Модериба (400 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Модериба

Халықаралық патенттелмеген атауы

Рибавирин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар: 200 мг, 400 мг, 600 мг рибавирин;

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, повидон К 29‑32, магний стеараты,

үлбірлі жабыны: ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е 171), макрогол 3350, тальк, индиготин (Е 132), жылтыр көк (Е 133), карнауб балауызы.

Сипаттамасы

Көгілдір түсті үлбірлі қабықпен қапталған, капсула пішінді, бір жақ бетінде «3RP» және басқа жақ бетінде «200» өрнегі бар таблеткалар (200 мг дозасы үшін).

Көгілдір түсті үлбірлі қабықпен қапталған, капсула пішінді, бір жақ бетінде «3RP» және басқа жақ бетінде «400» өрнегі бар таблеткалар (400 мг дозасы үшін).

Көк түсті үлбірлі қабықпен қапталған, капсула пішінді, бір жақ бетінде «3RP» және басқа жақ бетінде «600» өрнегі бар таблеткалар (600 мг дозасы үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Вирустарға қарсы жүйелік қолдануға арналған препараттар. Вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттар. Нуклеозидтер және нуклеотидтер. Рибавирин.

АТХ коды: J05AB04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Рибавирин бір реттік дозаны пероральді қолданудан кейін тез сіңеді (Tmax орташа мәні =1‑2 сағат). Ішке бір реттік қабылдаудан кейін рибавириннің жартылай шығарылуының орташа терминальді кезеңі 140-тан 160 сағатқа дейінді құрайды. Әдебиеттерде сипатталған рибавирин жөніндегі деректер оның қарқынды түрде сіңірілетінін айтады, онда радиоактивті изотоппен таңбаланған препарат дозасының шамамен 10%-ы ішек арқылы шығарылған. Абсолюттік биожетімділігі, сірә, жүйеалды метаболизмінің арқасында, шамамен 45‑65% құрайды. Рибавириннің 200-1200 мг бір реттік дозаларын қабылдаудан кейін доза мен несептегі орташа концентрацияның арасында дозаға байланысты өзара дерлік байланыс бар. Бір реттік 600 мг дозасын қабылдағаннан кейін болжамды орташа жалпы клиренсі сағатына 22-ден 29 л-ге дейін ауытқиды. Рибавиринді қабылдағаннан кейін таралу көлемі 4500 л-ге жуықты құрайды. Рибавирин қан плазмасы ақуыздарымен байланыспайды.

Бір реттік пероральді қабылдаудан кейін рибавириннің жекелейішілік және жеке бас аралық құбылмалылығы жоғары болады (жекелейішілік AUC және Cmax құбылмалылығы ≤25%), оның себебі қарқынды жүйеады метаболизмі және қан компартментінің шегінде және шегінен тыс ауысуы болып табылады.

Қан плазмасынан тыс рибавириннің тасымалдануы эритроциттерде нақты зерттелді және, алынған деректерге сай, es‑типті 1 қосалқы типтің тепе-тең нуклеозидтік тасымалдаушысының жәрдемімен жүзеге асады. Тасымалдаушының осы типі іс жүзінде жасушалардың барлық типтерінде болады және рибавириннің үлкен көлемде таралуына себеп болуы мүмкін. Жаңа алынған қанда рибавириннің қан плазмасындағы мөлшеріне қатысты коэффициенті шамамен 60:1 құрайды; жаңа алынған қандағы рибавириннің шамадан тыс мөлшері эритроциттерде жиналған рибавирин нуклеозидтері түрінде болады.

Рибавириннің метаболизмі екі жолмен жүзеге асырылады: 1) қайтымды фосфорлану; 2) дерибозилирленуді және триазольді карбоксил метаболитін түзетін амидтік гидролизді қамтитын ыдырау жолы. Рибавирин және оның метаболиттері триазолкарбоксамид пен триазолкарбон қышқылы бүйрек арқылы шығарылады.

Көп реттік енгізгенде рибавирин қан плазмасында қарқынды түрде жиналып, бір реттік енгізумен салыстырғанда, көп реттік енгізген кезде AUC12ч қатысты алты еселік коэффициентте болады, мұны әдебиеттерде берілген деректер айғақтайды. Күніне екі рет 600 мг пероральді дозадан кейін гомеостазға шамамен 4 аптадан соң жетті, қан плазмасындағы препараттың орташа тепе-тең концентрациясы шамамен 2200 нг/мл құрайды. Препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін жартылай шығарылу кезеңі шамамен 300 сағатты құрайды, ол плазмалық емес компартменттерден баяу шығарылуына қатысты айтылуы мүмкін.

Тағамның ықпалы

Рибавириннің бір реттік 600 мг пероральді дозаларын қабылдағанда оның биожетімділігі құрамында май мөлшері жоғары тамақпен бірге қолданғанда артты. Таңертеңгі тамақтану кезінде рибавиринді құрамында май мөлшері жоғары тамақпен бірге қабылдағанда, препаратты ашқарынға қабылдаған кездегімен салыстырғанда, AUC(0‑192ч) және Cmax, сәйкесінше, 42%-ға және 66%-ға артты. Осы бір реттік дозаны зерттеу нәтижелерінің клиникалық маңыздылығы белгісіз. Көп реттік дозаларын тамақпен бірге қабылдағаннан кейін рибавириннің экспозициясы альфа‑2a пэгинтерферон мен рибавиринді, сондай-ақ альфа‑2b интерферон мен рибавиринді қабылдаған пациенттердегіге ұқсас болды. Қан плазмасында рибавириннің оңтайлы концентрациясына қол жеткізу үшін рибавиринді тамақпен бірге қабылдау ұсынылады.

Бүйрек функциясы

Рибавириннің болжамды клиренсі, бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы (БЖТС) пациенттерді қоса, креатин клиренсі ≤50 мл/мин болатын пациенттерде төмен болады, және бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде алынған көлемнің шамамен 30%-ын құрайды. Рибавириннің азайтылған тәуліктік 600 мг және 400 мг дозасын қабылдаған, бүйрек функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі ≤50 мл/мин) пациенттердің қатысуымен жүргізілген аздаған зерттеу деректері бойынша, рибавириннің стандартты дозасын қабылдаған, бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі >80 мл/мин) пациенттермен салыстырғанда, рибавириннің плазмадағы экспозициясы (AUC) 20‑30%-ға жоғары болды. Рибавириннің күн сайынғы 200 мг дозасын қабылдаған, тұрақты гемодиализде жүрген, Рибавириннің стандартты тәулігіне 1000/1200 мг дозасын қабылдаған БЖТС бар пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, рибавириннің плазмадағы экспозициясы (AUC) 20%-ға төмен болды. Рибавирин плазмадан экстракция коэффициенті шамамен 50% болатын гемодиализ жәрдемімен шығарылады, алайда рибавириннің таралу көлемі үлкен болғандықтан, рибавириннің маңызды мөлшерін организмнен гемодиализ арқылы тиімді түрде шығару мүмкін емес. Осы зерттеуде бүйрек функциясының орташа және ауыр бұзылуы бар пациенттерде жағымсыз құбылыстардың өте жоғары жиілігі байқалады.

Фармакокинетикалық моделдеу және имитациялау кезінде алынған деректер негізінде бүйрек функциясының күрделі бұзылулары бар пациенттерді емдегенде рибавириннің дозасын түзету ұсынылады («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Бұл жекелей таңдап алынған дозалар, рибавириннің стандартты дозасын қабылдаған кезде бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде қол жеткізген кездегі сияқты, плазмадан рибавириннің бөлініп шығуын қамтамасыз етуі тиіс. Ұсынылатын дозалардың көпшілігі фармакокинетикалық моделдеу және стимуляциялау нәтижелерінің негізінде алынған және клиникалық зерттеулерде зерттелген жоқ.

Бауыр функциясы

Бауыр функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А, В немесе С класы) бар пациенттерде бір реттік енгізуден кейінгі рибавириннің фармакокинетикасы бақылау тобындағы осындайға ұқсас.

65 жастан асқан егде жастағы пациенттерде қолдану

Егде жастағы пациенттердің қатысуымен арнайы фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда жарияланған фармакокинетикалық зерттеулерде пациенттердің жасы рибавирин кинетикасының негізгі факторы болып табылмайды, анықтаушы факторы бүйрек функциясы болды.

18 жасқа дейінгі пациенттер

Пациенттердің осы популяциясында қолдануға арналған Модериба препаратымен біріктіріп тағайындалатын дәрілік препараттардың нұсқаулығын қараңыз. 18 жасқа дейінгі пациенттерде рибавиринге фармакокинетикалық талдау жүргізілген жоқ.

