Мепакт®

Мепакт®

Мифамуртид

Инфузия үшін дисперсиялық ерітіндіге арналған концентрат дайындауға арналған ұнтақ, 4мг/50мл

1 құтының ішінде

белсенді зат – 4 мг мифамуртид,

қосымша заттар: POPC (1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин), OOPS (1,2-диолеоил-Sn-глицеро-3-фосфатидил-L-серин мононатрий тұзы)

Ақтан ақ дерлік түске дейінгі, ұнтақ немесе түйір түріндегі лиофилизацияланған, гомогенді масса

Иммуномодуляторлар. Иммуностимуляторлар. Басқа да иммуностимуляторлар. Мифамуртид.

АТХ коды L03AXI5

Фармакокинетикасы

Сынаққа алынған дені сау ересектерде көктамыр ішіне 4 мг құйғаннан кейін, сондай-ақ остеосаркомаға шалдыққан балалар мен ересектерде көктамыр ішіне 2 мг/м2 құюдан кейін мифамуртидтің фармакокинетикасына сипаттама берілді.

21 дені сау ересек сыналушыда мифамуртид 2,05 ± 0,40 сағат жартылай шығарылу кезеңімен сарысудан жылдам шығарылды, бұл жалпы мифамуртидтің (липосомалық және бос түрінде) сарысулық концентрацияларының өте төмен болуына әкелді. ҚАА (қисық астындағы ауданы) орташа мәні 17,0 ± 4,86 сағ. x нM құрады, ал Cmax мәні 15,7 ± 3,72 нМ құрады.

Остеосаркомамен ауыратын 6-39 жастағы 28 науқаста жалпы мифамуртидтің (липосомалық және бос түрдегі) сарысулық концентрациялары 2,04 ± 0,456 сағаттық орташа жартылай шығарылу кезеңімен тез төмендеді. ДБА (дене беткейі ауданы) есебімен қалпына түсірілген клиренс пен жартылай шығарылу кезеңі барлық жас ауқымында ұқсас болды және сыналған дені сау ересектерде анықталған мәндермен сәйкес келді, бұл ұсынылған 2 мг/м2 дозаны қолдануды қолдау керектігін білдіреді.

Басқа зерттеуде 14 емделушіде Мепакт® алғаш құйылғаннан кейін және одан кейін соңғы құйғаннан 11 немесе 12 апта өткенде жалпы және бос мифамуртидке тән «сарысулық концентрация – уақыт» қисықтарының орташа мәндеріне баға беру жүргізілді, бұл алынған мәндер дерлік салыстырмалы болып табылады, ал алғашқы және соңғы құюдан кейін бос мифамуртидтің ҚАА орташа мәндері ұқсас болды. Бұл деректер емделу кезеңінде әрі жалпы, әрі бос мифамуртидтің жиналып қалмайтынын көрсетеді.

Таралуы

Радиобелсенді изотоптармен таңбаланған құрамында 1 мг мифамуртид бар липосомалар енгізілгеннен кейін 6 сағаттан соң радиобелсенділігі бауырдан, көкбауырдан, мұрын-жұтқыншақтан, қалқанша безден және, аз дәрежеде, өкпеден табылды. Липосомалар ретикулоэндотелий жүйесінің жасушаларымен фагоциттелді. Өкпесінде метастаздар бар 4 науқастың 2-де радиобелсенділік өкпедегі метастаздармен байланысты болды.

Биотрансформациясы

Метаболизмі

Л-МТП-ФЭ метаболизмі адамда зерттелмеген.

Сынаққа алынған дені сау ересектерде және остеосаркомасы бар науқастарда көктамыр ішіне қолданғаннан кейін мифамуртид, тиісінше, 2,05 ± 0,40 сағат және 2,04 ± 0,456 сағат жартылай шығарылу кезеңімен сарысудан жылдам шығарылды.

Мифамуртид құрамындағы радиобелсенді изотоптармен таңбаланған липосомаларды енгізгеннен кейін радиобелсенді изотоптармен таңбаланған заттардың орташа жартылай шығарылу кезеңі екі фазалық болды, 15 минутқа жуық құрайтын α-фаза және шамамен 18 сағатқа созылатын терминалдық жартылай шығарылу кезеңі.

