массы тела) имеются сообщения о случаях oстеонекроза у пациентов с ВИЧ-болезнью и/или долгосрочным применением комбинации антиретровирусной терапии (CART). Пациентам нужно обратиться за медицинской консультацией, если они испытывают боли или боль и трудность при передвижениях.

Синдром иммунной реактивации: у ВИЧ-инфицированных пациентов со сниженным иммунитетом комбинация антиретровирусной терапии, оказывает воздействие на бессимптомные или остаточные оппортунистические болезнетворные микроорганизмы, вследствие чего могут возникнуть тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции были отмечены в течение первых нескольких недель или месяцев инициирования CART. Например, цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, Pneumocystis jiroveci пневмония. Любые признаки развития инфекции должны приниматься во внимание, в случае их возникновения необходимо назначить соответствующее лечение. Фармакокинетические исследования показывают, что совместное использование рифампицина и Невирапина не рекомендуется.

Беременность и период лактации

В репродуктивных исследованиях, проведенных на беременных крысах и кроликах не было обнаружено никакой заметной тератогенности. Никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Несмотря на то, что способность невирапина предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (у женщин, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации риска трансмиссии ВИЧ-1 ребенку рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов с применением антиретровирусных препаратов, когда это представляется возможным. Поэтому Невирапин не рекомендуется применять во время беременности. Результаты фармакокинетического исследования с участием 10 беременных женщин с ВИЧ-1, получавших однократную пероральную дозу невирапина 100мг или 200мг в среднем за 5-8 часов до родов, показали, что невирапин легко проникает через плаценту и был обнаружен в грудном молоке. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания, чтобы избежать, риска послеродовой передачи ВИЧ, а также прекратить грудное вскармливание, если они принимают невирапин.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Специальных исследований в отношении способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Учитывая побочные действия препарата, необходимо соблюдать особую осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Сообщалось о случаях передозировки невирапином (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней).

Симптомы: отеки, узловатая эритема, усталость, жар, головная боль, бессонница, тошнота, легочные инфильтраты, сыпь, головокружение, рвота, повышение уровня трансаминазы и потеря веса.

Лечение: антидота для устранения передозировки не имеется. После отмены препарата все указанные явления прекращались.

Форма выпуска и упаковка

По 60 таблеток помещают в белый непрозрачный флакон из полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Mylan Laboratories Limited

F-4& F-12, MIDC, Malegaon, Sinnar,

Nashik – 422 113, Мaharashtra, Индия

Владелец регистрационного удостоверения

Mylan Laboratories Limited, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство «APC Healthcare Limited» в Казахстане

050040, г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301

Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

E-mail: rahulsingh@apchealthcare.com