Популяциялық фармакокинетикасы

Клиникалық бес зерттеуден алынған қан плазмасындағы концентрациялар жөніндегі деректерді пайдалана отырып, популяциялық фармакокинетикалық талдау жүргізілді. Дене салмағы және нәсілі клиренс үлгісінде статистикалық тұрғыдан маңызды айнымалы шама болып табылатынына қарамастан, тек дене салмағы ғана клиникалық маңызды болды. Клиренсі дене салмағына байланысты артты және, болжам бойынша, дене салмағы 44-тен 155 кг-ге дейін болғанда сағатына 17,7-ден 24,8 л-ге дейінгі ауқымда ауытқуы тиіс болды. Креатинин клиренсі (тіпті 34 мл/мин) рибавириннің клиренсіне ықпалын тигізген жоқ.

Шәует сұйықтығына өтуі

Шәует сұйықтығына рибавириннің енуі зерттелді. Шәует сұйықтығында рибавириннің концентрациясы, қан сарысуына қарағанда, шамамен екі есе жоғары болды. Алайда серіктес сыңары рибавиринмен ем қабылдап жүрген әйелдерде жүйелік экспозиция, жыныстық қатынастан кейін қан плазмасындағы концентрациясымен салыстырғанда, өте шектеулі болатынын көрсетті.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Рибавирин құрамында біршама РНҚ және ДНҚ бар вирустарға қатысты in vitro белсенді нуклеозидтің синтетикалық аналогы болып табылады. Әсер ету механизмі көмегімен рибавириннің С гепатититі вирусына ықпал етуі белгісіз.

180 мкг доза альфа‑2а пегинтерферонмен емдеуге жауап беретін С гепатиті бар пациенттерде СГВ РНҚ концентрациясы екі фазалы ретпен төмендейді. Вирустық РНҚ концентрациясы төмендеуінің бірінші фазасы альфа‑2а пегинтерферонның алғашқы дозасын енгізгеннен кейін 24‑36 сағаттан соң байқалады, содан кейін тұрақты жауапқа қол жеткізген пациенттерде келесі 4‑16 апта бойы созылатын екінші фазасы басталады. Пегилирленген альфа‑2а интерферонмен немесе альфа‑2а интерферонмен және рибавиринмен біріктірілген ем қабылдап жүрген пациенттерде соңғысы емдеудің алғашқы 4‑6 аптасы ішінде вирустың бастапқы кинетикасына маңызды ықпалын тигізбейді.

С гепатитін емдеу үшін ішке қабылдауға арналған дәрілік препарат түрін пайдаланып, рибавиринмен монотерапияға бірнеше клиникалық зерттеулер жүргізілді. Осы зерттеулердің нәтижелері 6‑12 ай емдеуден кейін және кейінгі бақыланатын 6 айдан кейін рибавиринмен монотерапия гепатит вирусының (СГВ РНҚ) элиминациясына немесе бауыр гистологиясының жақсаруына ықпалын тигізбейтінін көрсетті.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Рибавириннің вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препаратпен біріктірілімі

Осындай біріктірілімді қолданудан нақты клиникалық деректер алу үшін тиісті вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттың (ВТӘП) нұсқаулығын қарап шығуыңызды өтінеміз. Осы нұсқаулықта ғана Модериба мен альфа‑2а (пег)интерферонды біріктіріп қолдану нақты сипатталған.

Рибавириннің альфа‑2а пэгинтерферонмен біріктірілімі

Жауаптың алдын ала болжануы

Альфа‑2а пегинтерферон нұсқаулығын қарап шығуыңызды өтінеміз.

Бұрын ем қабылдамаған пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеу нәтижелері

Альфа‑2а пегинтерферон мен рибавиринді біріктіріп қолданудың тиімділігіне және қауіпсіздігіне баға беру мақсатында, 2405 пациент қамтылған екі (NV15801 және NV15942) зерттеу жүргізілді. Зерттелетін популяцияға бұрын интерферон қабылдамаған, қан сарысуында СГВ РНҚ анықталған концентрацияларымен айғақталған созылмалы С гепатиті бар, АЛТ белсенділігі жоғары және бауыр биопсиясының нәтижелері С гепатитінің созылмалы инфекцияларына сәйкес келетін пациенттер қамтылды. NR15961 зерттеуге АИТВ/СГВ ко-инфекциясы бар пациенттер ғана қатыстырылды. Осы пациенттерде тұрақты АИТВ инфекциясы анықталды және CD4 Т‑лимфоциттерінің орташа саны шамамен 500 жасуша/мкл құрады.

NV15801 (ем қабылдаған 1121 пациент қатысқан) зерттеуде альфа‑2а пегинтерферонмен (аптасына 1 рет 180 мкг) және рибавиринмен (тәулігіне 1000/1200 мг) емдеудің және альфа‑2а пегинтерферонмен монотерапияның немесе альфа‑2а интерферон мен рибавириннің біріктірілген емінің 48 апталық курсының тиімділігін салыстыру жүргізілді. Альфа‑2а пегинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілген ем, альфа‑2а интерферонмен және рибавиринмен біріктірілген емге немесе альфа‑2а пегинтерферонмен монотерапияға қарағанда, едәуір тиімдірек болып шықты.

NV15942 (ем қабылдаған 1284 пациент қатысқан) зерттеуде рибавириннің емдеу ұзақтығы әртүрлі екі (24 апта және 48 апта) курсын және екі (800 мг және 1000/1200 мг) дозасын салыстыру жүргізілді.

СГВ моноинфекциясы және АИТВ/СГВ ко-инфекциясы бар пациенттер үшін емдік сызбасы, емдеу ұзақтығы және алынған емдік нәтижелері жөніндегі деректер төмендегі кестеде берілген. Вирусологиялық жауап деп COBAS AMPLICOR™ амплификаторда (анықталу шегі 100 көшірме/мл, 50 ХБ/мл баламалы) жүргізілген «HCV Test, версия 2.0» тестісінде вирустық РНҚ-ның анықталатын концентрациясының болмауы және емдеу курсын аяқтағаннан кейін шамамен 6 айдан соң алынған теріс нәтиженің бірі ретінде анықталатын емге тұрақты жауап саналды.

* Өзгешелігінің 95% СА: Р 3%-дан 16%-ға дейін (Кохран-Мантель-Гензель стратификацияланған критерийі)=0,003.

Емдеуге дейінгі вирустық генотипке және вирустық жүктемеге байланысты, сондай-ақ емдеуге дейінгі вирустық генотипке және 4 апта емдеуден кейінгі вирустық жүктемеге байланысты рибавиринмен және альфа‑2а пегинтерферонмен біріктірілген ем қабылдаған С гепатиті моноинфекциясы бар пациенттердің вирусологиялық жауабы төмендегі кестеде берілген. NV15942 зерттеулерде алынған нәтижелер вирустық генотипке, бастапқы вирустың жүктемеге және 4 апта емдеуден кейінгі вирусологиялық жауапқа негізделген емдеу сызбаларының ұсынымдары үшін негіз береді.

Жалпы бауыр циррозының болуы/болмауы емдік режимнің айырмашылығына ықпалын тигізген жоқ, сондықтан 1 , 2 немесе 3 вирустық гепатиттерге қатысты емдік нұсқаулар осы бастапқы сипаттамасына байланысты емес.

Төмен вирустық жүктеме ≤800000 ХБ/мл; жоғары вирустық жүктеме >800000 ХБ/мл.

* 48 апта 1000/1200 мг рибавирин + 180 мкг альфа‑2а пегинтерферонды 48 апта 800 мг рибавирин + 180 мкг альфа‑2а пегинтерферон біріктірілімімен салыстырғанда: Қауіптер арақатынасы (95% СА)=1,52 (1,07-ден 2,17 дейін), P (Кохран-Мантель-Гензель стратификацияланған критерийі)=0,020.

1 48 апта 1000/1200 мг рибавирин + 180 мкг альфа‑2а пегинтерферонды 24 апта 1000/1200 мг рибавирин + 180 мкг альфа‑2а пегинтерферон біріктірілімімен салыстырғанда: Қауіптер арақатынасы (95% СА)=2,12 (1,30-дан 3,46 дейін), P (Кохран-Мантель-Гензель стратификацияланған критерийі)=0,002.

NV15942 және ML1713 зерттеулерде 4 апта емдеуден кейін тез вирусологиялық жауап алған пациенттерде байқалған тұрақты вирустық жауап негізінде 1 және 4 типті вирустық генотипі бар пациенттерде ұзақтығы 24 апталық қысқа емдеу курсын қолдану мүмкіндігі талданды.

Төмен вирустық жүктеме ≤800000 ХБ/мл; жоғары вирустық жүктеме >800000 ХБ/мл.

4 апта емдеуден кейінгі ТВЖ – тез вирусологиялық жауап (СГВ РНҚ байқалмайды) және 24 апта емдеуден кейін СГВ РНҚ байқалмайды.