Емделушілердің ерекше топтары

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі жеңіл (n=9) немесе орташа (n=8) ересек еріктілерде және жасы, жынысы мен дене салмағы бойынша салыстырылған бүйрек функциясы қалыпты (n=16) дені сау ересек сыналушыларда 1 сағаттық көктамырішілік құюдан кейін 4 мг мифамуртидтің бір реттік дозасының фармакокинетикасына баға беру жүргізілді. Жеңіл (50 мл/мин.  КРкл  80 мл/мин.) немесе орташа (30 мл/мин.  КРкл < 50 мл/мин.) бүйрек функциясының жеткіліксіздігінің, бүйрек функциясы қалыпты (КРкл > 80 мл/мин.) дені сау ересек сыналушыларда байқалған мәндермен салыстырғанда, жалпы МТП-ФЭ клиренсіне ықпал етуі анықталмаған.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі жеңіл (Чайльд-Пью (Child-Pugh) шкаласы бойынша A класы; n=9) немесе орташа (Чайльд-Пью шкаласы бойынша B класы; n=8) ересек еріктілерде және жасы, жынысы мен дене салмағы бойынша салыстырылған бауыр функциясы қалыпты (n=19) дені сау ересек сыналушыларда 1 сағаттық көктамырішілік құюдан кейін 4 мг мифамуртидтің бір реттік дозасының фармакокинетикасына баға беру жүргізілді. Жеңіл бауыр функциясының жеткіліксіздігінің жалпы МТП-ФЭ жүйелі экспозициясына (шексіз ҚАА) ықпал етуі анықталмаған. Орташа бауыр функциясының жеткіліксіздігі бауыр функциясы қалыпты сыналушылар тобында 119% деңгейіндегі (СА (сенім аралығы) 90%: 94,1%‑151%) салыстырмалы көрсеткішке қатысты орташа бауыр функциясының жеткіліксіздігіне тән ең кіші квадраттар әдісі (%-бен өрнектелген) бойынша орташа геометриялық қатынаста жалпы МТП-ФЭ шексіз ҚАА-ның аздап ұлғаюын туындатты. Бұл әрекет клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналған жоқ, өйткені мифамуртидтің ең жоғары жағымды дозасы (4-6 мг/м2) ұсынылған дозасынан (2 мг/м2) 2-3 есе асып кетеді.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Мифамуртид (мурамил трипептид фосфатидил этаноламин, MTP-PE) -Mycobacterium sp. жасушасының қабырғаларынан алынған табиғатта ең аз кездесетін иммунитетті стимуляциялаушы компонент - мурамилдипептидтің (МДП) толық синтетикалық туындысы түрінде болады. Оның қан плазмасында жартылай шығарылу кезеңі ұзаққа созылатын қосымша артықшылыққа ие табиғи МДП сияқты иммунитетті стимуляциялаушы әсерлері де бар. Мепакт® - көктамырішілік инфузия арқылы макрофагтарға in vivo нысаналауға арнайы бағытталған липосомалық препарат.

MTP-PE – ең алдымен моноциттерден, дендритті жасушалардан және макрофагтардан табылған NOD2 рецепторының спецификалық лиганды. MTP-PE – моноциттер мен макрофагтардың қуатты белсенділендіргіші. Мепакт® препараттарымен адам макрофагтарын белсенділендіру ісік некрозы факторын (ІНФ-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1ß), ИЛ-6 , ИЛ-8 және ИЛ-12 және лимфоциттер функциясымен байланысты антиген-1 (ЛФА-т) қоса, адгезия молекулалары мен жасушааралық адгезия-1 молекуласын (ЖААМ-1) қамтитын цитокиндерді өндірумен байланысты. Іn vitro өңделген адам моноциттері аллогенді және аутологиялық ісік жасушаларын (аналық бездер, тоқ ішек және бүйрек карциномасы, меланоманы қоса) жояды, бірақ қалыпты жасушаларға қатысты уыттылығы болмады.

Мепакт® препаратын іn vivo енгізу егеуқұйрықтар мен тышқандарда ісік өсуінің, өкпе метастаздарының, тері мен бауыр обырының және фибросаркоманың өсуінің тежелуіне әкелді. Сондай-ақ иттерде остеосаркома мен гемангиосаркоманы адъювантты ем ретінде Мепакт® препаратымен емдегенде аурудың қайталануынсыз тіршілік қабілетінің едәуір жоғарылағаны көрінді. Жануарлар мен адамдағы ісікке қарсы белсенділікке әкелетін Мепакт® препаратымен моноциттер мен макрофагтарды белсенділендірудің нақты механизмі әзірге белгісіз.