Деректер шектеулі болса да, ұзақтығы 4 апталық қысқа емдеу курсы аурудың қайталануының өте жоғары қаупімен байланысты болуы мүмкін екендігі айғақтайды.

NV17317 зерттеулерде 4 апта емдеуден кейін тез вирусологиялық жауап алынған пациенттерде байқалған тұрақты вирустық жауап негізінде 2 немесе 3 типті вирустық генотипі бар пациенттерде ұзақтығы 16 апталық қысқа емдеу курсын қолдану мүмкіндігі талданды.

2 немесе 3 типті вирустық генотипі бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген NV17317 зерттеулерде барлық пациенттер 180 мкг доза альфа‑2а пегинтерферонды аптасына 1 рет тері астына және 800 мг доза рибавиринді қабылдады, және емдеу курсы ұзақтығы 16 немесе 24 апталық топқа рандомизацияланды. Жалпы, ұзақтығы 16 апталық емдеу, ұзақтығы 24 апталық емдеуге (76%) қарағанда өте төмен тұрақты вирусологиялық жауапқа (65%) әкелді (p < 0,0001).

16 апталық және 24 апталық емдеу курсынан кейін алынған тұрақты вирусологиялық жауапта 4 аптадан кейін СГВ РНҚ болуына жүргізілген тестіде теріс нәтиже алынған және бастапқыда вирустық төмен жүктеме болған пациенттердің қосымша тобындағы ретроспективті талдауда талданды.

Төмен вирустық жүктеме ≤800000 ХБ/мл; жоғары вирустық жүктеме >800000 ХБ/мл.

ТВЖ  - 4 апта емдеуден кейінгі тез вирусологиялық жауап (СГВ РНҚ байқалмайды).

Қазіргі таңда рибавириннің өте жоғары дозасы (мысалы, дене салмағының негізінде тәулігіне 1000/1200 мг), егер емдеу курсы 16 аптаға дейін қысқартылса, тәулігіне 800 мг дозасымен салыстырғанда, тұрақты вирусологиялық жауаптың өте жоғары жиілігіне әкелетіні-әкелмейтіні анық емес.

Алынған деректер аурудың қайталануының жоғары қаупі ұзақтығы 16 апталық қысқа емдеу курсымен байланысты екендігін айғақтайды.

Бұдан бұрынғы емге жауап бермеген пациенттерде емдеуге дейінгі созылмалы С гепатиті

MV17150 зерттеулерде пегилирленген альфа‑2b интерферонмен және рибавиринмен бірге ем қолданылғанда клиникалық жауап болмаған пациенттер әртүрлі 4 емдік топқа рандомизацияланды:

• 12 апта бойы аптасына 360 мкг, содан кейін кейінгі 60 апта бойы аптасына 180 мкг альфа‑2а пегинтерферон;

• 12 апта бойы аптасына 360 мкг, содан кейін кейінгі 36 апта бойы аптасына 180 мкг альфа‑2а пегинтерферон;

• кейінгі 72 апта бойы аптасына 180 мкг альфа‑2а пегинтерферон;

• кейінгі 48 апта бойы аптасына 180 мкг альфа‑2а пегинтерферон.

Барлық пациенттер альфа‑2а пегинтерферонмен біріктірілген рибавирин (тәулігіне 1000 немесе 1200 мг) қабылдады.

Барлық емдеу тобында ем қолданбай, кейін жүргізілетін бақылау ұзақтығы 24 аптаны құрады.

Көптеген регрессия және жинақталған топтық талдама әдісінің жәрдемімен емдеу курсы ұзақтығының ықпалы және бастапқы (индукциялық) дозаны пайдалану ұзақтығы 72 апталық емдеу курсы тұрақты вирусологиялық жауапқа қол жеткізуде негізгі құраушысы болып табылатынын нақты анықтады. Тұрақты вирусологиялық жауаптың (ТВЖ) емдеу курсының ұзақтығына, пациенттердің демографиялық сипаттамасына және бұдан бұрынғы емге ең жоғары жауабына байланысты айырмашылықтары төмендегі кестеде көрсетілген.

Жоғары вирустық жүктеме >800000 ХБ/мл, төмен вирустық жүктеме ≤800000 ХБ/мл

а 12 апта емдегеннен кейін вирустық жүктеменің төмендеуіне (айқындалуы қиын СГВ РНҚ концентрациялары, <50 ХБ/мл) қол жеткізген пациенттер емдеудің 12 аптасында вирусологиялық жауапқа қол жеткізеді деп саналды. 12 аптада вирустық РНҚ концентрациясының негізінде нәтижеге қол жеткізе алмағандардың деректері осы талдаудан шығарылып тасталды.

b Емдеудің 12 аптасында вирустық жүктеменің төмендеуіне қол жеткізген, бірақ катамнестикалық бақылаудың соңында вирустық РНҚ концентрациясының негізінде нәтижеге қол жеткізбеген пациенттер емдеуге жауап бермеген деп саналды.

HALT‑C зерттеулерінде созылмалы С гепатиті бар және бұдан бұрын альфа интерферонмен немесе пегилирленген альфа интерферонмен монотерапия түрінде немесе рибавиринмен біріктірілген емге жауап бермеген дамыған фиброз немесе бауыр циррозының сатысы бар пациенттер аптасына 180 мкг альфа‑2а пегинтерферон/тәулігіне 1000/1200 мг рибавирин сызбасы бойынша ем қабылдады. 20 апта емдегеннен кейін СГВ РНҚ анықталмаған пациенттер 48 апта бойы альфа‑2а пегинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілген ем қабылдауды жалғастырған, бұдан кейін ұзақтығы 24 апталық бақылау кезеңі жүрген. Тұрақты вирусологиялық жауап ықтималдылығы бұдан бұрынғы емге байланысты өзгеріп отырды.

СГВ бар және АЛТ белсенділігі қалыпты пациенттер

NR16071 зерттеулерде СГВ бар және АЛТ белсенділігі қалыпты пациенттер 24 немесе 48 апта бойы аптасына 180 мкг альфа‑2а пегинтерферонды тәулігіне 800 мг доза рибавиринмен біріктіріп қабылдаған, содан кейін ұзақтығы 24 апталық ем қолданбай әрі қарай бақылау кезеңіне ұласатын емдік топқа; немесе 72 апта бойы ем қабылдамаған бақылау тобында рандомизацияланды. Осы зерттеулерде емдік топтарда байқалған тұрақты вирусологиялық жауап NV15942 зерттеулеріндегі емдік топтарда алынған тиісті тұрақты вирусологиялық жауапқа ұқсас болды.

Балалар мен жасөспірімдерді емдеу үшін қолдану

Зерттеушілердің бастамасы бойынша жүргізілген CHIPS (балалар мен жасөспірімдерде созылмалы С гепатитін халықаралық зерттеу) зерттеулерде созылмалы С гепатиті бар 65 бала мен жасөспірім (6‑18 жас) 24 апта (2 және 3 генотиптер) немесе 48 апта бойы (қалған барлық генотиптер) аптасына 1 рет 100 мкг/м2 доза альфа‑2а пегинтерферонды тері астына және тәулігіне 15 мг/кг рибавиринді қабылдады. Қауіпсіздігі жөніндегі алдын ала және шектеулі деректерде созылмалы С гепатиті бар ересек пациенттерді емдеген кезде байқалған осы біріктірілген емнің белгілі қауіпсіздік бейінінен маңызды ауытқулар анықталған жоқ, алайда біріктірілген осы емнің бойдың өсуіне потенциалды ықпалы байқалмағанын атап өту маңызды. Тиімділігіне баға беру нәтижелері ересектер популяциясындағы осындайларға ұқсас болды.

АИТВ/СГВ ко-инфекциясы бар пациенттер

Емдеуді бастағанға дейінгі генотипіне және вирустық жүктемесіне байланысты, рибавиринмен және альфа‑2а пегинтерферонмен біріктірілген ем қабылдаған, АИТВ/СГВ ко-инфекциясы бар пациенттердің вирусологиялық жауаптары төмендегі кестеде берілген.

Төмен вирустық жүктеме ≤800000 ХБ/мл; жоғары вирустық жүктеме >800000 ХБ/мл.

*  180 мкг  альфа‑2а пегинтерферон + 800 мг рибавирин, 3 МХБ альфа‑2а пегинтерферон + 800 мг рибавиринмен салыстырғанда: Қауіптер арақатынасы (95% СА)=5,40 (3,42-ден 8,54 дейін), P (Кохран-Мантель-Гензель стратификацияланған критерийі)=<0,0001.

180 мкг альфа‑2а пегинтерферон + 800 мг рибавирин, 180 мг альфа‑2а пегинтерферонмен салыстырғанда: Қауіптер арақатынасы (95% СА)=2 89 (1,93-тен 4,32 дейін), P (Кохран-Мантель-Гензель стратификацияланған критерийі)=<0,0001.