Клиникалық қауіпсіздігі және тиімділігі

Липосомалық мифамуртид қауіпсіздігі түрлері мен сатылары әр алуан обырға шалдыққан 700-ден астам емделушіде, сондай-ақ 21 дені сау ересек адамда бағаланды. Химиялық емдеумен салыстырғанда, химиялық еммен үйлестірілген Мепакт® операция жасалатын жоғары дифференциялы остеосаркома диагнозы алғаш рет қойылған емделушілердің жалпы өміршеңдігі көрсеткішін едәуір арттырды. III фазадағы рандомизирленген зерттеуде 678 емделушіге (жас ауқымы 1.4-тен 30.6 жасқа дейін), Мепакт® адъювантын ифосфамидпен немесе ифосфамидсіз доксорубицин, цисплатин және метотрексат химиялық еміне қосу өлімге ұшырау қаупінің 28% салыстырмалы төмендеуіне әкелді (p=0.0313, қауіптер арақатынасы = 0.72 [сенім аралығы (СА):0.53, 0.97]).

Мепакт® балаларда, жасөспірімдер мен жас адамдарда макроскопиялық толық хирургиялық резекциядан кейін жоғары дифференциялы операция жасалатын метастаздық емес остеосаркоманы емдеу үшін қолданылады. Ол операциядан кейінгі полихимиялық еммен үйлестіріп пайдаланылады. Бастапқы диагноз қойылған сәтте 2-ден 30 жас аралығындағы емделушілерді зерттегенде қауіпсіздігі мен тиімділігіне баға берілді.

Мепакт® көмегімен емдеу дәрігердің қадағалауымен басталып, жүргізілуі тиіс.

Қолданар алдында препарат ерітіліп, қоса берілген сүзгіш арқылы сүзілуі тиіс. Инфузияға арналған ерітілген, сүзілген және сұйылтылған суспензия көзге көрінетін бөлшектерсіз әрі көбіксіз және липидтік түйірлерсіз біртекті, ақтан сарғыш түске дейінгі мөлдір емес липосомалық суспензия болып табылады.

Ерітілген, қоса берілген сүзгішпен сүзілген және кейіннен сұйылтылған соң Мепакт® 1 сағат бойы көктамыр ішіне құю арқылы енгізіледі.

Мепакт® препаратын болюсті инъекция түрінде енгізуге болмайды.

Барлық емделушілерге ұсынылатын мифамуртид дозасы дене беткейі ауданының 2 мг/м2 құрайды. Оны резекциядан кейін адъювантты ем ретінде тағайындау керек. Препаратты алғашқы 12 апта бойы аптасына екі рет (енгізулер арасындағы, ең кемі, үш күн аралықпен), ал артынан – тағы 24 апта бойы аптасына бір рет, жалпы қосындысы 36 аптада 48 инфузия қолдану қажет.

Балалар Тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер болмауына орай, 2 жасқа дейінгі балаларға қолдану ұсынылмайды.

Егде жастағы емделушілер

Остеосаркома зерттеулерінде емделушілердің ешбірі 65 жаста және одан үлкен болған жоқ, ал рандомизирленген зерттеудің III фазасында 30 жасқа дейінгі емделушілер ғана қамтылған. Осылайша, 30 жастан асқан емделушілерде Мепакт® препаратын пайдалануға ұсыну үшін жеткілікті деректер жоқ.

Бүйрек немесе бауыр функциясы бұзылған емделушілер

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігінің (креатинин клиренсі (КРкл.) ≥ 30 мл/мин) немесе бауыр жеткіліксіздігінің (Чайльд-Пью шкаласы бойынша A немесе B класы) мифамуртид фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсер етуі байқалмайды; сондықтан мұндай емделушілерге дозаны түзету қажет емес. Алайда, бауыр функциясының жеткіліксіздігі орташа емделушілерде мифамуртид фармакокинетикасының ауытқуы көбірек болады. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі орташа емделушілерде препарат қауіпсіздігі жөнінде деректер шектеулі, сондықтан бауыр функциясының қызметінің орташа бұзылулары бар емделушілерде Мепакт® препаратын қолдану кезінде сақ болуы қажет.