3 МХБ  альфа‑2а интерферон + 800 мг рибавирин, 180 мкг альфа‑2а пегинтерферонмен салыстырғанда: Қауіптер арақатынасы (95% СА)=0,53 (0,33-тен 0,85 дейін), P (Кохран-Мантель-Гензель стратификацияланған критерийі)=<0,0084.

СГВ 1 генотипі және АИТВ ко-инфекциясы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген келесі (NV18209) зерттеулерде 48 апта бойы аптасына 180 мкг альфа‑2а пегинтерферонмен және тәулігіне 800 мг немесе 1000 мг (<75 кг) / 1200 мг (≥75 кг) доза рибавиринмен біріктіріп емдеу салыстырылды. Зерттеулерде тиімділігіне талдау жүргізу қажет етілген жоқ. Рибавирин қабылдаған екі топтағы қауіпсіздік бейіндері альфа‑2а пегинтерферонның рибавиринмен біріктірілімінің белгілі бейініне сәйкес келді және, рибавириннің жоғары дозасын қабылдаған топта анемияның даму жиілігінің аздап жоғарылауын қоспағанда, қандай да болсын маңызды айырмашылықтарды көрсеткен жоқ.

Альфа‑2а интерферонмен біріктірілген рибавирин

Бұрын ем қабылдамаған пациенттердің, сондай-ақ ауруы қайталанған, вирусологиялық, биохимиялық және гистологиялық әдістермен айғақталған созылмалы С гепатиті бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде бақыланған альфа‑2а интерферонмен монотерапияның және альфа‑2а интерферонның ішке қабылдауға арналған рибавиринмен біріктірілімінің тиімділігіне салыстыру жүргізілді.

Емдеу аяқталғаннан кейін 6 айдан соң тұрақты биохимиялық және вирусологиялық жауапқа, сондай-ақ гистологиялық жақсаруларға баға беру жүргізілді.

Ауру қайталанған пациенттерде тұрақты вирусологиялық және биохимиялық жауаптың (M23136; N=99) статистикалық тұрғыдан маңызды 10 есе (4%-дан 43%-ға дейін; p<0,01) артуы байқалды. Біріктірілген емнің жағымды бейіні сондай-ақ СГВ генотипімен және бастапқы вирус жүктемесімен байланысты емге жауабының жиілігі де көрсетілген. Интерферонмен біріктірілген ем және монотерапия топтарында тұрақты вирусологиялық жауаптың жиілігі СГВ 1 генотипі бар пациенттерде 28% және 0% құрады және басқа вирустық генотиптері бар пациенттерде 58% және 8% құрады. Бұдан басқа, гистологиялық зерттеу нәтижелері де біріктіріп емдеудің үлкен тиімділігін айғақтады. Бұрын ем қабылдамаған (N=40) пациенттердің қатысуымен жүргізілген жарияланған шағын зерттеуде альфа‑2а интерферонды (аптасына 3 рет 3 МХБ) рибавиринмен біріктіріп пайдаланғанда қосымша жағымды нәтижелер (біріктірілген еммен салыстырғанда монотерапия; 48%-бен салыстырғанда 6%, р<0,04) алынды.

Қолданылуы

Модериба препараты созылмалы С гепатитін емдеу үшін басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолдануға арналған.

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеуді созылмалы С гепатитін емдеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен бастаған жөн.

Созылмалы С гепатитін емдеуге арналған Модериба препаратымен біріктіріп қолданылатын дәрілік заттардың нұсқаулығын қараңыз.

Қолдану тәсілі

Үлбірлі қабықпен қапталған Модериба таблеткаларын тамақтану кезінде дозаларды екіге бөліп, тамақпен бірге (таңертең және кешке) пероральді түрде қолданған жөн. Потенциалды тератогендік әсері болғандықтан, таблетканы сындырмау немесе ұсақтамау керек.

Дозалары

Қабылдау үшін қажетті дозаны есептеу

Модериба препаратының дозасы пациенттің дене салмағына, вирустың генотипіне және біріктіріп қолданылатын дәрілік затқа байланысты (төмендегі кестені қараңыз). Модериба таблеткаларын ішке тамақтану кезінде күн сайын дозаларды екіге бөліп (таңертең және кешке) қабылдаған жөн.

Емдеу ұзақтығы

Емдеу ұзақтығы біріктіріп пайдаланылатын препаратқа байланысты және пациенттер вирусы генотипінің бірнеше сипаттамасына, соның ішінде инфекцияның статусына, бұдан бұрынғы емге, емдеуге осы күнгі реакциясына байланысты болуы мүмкін.

Модериба препаратымен біріктіріп қолданылатын дәрілік заттардың нұсқаулықтарын қараңыз.

Жағымсыз реакцияларда дозаны түзету

Модериба препаратының дозасын түзету біріктіріп қолданылатын дәрілік затқа байланысты.

Егер пациентте препаратты қабылдауға байланысты күрделі жағымсыз реакциялар пайда болса, рибавириннің дозасын түзеткен немесе қажет болған жағдайда емдеуді жағымсыз реакция жоғалғанша немесе айқындылығы азайғанша тоқтата тұрған жөн. Төмендегі кестеде пациенттегі гемоглобин деңгейіне және оның кардиологиялық жағдайына байланысты дозаны түзету және препарат қабылдауды тоқтату жөнінде ұсынымдар берілген.

[1] 1000 мг (<75 кг) немесе 1200 мг (>75 кг) дозасын қабылдаған пациенттерде Модериба препаратының дозасын тәулігіне 600 мг-ге дейін азайтқан жөн (таңертең 200 мг бір таблеткадан және кешке 200 мг екі таблеткадан немесе 400 мг бір таблеткадан қолданылатын).

Егер бұзылу одан кейін байқалмаса, Модериба препаратымен емдеу дәрігердің шешімімен күніне 600 мг дозада қайта жаңғыртылуы тиіс, ал әрі қарай дозаны күніне 800 мг-ге дейін арттырған жөн. Алайда өте жоғары дозаларға қайта оралу ұсынылмайды.

[2] 800 мг (<65 кг), 1000 мг (65-80 кг), 1200 мг (81-105 кг) немесе 1400 мг (>105 кг) дозаларын қабылдап жүрген пациенттерде Модериба препаратының дозасын алдымен тәулігіне 200 мг-ге азайту ұсынылады (1400 мг қабылдап жүрген пациенттерді қоспағанда, оларда дозаны тәулігіне 400 мг-ге азайтқан жөн). Қажет болған кезде дозаны тағы тәулігіне 200 мг-ге қайталап азайтуға болады. Модериба препараты күніне 600 мг-ге дейін азайтылған пациенттер таңертең 200 мг бір таблеткадан және кешке 200 мг екі таблеткадан қабылдауы тиіс.

Осы дәрілік заттарды қолданумен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар пайда болған жағдайда альфа пэг-интерферон немесе альфа интерферон дозасын өзгерту және/немесе емдеуді тоқтату жөнінде ақпарат алу үшін осы препараттардың нұсқаулықтарын қараңыз.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігінде қолдану

Рибавириннің ұсынылатын дозасы (75 кг және одан көбірек болатын дене салмағы бойынша түзетілген емдеу сызбасы) бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде плазмадағы рибавирин концентрациясының күрт артуына әкеледі. Модериба препаратының жалпы тәуліктік дозасын креатинин клиренсі ≤50 мл/мин болатын пациенттерде төмендегі кестеде көрсетілгендей төмендеткен жөн (сондай-ақ «Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Айрықша нұсқаулар

Егер күрделі жағымсыз реакциялар дамыса немесе зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары байқалса, қажет болғанда Модериба препаратымен емдеуді жағымсыз реакциялар жоғалғанша немесе айқындылығы азайғанша тоқтата тұрған жөн. Егер Модериба препаратымен емдеу қайта жаңғыртылғаннан кейін препараттың жақпаушылығы орын алса, емдеуді тоқтату керек. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар балаларда қолдану жөнінде деректер жоқ.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігінде қолдану

Бауыр функциясы рибавириннің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Сондықтан бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде Модериба препаратының дозасын түзету қажет емес.

65 жастан асқан егде жастағы адамдарға қолдану

Жас, сірә, рибавириннің фармакокинетикасына маңызды ықпалын тигізбейді. Алайда, жастау пациенттердегі сияқты, Модериба препаратын қолдануды бастамас бұрын бүйрек функциясын тексерген жөн.

18 жасқа толмаған пациенттерде қолдану

С гепатитін емдеуге арналған басқа препараттармен біріктірілген Модериба препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер жеткіліксіз болғандықтан, балаларды және жасөспірімдерді (<18 жас) емдеуге ұсынылмайды. Балалар мен жасөспірімдерде (6‑18 жас) препараттың альфа‑2а пегинтерферонмен біріктірілімінің қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер шектеулі. Модериба препаратын балаларға қолданғанда пайда/қаупінің арақатынасына жекелей баға беру қажет етіледі («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Жағымсыз әсерлері

Рибавиринді қолданған кезде қауіпсіздікке төнетін елеулі қауіп емдеудің алғашқы аптасында пайда болатын гемолиздік анемия болып табылады. Рибавиринді қолданумен байланысты гемолиздік анемия жүрек жұмысының нашарлауына және/немесе бұрыннан бар жүрек ауруының нашарлауына әкелуі мүмкін. Кейбір пациенттерде сондай-ақ несеп қышқылы мөлшерінің және гемолизбен байланысты әсері тікелей емес билирубин көрсеткіштерінің артқаны байқалды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Осы бөлімде берілген жағымсыз әсерлер негізінен рибавиринді альфа‑2а интерферонмен немесе альфа‑2а пегинтерферонмен біріктіріп қолданған клиникалық зерттеулерде, сондай-ақ кездейсоқ мәлімдемелерден тіркелді.

Рибавиринді альфа‑2а интерферонмен біріктіріп қабылдаған пациенттердегі жағымсыз әсерлер негізінен рибавиринді альфа‑2а пегинтерферонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде байқалғандағыдай болды.

Жағымсыз құбылыстардың (ЖҚ) кездесу жиілігі ескеріліп құрылған әрбір топтың ішінде олар бұлардың күрделілік дәрежесінің азаюы ретімен орналастырылған.

Аталған препараттармен емдеген кезде тіркелген жағымсыз құбылыстар жөнінде қосымша ақпарат алу үшін Модерибамен біріктіріп қолданылатын дәрілік заттардың нұсқаулықтарын қараңыз.

Созылмалы С гепатиті

Рибавиринді 180 мкг дозада альфа‑2а пэгинтерферонмен біріктіріп қолданғанда өте жиірек кездескен жағымсыз реакциялар негізінен ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін болды. Олардың көбісі емдеуді тоқтату қажеттілігінсіз түзетуге келді.

Бұрын емдеуге жауап бермеген пациенттердегі созылмалы С гепатиті

Жалпы, рибавириннің альфа‑2а пэгинтерферонмен біріктірілімінің қауіпсіздік бейіні бұрын емге жауап бермеген пациенттерде бұрын ем қабылдамаған пациенттердегі сияқты болды. Пегилирленген альфа‑2b интерферонмен /рибавиринмен емдеуге жауап бермеген, онда пациенттер емді 48 немесе 72 апта бойы қабылдаған пациенттерге жүргізілген клиникалық зерттеулерде жағымсыз құбылыстар немесе зертханалық зерттеу нәтижелерінің бұзылулары себебінен тоқтату жиілігі 48 апталық топта альфа‑2а пегинтерферон және рибавирин үшін, сәйкесінше, 6% және 7% құрады; және 72 апталық топта, сәйкесінше, 12% және 13% құрады. Соған ұқсас, бауыр циррозымен немесе циррозға өтіп кеткен пациенттерде 72-апталық емдеу тобында альфа‑2а пэгинтерферонмен және рибавиринмен емдеуді тоқтату жиілігі (13% және 15%), 48-апталық емдеу тобындағыға (6% және 6%) қарағанда, жоғары болды. Гематологиялық уыттылыққа байланысты пегилирленген альфа‑2b интерферонмен/рибавиринмен бұдан бұрынғы емнен бас тартқан пациенттер зерттеуге қатыстырылудан шығарылды.

Басқа клиникалық зерттеулерде емге жауап бермеген, айқын фиброзы немесе бауыр циррозы бар (Исхак шкаласы бойынша 3-тен 6-ға дейін) және тромбоциттердің бастапқы саны небары 50000/мм3 ғана болатын пациенттер 48 апта бойы емдеуден өтті. Зертханалық көрсеткіштердің гематологиялық ауытқулары зерттеудің алғашқы 20 аптасы кезінде байқалды және анемияны (пациенттердің 26%-да гемоглобин деңгейі <10 г/дл болды), нейтропенияны (30%-да НАС<750/мм3) және тромбоцитопенияны (13%-ында тромбоциттер саны <50000/мм3) қамтыды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

АИТВ ко-инфекциясымен созылмалы С гепатиті

АИТВ/СГВ ко-инфекциясы бар пациенттерде альфа‑2а пэгинтерферонды (жеке немесе рибавиринмен біріктіріп) қолданған кездегі жағымсыз әсерлердің тіркелген клиникалық бейіндері тек СГВ ғана бар пациенттерде байқалғандарға ұқсас болды. Рибавиринмен және альфа‑2a пэгинтерферонмен біріктірілген ем қабылдап жүрген, АИТВ-СГВ бар пациенттер үшін басқа да мына жағымсыз әсерлер пациенттердің ≥1%-≤2%-да тіркелді: гиперлактацидемия/лактацидоз, тұмау, пневмония, эмоциялық құбылмалылық, апатия, құлақтың шуылдауы, фаринголарингеальді ауыру, хейлит, жүре пайда болған липодистрофия және хроматурия. Альфа‑2 пэгинтерферонмен емдеу алғашқы 4 апта ішінде CD4 жасушалар пайызын төмендетпей, СD4+ жасушалардың абсолютті санының азаюына әкелді. CD4+ жасушалар санының азаюы дозаны төмендеткеннен немесе емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды болды. Альфа‑2а пэгинтерферонды қолдануды емдеу кезінде немесе кейінгі бақылаулар кезінде АИТВ виремиясын бақылауға ешқандай айқын жағымсыз ықпалы болған жоқ. Ко-инфекциясы бар және CD4+ лимфоциттер саны <200/мкл болатын пациенттерде қауіпсіздігі жөнінде деректер шектеулі (альфа‑2a пэгинтерферон нұсқаулығын қараңыз).

Төмендегі кестеде негізінен рибавиринді альфа‑2а пэгинтерферонмен немесе альфа‑2a интерферонмен біріктіріп қабылдаған пациенттердегі жағымсыз әсерлер берілген.

Зертханалық талдау деректері

Рибавиринді альфа‑2а пэгинтерферонмен немесе альфа‑2а интерферонмен біріктіріп қолданған клиникалық зерттеулерде зертханалық көрсеткіштердің көптеген жағдайда ауытқулары дозаларды өзгерту жәрдемімен түзетілді («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Альфа‑2а пэгинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілген емде АЛТ деңгейі пациенттердің 2%-да артты, соның нәтижесінде препараттардың дозасы азайтылды немесе емдеу тоқтатылды.

Гемолиз рибавириннің дозасын шектеуді қажет ететін уытты әсері болып табылады. Гемоглобин деңгейінің <10 г/дл дейін төмендеуі 48 апта бойы 1000/1200 мг рибавиринді альфа‑2а пэгинтерферонмен біріктіріп емделген пациенттердің 15%-да және альфа‑2а интерферонмен біріктіріп емделген пациенттердің 19%-да байқалды. 800 мг рибавиринді альфа‑2а пэгинтерферонмен 24 апта бойы біріктіргенде пациенттердің 3%-да гемоглобин деңгейі <10 г/дл төмендеді.

Көптеген жағдайларда гемоглобиннің төмендеуі емдеу кезеңінің басында байқалды және ретикулоциттердің компенсаторлы артуымен бір мезгілде тұрақталды.

Көптеген жағдайларда анемия, лейкопения және тромбоцитопения жеңіл дәрежеде болды (ДДҰ шкаласы бойынша 1 дәрежеде). ДДҰ шкаласы бойынша 2 дәрежедегі зертханалық өзгерулер жөніндегі мәлімдемелер гемоглобиннің деңгейіне (пациенттердің 4%-да), лейкоциттердің (пациенттердің 24%-да) және тромбоциттердің деңгейіне (пациенттердің 2%-да) қатысты болды. Орташа (нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС): 0,749-0,5 х 109/л) және ауыр (НАС: <0,5 х 109/л) дәрежедегі нейтропениялар альфа‑2а пэгинтерферонмен біріктірілген 1000/1200 мг рибавиринмен 48 апталық ем қабылдаған пациенттердің 24%-да (216/887) және 5%-да (41/887) байқалды.

Альфа‑2а пэгинтерферонмен немесе альфа‑2а интерферонмен біріктірілген рибавиринмен ем қабылдаған кейбір пациенттерде несеп қышқылы мөлшерінің және гемолизбен байланысты тікелей емес билирубин көрсеткіштерінің артқаны байқалды. Көрсеткіштер емдеу аяқталғаннан кейін 4 апта ішінде бастапқы деңгейіне оралды. Сирек жағдайларда (2/755) бұл аурудың клиникалық көріністерімен (жедел подагра) байланысты болды.