Мифамуртид фармакокинетикасы бүйрек немесе бауыр функциясының жеткіліксіздігі ауыр емделушілерде зерттелмеген. Дозаны түзету туралы ақпарат жоқ болғандықтан, мұндай емделушілерде сақтық шарасын қадағалау қажет.

Мепакт® препаратын қолданған жағдайда химиялық ем аяқталғаннан кейін және ем түгел аяқталып біткенше бүйрек немесе бауыр функциясына үздіксіз мониторинг жасау ұсынылады.

Препараттың жағымсыз әсерлер жиілігі былайша бағаланады:

Өте жиі:  1/10

Жиі:  1/100,  1/10

Жиі емес:  1/1000,  1/100

Сирек:  1/10 000,  1/1000

Өте сирек:  1/10 000

Өте жиі

- анемия

- анорексия

- бас ауыру, бас айналу - тахикардия - гипертония, гипотония

- ентігу, тахипноэ, жөтел - құсу, диарея, іш қату, іштің ауыруы, жүректің айнуы

- гипергидроз (қатты тершеңдік) - миалгия, артралгия, арқаның ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы- қызба, қалтырау, әлсіздік, гипотермия, ауыру, дімкәстік, астения, кеуде қуысының ауыруы

Жиі

• cепсис, целлюлит, назофарингит, катетер салған жердегі жұқпалар, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, несеп шығару жолдарының жұқпалары, фарингит, Herpes simplex жұқпасы

- обырлық ауыру

- лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, фебрильді нейтропения

- дегидратация, гипокалиемия, тәбеттің төмендеуі

- сананың шатасуы, депрессия, ұйқысыздық, мазасыздық

- парестезия, гипестезия, тремор, ұйқышылдық, сылбырлық

- анық көрмеу

- бас айналу, құлақтың шуылдауы, естімей қалу

- цианоз, жүректің қағуы

- флебит, ысынулар, бозару

- плевралық жалқық, ентігудің, жөтелдің өршуі, қан түкіру, ентігу,

- мұрыннан қан кету, дене жүктемесі кезінде ентігу, мұрын қойнауларының бітелуі, мұрын бітелісі, жұтқыншақ-көмей ауыруы

- іштің жоғарғы бөлігіндегі ауыру, диспепсия, іш кебу, іштің төменгі бөлігінің ауыруы

- бауыр тұсының ауыруы

- бөртпе, қышыну, эритема, алопеция, терінің құрғауы

- бұлшықеттердің түйілуі, мойынның ауыруы, шаптың ауыруы, сүйектердің ауыруы, иықтардың ауыруы, кеуде қуысының ауыруы, сүйек-бұлшықет жүйесінің сіресуі

- гематурия, дизурия, поллакиурия

- дисменорея

- шеткергі ісінулер, ісінулер, шырышты қабықтың қабынуы, инфузия жасалған жерде эритема, құйған жердегі реакция, катетер салған жердің ауыруы, кеуде қуысының жайсыздануы, суық сезіну

- дене салмағының кемуі

- операциядан кейінгі ауыру

Клиникалық сынақтарда қолдану тәжірибесі

Негізінен, өршіген қатерлі ісіктері бар емделушілер қамтылған топтық зерттеулер барысында Мепакт® препаратын қабылдаған 248 емделушінің әрқайсысында, ең кемінде, бір жағымсыз әсер дамыды. Емделушілердің 50%-нан астамында байқалған өте жиірек қолайсыз реакциялар қалтырау, қызба, қажу, жүректің айнуы, тахикардия және бас ауыру болды. Өте жиі жағымсыз реакциялардың көбісі болжаммен мифамуртидтің әсер ету механизмімен байланысты болды. Осы реакциялардың көбісі жеңіл немесе орташа түрдегі ауырлықта өтті. Бұл сипаттамалар, келісілгендей, ерте сатылардағы зерттеулерде де (n=248), сондай-ақ остеосаркомаға жүргізілген (n=51) зерттеулерде де көрініс берді.

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Анемия Мепакт® препаратын химиялық емдеу препараттарымен біріктіріп қолданғанда өте жиі байқалды.