АИТВ/СГВ ко-инфекциясы бар пациенттердегі зертханалық көрсеткіштер

Нейтропениямен, тромбоцитопениямен және анемиямен білінетін гематологиялық уыттылық АИТВ/СГВ ко-инфекциясымен пациенттерде жиі байқалғанына қарамастан, көптеген жағдайларда оны препараттар дозасын азайту және өсу факторларын қолдану жолымен басуға қол жеткізілді, ал емдеуді мезгілінен ерте тоқтату сирек жағдайларда қажет болды. НАС деңгейінің 500 жасуша/мм3 төмендеуі альфа-­2a пэгинтерферонмен монотерапия немесе біріктірілген ем қабылдаған пациенттердің, сәйкесінше, 13%-да және 11%-да байқалды. Тромбоциттер мөлшерінің 50000 жасуша/мм3-ден төменге азаюы альфа‑2a пэгинтерферонмен монотерапия немесе біріктірілген ем қабылдаған пациенттердің, сәйкесінше, 10%-да және 8%-да байқалды. Анемия (гемоглобин <10 г/дл) альфа‑2а пэгинтерферонмен монотерапия немесе біріктірілген ем қабылдаған пациенттердің, сәйкесінше, 7%-да және 14%-да тіркелді.

Күмәнді жағымсыз реакциялар жөнінде есеп беру

Дәрілік затты тіркегеннен кейінгі жағымсыз дәрілік реакциялар жөнінде есеп беру маңызды рөл атқарады. Бұл дәрілік заттың пайда/қаупі арақатынасына мониторингті жалғастыруға мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау қызметкерлері кез келген жағымсыз дәрілік реакциялар жөнінде мәлімдеп отыруы қажет.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

Модериба препаратын келесі жағдайларда қолдануға болмайды:

• Рибавиринге немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдықта.

• Жүкті әйелдерге («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Емдеуді бастау алдында жүктілікке тікелей жүргізілген тестіде теріс нәтиже алынғанша, Модериба препаратымен емдеуді бастауға болмайды.

• Бала емізетін әйелдерге («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

• Соңғы 6 ай ішінде тұрақсыз немесе бақыланбайтын жүрек ауруларын қоса, анамнезінде жүрек-қантамырдың ауыр аурулары бар пациенттерге

• Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары немесе декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттерге.

• Гемоглобинопатияда (мысалы, талассемияда, орақ-жасушалы анемияда).

Осы дәрілік заттарға қатысты қарсы көрсетілімдер жөнінде ақпарат алу үшін Модериба препаратымен біріктіріп қолданылатын дәрілік препараттардың нұсқаулықтарын да қараңыз.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Рибавириннің альфа‑2а пэгинтерферонмен, альфа‑2b интерферонмен және антацидтермен біріктірілімінің өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілді. Рибавириннің концентрациялары оны жекелей бөлек немесе альфа‑2b интерферонмен немесе альфа‑2а пэгинтерферонмен бір мезгілде енгізген кезде де ұқсас болады.

Рибавиринмен емдеуді аяқтағаннан кейін потенциалды өзара әрекеттесу, жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ болуына байланысты, рибавиринмен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 айға дейін (рибавириннің жартылай шығарылуының 5 кезеңі) жалғастырылады.

Адамның да, сонымен қатар егеуқұйрықтың да бауыр микросомалары бар препараттарды қолданып жүргізілген in vitro зерттеу нәтижелері рибавириннің метаболизмі Р450 цитохромы арқылы жүрмейтіндігін айғақтады. Уыттылығына жүргізілген зерттеулерде рибавириннің бауыр ферменттерін индукциялайтыны көрсетілген жоқ. Сондықтан Р450 цитохромымен жүзеге асатын өзара әрекеттесулер үшін потенциал өте төмен.

Антацидтер. Құрамында магний, алюминий және метикон бар антацидтермен бірге қолданғанда 600 мг рибавириннің биожетімділігі төмендеді. AUCtf 14%-ға төмендеді. Осы зерттеуде биожетімділіктің төмендеуі рибавириннің кейінге қалдырылған транзитімен немесе модификацияланған рН-пен байланысты болуы сөзсіз мүмкін. Осы өзара әрекеттесу клиникалық маңызды деп саналмайды.

Нуклеозидтік аналогтар. Іn vitro зерттеулерде зидовудиннің және ставудиннің фосфорлану үдерісін рибавириннің тежейтіні көрсетілді. Осы нәтижелердің клиникалық маңыздылығы белгісіз. Алайда in vitro алынған нәтижелердің деректері рибавиринді зидовудинмен немесе ставудинмен бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында АИТВ виремиясының жоғарылауы мүмкін екендігін айтады. Сондықтан рибавиринмен және осы екі препараттың кез келгенімен біріктірілгн ем қабылдап жүрген пациенттердің қан плазмасында АИТВ РНҚ концентрациясын мұқият бақылау ұсынылады. Пациенттің қан плазмасында АИТВ РНҚ концентрациясын арттырғанда рибавиринді кері транскриптазаның тежегіштерімен бір мезгілде қолдануды қарастырған жөн.

Диданозин. Рибавирин мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Диданозиннің немесе оның белсенді метаболитінің (дидеоксиаденозин 5'‑трифосфаттың) әсері динанозинді рибавиринмен бір мезгілде қолданғанда in vitro артады. Осы препаратты және рибавиринді бір мезгілде енгізу аясында өлімге әкеп соғатын бауыр функциясының жеткіліксіздігін, сондай-ақ шеткері невропатия, панкреатит және симптоматикалық гиперлактемия/лактоацидоздың пайда болғаны жөнінде мәлімдемелер бар.

Азатиоприн. Рибавирин инозинмонофосфатдегидрогеназаға тежегіш әсер береді, сондықтан азатиоприннің метаболизмі бұзылуы мүмкін, бұл азатиоприн қабылдап жүрген пациенттерде миелоуыттылықты туындататын 6‑метилтиоинозин монофосфаттың (6‑MTIMP) жиналып қалуына әкелуі мүмкін. Рибавиринді және альфа‑2a пэгинтерферонды азатиопринмен бірге қолдануға жол бермеген жөн. Жекелеген жағдайларда, егер рибавирин мен азатиопринді бір мезгілде қолданудың пайдасы потенциалды қауіпті ақтайтын болса, миелоуыттылық симптомдарын анықтау мақсатында гематологиялық көрсеткіштерді бақылау ұсынылады, олар пайда болған кезде осы препараттарды қолдануды дереу тоқтату қажет («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

АИТВ-СГВ ко-инфекциясы бар пациенттер

Кері транскриптазаның кейбір нуклеозидтік тежегіштерінің (ламивудиннің және зидовудиннің немесе ставудиннің) жасушаішілік фосфорлануына рибавириннің ықпал етуін зерттеу мақсатында жүргізілген 12 апталық фармакокинетикалық аяқталған субзерттеу, АИТВ-СГВ ко-инфекциясымен 47 пациент қатысқан зерттеулерде дәрілік өзара әрекеттесулерге айқын айғақтамалар байқалған жоқ. Алайда ауытқушылығы жоғары болғандықтан, сенімді аралықтар барынша ауқымды болды. Рибавиринді және кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерін (КТНТ) бір мезгілде енгізу қан плазмасында рибавириннің экспозициясына ықпалын тигізген жоқ.

АИТВ-ні кешенді емдеу құрамында зидовудинді пайдаланғанда, осы өзара әрекеттесудің дәл механизмі анықталмаса да, рибавирин анемияның өршуіне әкелуі мүмкін. Анемияның даму қаупі жоғары болғандықтан, рибавиринді және зидовудинді біріктіріп қолдану ұсынылмайды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Зидовудинді АРВЕ біріктірілімінде (антиретровирустық еммен), егер ол тағайындалып қойған болса, алмастыру жөніндегі шешімді қарастырған жөн. Бұл анамнезінде зидовудинмен емдеу аясында анемияның даму жағдайы орын алған кезде аса маңызды.

Айрықша нұсқаулар

Модериба препаратын монотерапия ретінде қолданбаған жөн.

Рибавиринмен және альфа (пэг)интерферонмен біріктірілген ем

Рибавиринмен және (пэг)интерферонмен біріктіріп емдегенде бірқатар жағымсыз құбылыстар байқалуы мүмкін, олардың ішінде:

• ауыр психиатриялық бұзылыстар және орталық жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар (депрессия, суицидтік ойлар, суицидтік әрекеттер, мінез-құлықтың озбырлануы және басқалар сияқты);

• көрудің ауыр бұзылулары;

• тіс аурулары және пародонтальді бұзылулар;

• балаларда және жасөспірімдерде бойдың өсуінің баяулауы, ол кейбір пациенттерде қайтымсыз болуы мүмкін.

Нақты ақпаратты емдеуді бастағанға дейін осы жағымсыз әсерлердің мониторингісі және басқарылуы туралы альфа (пэг)интерферонның нұсқаулығынан қараңыз.

Тератогендік қауіп («Жүктілік және лактация» қосымша бөлімін қараңыз).

Модериба препаратымен емдеуді бастағанға дейін дәрігер пациентті емдеумен байланысты тератогендік қауіп жөнінде, тиімді және үздіксіз контрацепцияның қажеттілігі жөнінде, контрацепция әдісі әсер бермеуі мүмкін екендігі жөнінде, және егер рибавиринмен емдеу аясында жүктілік басталуы мүмкін болатын салдарлары жөнінде нақты хабардар етуі тиіс. Жүктіліктегі зертханалық мониторинг туралы ақпаратты «Зертханалық зерттеулер» қосымша бөлімінен қараңыз.

Канцерогенділігі. Рибавирин in vivo және in vitro геноуыттылыққа жүргізілген зерттеулерде мутагендік әсер берді. Рибавириннің потенциалды канцерогендік әсерін жоққа шығаруға болмайды.

Гемолиз және жүрек-қантамыр жүйесі. Гемоглобин деңгейінің <10 г/дл дейін төмендеуі 48 апта бойы 1000/1200 мг рибавиринді альфа‑2а пэгинтерферонмен біріктіріп емделген пациенттердің 15%-да және рибавиринді альфа‑2а интерферонмен біріктіріп емделген пациенттердің 19%-да байқалды. 800 мг рибавиринді альфа‑2а пэгинтерферонмен 24 апта бойы біріктіргенде пациенттердің 3%-да гемоглобин деңгейі <10 г/дл төмендеді. Әйелдерде, еркектерге қарағанда, анемияның дамуы жоғары. Рибавириннің тікелей жүрек-қантамырлық әсерлері болмаса да, рибавиринді қабылдаумен байланысты анемия жүрек қызметінің нашарлауына және/немесе жүректің ишемиялық ауру симптомдарының өршуіне әкеп соғуы мүмкін. Сондықтан Модериба препаратын анамнезінде жүрек аурулары бар пациенттерге сақтықпен тағайындаған жөн. Емдеуді бастағанға дейін пациенттің жүрек-қантамыр функциясының күйіне баға беру және емдеудің бүкіл курсы бойы оны бақылау керек. Нашарлаған кез келген жағдайда емдеуді тоқтатқан жөн («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі анамнезінде болған, миокард инфарктісі және/немесе жүрек аритмиялары қазіргі таңда немесе анамнезінде бар пациенттерді мұқият бақылау қажет. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулары бар пациенттерге емдеуге дейін және емдеу кезінде электрокардиограмма жасау ұсынылады. Жүрек аритмиялары (көбіне суправентрикулярлы), әдеттегідей, дәстүрлі емдеуге келеді, алайда емдеуді тоқтатуды да қажет етуі мүмкін.

Әдебиетте рибавиринді және пегинтерферонды азатиопринмен біріктіріп қолданудан кейін 3-7 апта ішінде панцитопения және сүйек кемігі функциясының басылу жағдайлары сипатталды. Осындай миелоуыттылық СГВ қарсы емді және бірге қолданылатын азатиопринді тоқтатқаннан кейін 4-6 апта ішінде қайтымды болды, және емдеудің осы түрлерінің бірін қайта тағайындағаннан кейін қайта өршіген жоқ («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Созылмалы С гепатиті бар, бұның алдындағы ем тиімсіз болған пациенттерде рибавиринмен және альфа‑2a пэгинтерферонмен біріктірілген емді қолдану бұған дейінгі ем гематологиялық жағымсыз құбылыстарға байланысты тоқтатылған пациенттерде жеткілікті дәрежеде зерттелген жоқ. Дәрігерлерге пациенттердің осы тобында қайталап емдеудің қаупі мен пайдасын мұқият таразылау ұсынылады.

Жедел аса жоғары сезімталдық реакциясы. Егер жедел аса жоғары сезімталдық реакциясы (мысалы, есекжем, ангионевроздық ісіну, бронхтың түйілуі, анафилаксиялық шок) пайда болса, Модериба препаратын қолдану дереу тоқтатылуы және тиісті дәрі-дәрмектік ем тағайындалуы тиіс. Транзиторлы бөртпе емдеуді тоқтатуды қажет етпейді.

Бауыр функциясы. Емдеу аясында бауыр функциясы жеткіліксіздігінің белгілері көрініс беретін пациенттерде Модериба препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіру тоқтатылуы тиіс. АЛТ белсенділігі өршіген және клиникалық тұрғыдан маңызды артқан жағдайда, препарат дозасының төмендеуіне қарамастан, немесе бұл жоғарылау тікелей билирубин концентрациясының жоғарылауымен қатар жүрсе, емдеуді тоқтатқан жөн.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде рибавириннің фармакокинетикасы пациенттердің осы тобындағы болжамды клиренсінің төмендеуіне байланысты өзгерген. Сондықтан барлық пациенттерде Модерибаны қолдануды бастағанға дейін бүйрек функциясына, дұрысы креатинин клиренсі арқылы баға беру ұсынылады. Плазмада рибавирин концентрациясының едәуір артуы қан сарысуындағы креатинині >2 мг/дл немесе креатинин клиренсі <50 мл/мин болатын пациенттерде байқалады, сондықтан пациенттердің осы тобында Модериба препаратының дозасын түзету ұсынылады («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Емдеу кезінде гемоглобиннің концентрациясын мұқият бақылаған және қажет болғанда түзететін әсерлерді қолданған жөн («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Трансплантация. Бауыр немесе басқа ағзалардың трансплантациясын бастан кешкен пациенттер тобында альфа‑2а пэгинтерферонмен және рибавиринмен емдеудің қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелген жоқ. Альфа‑2а пэгинтерферонмен монотерапия түрінде немесе рибавиринмен біріктіріп емдеу аясында бауыр және бүйрек трансплантаттарының қабылданбай ажырау жағдайлары байқалды.

АИТВ/СГВ ко-инфекциясы. Әрбір жеке препаратты қолданумен байланысты уыттылық, оның уыттылығын басу және рибавириннің және басқа да дәрілік препараттардың уыттылық бейінін потенциалды түрде тоқтату әдістері жөнінде ақпарат алу үшін СГВ емдеумен біріктіріп пайдаланылатын антиретровирустық дәрілік препараттардың нұсқаулығын қарауыңызды өтінеміз. NR15961 зерттеулерде рибавиринмен бірге немесе онсыз ставудинмен және интерферонмен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде панкреатиттің және/немесе лактоацидоздың даму жиілігі 3% (12/398) құрады.

Тиімділігі жоғары антиретровирустық ем (ТЖАРЕ) қабылдап жүрген, созылмалы С гепатитінің және АИТВ ко-инфекциясы бар пациенттерде күрделі жағымсыз құбылыстардың (мысалы, лактоацидоз, шеткері невропатия, панкреатит) даму қаупі жоғарылауы мүмкін.

Рибавирин мен интерферондарды біріктіріп емдеу аясында ко-инфекциясы бар және бауыр циррозының сатысы дамыған, ТЖАРЕ қабылдап жүрген пациенттерде бауыр функциясы жеткіліксіздігінің даму қаупі және өліммен аяқталу ықтималдылығы жоғары болуы мүмкін. Бауыр функциясының жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін бастапқы айнымалы шамалары ко-инфекциясы және бауыр циррозы бар пациенттерде қан сарысуындағы билирубин концентрациясының жоғарылауын, гемоглобин концентрациясының төмендеуін, сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауын немесе тромбоциттер санының азаюын, сондай-ақ диданозинмен емдеуді қамтиды. Сондықтан пэгинтерферон альфа‑2а мен Модериба препаратын ТЖАРЕ-ге қосқанда сақтық танытқан жөн («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Анемия қаупі жоғары болғандықтан, Модерибаны зидовудинмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Ко-инфекциясы бар пациенттерді емдеу кезінде бауыр функциясы жеткіліксіздігі симптомдарының (асцит, энцефалопатия, варикозды қан кету, бауырдың синтетикалық функциясының бұзылуын қоса, мысалы, Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7 немесе одан жоғары балл) бар-жоқтығын мұқият бақылаған жөн. Чайлд-Пью шкаласы бойынша балл емдеумен байланысты факторларға (тікелей емес гипербилирубинемия, альбумин мөлшерінің төмендеуі) байланысты болуы мүмкін және бауыр функциясының жеткіліксіздігіне қатысты болуы міндетті емес. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерге Модериба препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіруді дереу тоқтату керек.