Рандомизирленген бақыланатын бір сынақта миелоидты қатерлі түзілімдер жиілігі (жедел миелоидты лейкемия/миелодисплатикалық синдром) Мепакт® препаратын химиялық еммен бірге қабылдаған емделушілерде және тек химиялық емді ғана қабылдаған (2,1%) емделушілерде бірдей болды.

Метаболизм тарапынан бұзылулар және алиментарлы бұзылыстар

Анорексия (21%) Мепакт® препаратын қолданудың І және ІІ фазаларына жүргізілген сынақтарда обырдың кеш сатыларындағы емделушілерде өте жиі байқалды.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Басқа жайылған симптомдармен сәйкес, жүйке жүйесі тарапынан болатын өте жиі бұзылыстар бас ауыру (50%) және бас айналу (17%) болды.

Есту мүшесі тарапынан бұзылулар және лабиринттік бұзылыстар

Естуді жоғалту цисплатинді қолдану сияқты отоуытты химиялық емдеумен байланысты болуы мүмкін болса да, бәрібір белгісіз болып қалады, Мепакт® парепаратын полихимиялық еммен біріктіріп қолданғандағыдай, естуді жоғалту жиілігін арттыруы мүмкін.

Жалпы, III фазаға жүргізілген зерттеулерде Мепакт® және химиялық емді (сәйкесінше, 12% және 4%) қабылдаған емделушілерде, тек химиялық емді (7% және 1%) ғана қабылдаған емделушілермен салыстырғанда, естудің объективті және субъективті жоғалуының пайыздық үлесі жоғарырақ болғаны байқалды. Барлық емделушілер химиялық емдеудің индукцияланған фазасының (неоадъювантты фаза) және/немесе демеуші фазасының (адъювантты фаза) бөлігі ретінде цисплатиннің 480 мг/м2 жалпы дозасын қабылдады.

Жүрек тарапынан бұзылулар және қантамырлық бұзылыстар

Жеңіл және орташа тахикардия (50%), гипертензия (26%) және гипотензия (29%) Мепакт® препаратының бақыланбайтын сынақтарында өте жиі байқалды. Ерте зерттеулерде жедел алды тромбоздың бір ауыр жағдайы байқалды, бірақ ірі рандомизирленген бақыланатын сынақтарда Мепакт® препаратын қолданғанда жүрек тарапынан ауыр әсерлер байқалған жоқ.

Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар

II фазаға жүргізілген зерттеулерде ентігуді (21%), жөтелді (18%) және тахипноэні (13%) қоса, тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылыстар өте жиі байқалды, және бұрыннан демікпесі бар екі емделушіде Мепакт® препаратымен емделумен астасқан жеңілден орташа дәрежеге дейінгі респираторлы дистресс дамыды.

Асқазан-ішектік бұзылыстар

Жүректің айнуын (57%) және құсуды (44%) қоса, асқазан-ішектік бұзылыстар, емделушілердің шамамен жартысында іш қатулар (17%), диарея (13%) және іштің ауыруы Мепакт® препаратын қолданумен жиі астасты.

Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылулар

Гипергидроз (11%) бақыланбайтын зерттеулерде Мепакт® қабылдаған емделушілерде өте жиі байқалды.

Қаңқа-бұлшықет бұзылыстары және дәнекер тіні тарапынан бұзылыстар

Миалгияны (31%), белдің ауыруын (15%), аяқ-қолдың ауыруын (12%) және артралгияны (10%) қоса, ауырлығы аз ғана ауырсыну Мепакт® препаратын қабылдаған емделушілерде өте жиі байқалды.

Жалпы сипаттағы бұзылулар және препаратты қолданған жердегі жағдайлар

Емделушілердің көпшілігінде қалтырау (89%), қызба (85%) және қажу (53%) байқалды. Бұл реакциялар әдетте жеңіл немесе орташа түрдегі ауырлықта өтті, өзінің сипаты бойынша уақытша болды және әдетте паллиативті емге (мысалы, қызбада парацетамол) жауап болды. Өте жиі байқалған және жеңіл немесе орташа түрдегі ауырлықта байқалған басқа да жайылған симптомдар гипотермия (23%), дімкәстік (13%), ауыру (15%), астения (13%) және кеуде тұсының ауыруы (11%) болды. Осы емделушілерде ісінулер, кеуде тұсының жайсыздығы, инфузия немесе катетер енгізілген жерде жергілікті реакциялар және «суық сезім»/қалтырау азырақ жиі, негізінен қатерлі аурулардың соңғы сатылары бар емделушілерде байқалды.