Митохондриялық уыттылықтың дамуы мүмкін болғандықтан, Модериба препараты мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Бұдан басқа, митохондриялық уыттылық қаупін шектеу үшін, Модериба препараты мен ставудинді бір мезгілде қолдануға жол бермеген жөн.

Зертханалық зерттеулер. Барлық пациенттер емдеуды бастар алдында қанға гематологиялық және биохимиялық зерттеулер (қанды лейкоциттерді, тромбоциттер санын жіктейтін клиникалық толық талдау, электролиттерді, глюкозаны, қан сарысуындағы креатининді, бауырдың функциональді сынамасын, несеп қышқылын талдау) жүргізуі қажет. Модериба препаратымен емдеуді бастағанға дейін келесі бастапқы көрсеткіштер: ≥12 г/дл (әйелдерде), ≥13 г/дл (еркектерде) болуы керек деп саналады.

АИТВ/СГВ ко-инфекциясы бар және CD4 жасушалар саны 200 жасуша/мл-ден азырақ болатын пациенттерде тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде деректер шектеулі. Сондықтан CD4 жасушалар саны төмен болатын пациенттерді емдеген кезде сақтық таныту ұсынылады.

Емдеудің 2 және 4 аптасында зертханалық зерттеулер жүргізу ұсынылады, оны содан кейін клиникалық деректер негізінде мезгіл-мезгіл қайталап отырған жөн.

Ұрпақ өрбіте алатын жастағы әйелдер. Ұрпақ өрбіте алатын жастағы әйелдерде емдеудің бүкіл курсы бойына және содан кейін тағы 4 ай бойы жүктілікке ай сайын тест жүргізу қажет. Ем қабылдап жүрген еркектердің серіктес әйелдеріне емдеудің бүкіл курсы бойына және содан кейін тағы 7 ай бойы жүктілікке ай сайын тест жүргізу қажет.

Несеп қышқылының концентрациясы гемолиз есебінен көбеюі мүмкін, сондықтан подаграның дамуына бейім пациенттер осы асқынудың дамуына қатысты мұқият бақылануы керек.

Тіс аурулары және пародонтит. Рибавиринмен және альфа‑2а пэгинтерферонмен біріктірілген ем қабылдап жүрген пациенттерде тіс аурулары және тістен айырылуға әкеп соғатын пародонтит байқалды. Рибавиринмен және альфа‑2а пэгинтерферонмен біріктірілген еммен ұзақ емделгенде ауыз ішінің құрғауы да тіске және ауыз қуысының шырышты қабығына зиянды әсерін тигізуі мүмкін. Пациенттер тісін күніне 2 рет мұқият тазалап отыруы және үнемі стоматологтың тексеруінен өтуі тиіс. Бұдан басқа, кейбір пациенттерде құсу пайда болуы мүмкін. Мұндай жағдайда ауыз қуысын мұқият шаю ұсынылады.

Лактоза. Осы препараттың құрамында лактоза бар. Препаратты сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактоза тапшылығы немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттердің қабылдамағаны жөн.

Жүктілік және лактация

Клиникаға дейінгі деректер. Рибавиринді қолданғанда адам үшін ұсынылғаннан едәуір төмен дозаларда көрініс беретін тиісті зерттеулер жүргізілген жануарлардың барлық түрлері едәуір тератогендік және/немесе эмбриоцидтік потенциал көрсетті. Бас сүйектің, маңдайдың, көздің, жақтың, аяқ-қолдың, қаңқаның және асқазан-ішек жолының туа біткен кемістіктері білінді. Рибавирин дозасының эскалациясымен бірге тератогендік әсерлердің жиілігі және әсер ету дәрежесі артты. Ұрықтың және ұрпақтың өміршеңдігі төмендеді.

Әйел пациенттер. Жүкті әйелдерде Модериба препаратын қолдану ұсынылмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз). Әйел пациенттер жүктілікке жол бермеу үшін аса сақтық таныту қажет. Емдеуді бастар алдында жүктілікке тікелей жүргізілген тестіге теріс деректер алынғанша, Модериба препаратымен емдеу басталмауы тиіс. Контрацепцияның кез келген әдісі тиімсіз болуы мүмкін. Сондықтан ұрпақ өрбіте алатын жастағы әйелдердің емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін 4 ай ішінде контрацепцияның тиімді түрін пайдалануы өте маңызды. Осы кезең ішінде жүктілікке ай сайын тестілер жүргізілуі тиіс. Егер емделу кезінде немесе емдеу аяқталғаннан кейін 4 ай ішінде жүктілік басталса, пациентке рибавиринмен емдеген кезде шарана үшін елеулі тератогендік қауіп жөнінде алдын ала ескерткен жөн.

Еркек пациенттер және олардың серіктес сыңарлары. Модериба препаратын қабылдап жүрген еркек пациенттер серіктестерінде жүктілікті болдырмау үшін аса сақтық танытуы қажет. Рибавирин жасуша ішіне жиналады және организмнен өте баяу шығарылады. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде рибавирин клиникалық дозалардан төмен дозаларда спермалардың өзгеруін туындатты. Сперманың құрамында болатын рибавириннің аналық жасушаларды ұрықтандырғанда белгілі тератогендік әсер беретіні-бермейтіні белгісіз. Сондықтан еркек пациенттер де, ұрпақ өрбіте алатын жастағы олардың серіктестері де Модериба препаратымен емделу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін 7 ай бойы контрацепцияға қатысты кеңестер алуы қажет. Емдеуді бастағанға дейін жүктілікке тест жасату қажет. Серіктесі жүкті еркектер, серіктесіне рибавириннің тасымалдануын барынша азайту үшін, презервативтерді пайдалануға қатысты кеңестер алуы қажет.

Бала емізу. Рибавириннің емшек сүтіне өтетін-өтпейтіні белгісіз. Нәрестеде жағымсыз әсері мүмкін болатындықтан, емдеуді бастағанға дейін бала емізуді тоқтату қажет.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Модериба көлік құралын және механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе аздаған ықпалын тигізеді. Алайда альфа пэгинтерферон, альфа интерферон немесе Модериба препаратымен біріктіріп қолданылатын басқа да дәрілік препараттар осындай әсер беруі мүмкін. Қосымша ақпарат алу үшін Модериба препаратымен біріктіріп қолданылатын дәрілік заттың нұсқаулығын қараңыз.

Артық дозалануы

Клиникалық зерттеулерде Модериба препаратының артық дозалану жағдайлары сипатталмаған. Гипокальциемия және гипомагниемия ұсынылған ең жоғарыдан төрт есе асатын дозаларды қабылдаған адамдарда байқалды. Осы жағдайлардың көбісінде рибавирин вена ішіне енгізілді. Рибавириннің таралу көлемі үлкен болғандықтан, рибавириннің елеулі концентрациясын гемодиализдің жәрдемімен тиімді түрде элиминациялау мүмкін емес.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Балалардың ашып тастауынан қорғайтын қорғанышы бар, полипропиленнен жасалған бұранда қалпақшамен бекітілген және тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған ақ құтыда 168 таблеткадан (200 мг доза үшін).

Балалардың ашып тастауынан қорғайтын қорғанышы бар, полипропиленнен жасалған бұранда қалпақшамен бекітілген және тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған ақ құтыда 56 таблеткадан (400 мг доза үшін).

Балалардың ашып тастауынан қорғайтын қорғанышы бар, полипропиленнен жасалған бұранда қалпақшамен бекітілген және тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған ақ құтыда 56 таблеткадан (600 мг доза үшін).

1 құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Қүрғақ, ылғалдан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

3 жыл.

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Патэон Мануфэкчуринг Сервисес ЭлЭлСи, АҚШ

Patheon Manufacturing Services LLC, USA

Мекенжайы: 5900 NW Greenville Boulevard, Greenville, North Carolina 27834 1887, USA

Қаптаушы

Эббви Дойчленд ГмбХ & Ко. КГ., Германия

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany

Мекенжайы: Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany

Серияны шығаруға жауапты

Эббви Дойчленд ГмбХ & Ко. КГ, Германия

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany

Мекенжайы: Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany

Тіркеу куәлігінің иесі

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцария

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH, Switzerland

Мекенжайы: Neuhofstrasse 23, 6341 Baar, Switzerland

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ компаниясының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: Алматы қ., 050044, Сатпаев к-сі 30A/1, «Тенгиз Тауэрс» ТК, 97 офис, тел. +7 727 222 14 81, факс. +7 727 222 14 20, эл. поштасы: kz_ppd_pv@abbvie.com.

Қазақстан Республикасы аумағында тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйым

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ компаниясының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: Алматы қ., 050044, Сатпаев к-сі 30A/1, «Тенгиз Тауэрс» ТК, 97 офис, тел. +7 727 222 14 81, факс. +7 727 222 14 20, эл. поштасы: kz_ppd_pv@abbvie.com.