Зерттеулер/зертханалық талдаулар

Остеосаркомасы бар бір емделушіде қандағы мочевинаның және қандағы креатининнің жоғарылауы Мепакт® препаратын қолданумен астасты.

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

I фазаға жүргізілген зерттеулерде 6 мг/м2 дозадағы Мепакт® препаратымен алғашқы инфузиядан кейін дамыған ауыр аллергиялық реакциялардың бір жағдайы байқалды. III фазаға жүргізілген зерттеулерде сондай-ақ ауруханаға жатқызуды қажет ететін 4 сатыдағы аллергиялық реакциялар (гипертензия) жөнінде бір мәлімдеме болды.

- белсенді затқа немесе толтырғыштардың кез келгеніне жоғары сезімталдық - циклоспоринмен немесе кальциневриннің басқа тежегіштерімен бір мезгілде пайдалану

- қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың (ҚҚСД, циклооксигеназа тежегіштері) жоғары дозаларын бір мезгілде пайдалану

Мепакт® препаратын химиялық емдеуде қолданылатын препараттармен өзара әрекеттесуіне зерттеулер шектеулі мөлшерде ғана жүргізілді. Осы зерттеулердің нәтижелері ақырғы деп есептелмесе де, бәрібір Мепакт® препаратының химиялық емдеу препараттарының ісікке қарсы әсеріне кедергі жасауы мүмкін немесе керісінше екендігіне айғақтамалар алынған жоқ.

Мепакт® және доксорубицин немесе басқа липофильді дәрілік заттар қабылдау уақытын, егер олар бір химиялық ем курсында пайдаланылса, бөліп тастауға кеңес беріледі.

Мепакт® препаратын циклоспоринмен немесе кальциневриннің басқа тежегіштерімен бір мезгілде, олардың көкбауыр макрофагтарының функциясына және мононуклеарлы фагоцитарлық функциясына гипотетикалық ықпал етуіне орай, пайдалануға болмайды.

Мифамуртид иммундық жүйені стимуляциялау арқылы әсер ететін болғандықтан, Мепакт® препаратымен емдеу кезінде кортикостероидтарды ұзаққа созып немесе күнделікті қолдануға жол бермеген жөн.

Сонымен қатар, ҚҚСП (циклооксигеназа тежегіштері) жоғары дозаларының липосомалық мифамуртидпен белсенділенетін макрофагтарды бөгеуі мүмкін екені in vitro жария етілді. Сондықтан ҚҚСД жоғары дозаларын пайдалануға болмайды. Мифамуртид иммундық жүйені стимуляциялау арқылы әсер ететіндіктен, Мепакт® препаратымен емделу кезінде кортикостероидтарды ұзақ уақыт және күнделікті пайдаланудан аулақ болу керек.

Өзара әрекеттесуінің іn vitro зерттеулері липосомалық және липосомалық емес мифамуртидтің адам бауырының біріккен микросомаларында P450 цитохромының метаболизмдік белсенділігін бәсеңдетпейтінін көрсетті. Липосомалық және липосомалық емес мифамуртид жаңадан бөлінген адам гепатоциттерінің алғашқы өсірінділерінде Р450 цитохромының метаболизмдік белсенділігін немесе транскрипциясын индукцияламайды. Сондықтан мифамуртидтің бауырдағы P450 цитохромының субстраттары болып табылатын заттар метаболизміне ықпал етуі күтілмейді.

Ауқымды бақыланған рандомизирленген зерттеуде Мепакт® ұсынылған дозада және белгілі бүйректік (цисплатин, ифосфамид) немесе бауырлық (жоғары дозалардағы метотрексат, ифосфамид) уыттылығы бар өзге дәрілік заттармен ұсынылған кесте бойынша пайдаланылғанда осындай уыттылықты нашарлатпаған және мифамуртидтің дозасын түзету қажет болмаған.

Респираторлық дистресс

Сыртартқысында демікпесі немесе өкпенің өзге созылмалы обструкциялық ауруы бар емделушілерде алдын алу негізінде бронхолитиктер тағайындау мәселесін қарастыру керек. Егер ауыр респираторлық реакция пайда болса, Мепакт® препаратын енгізуді тоқтатып, тиісінше ем тағайындау керек.

Нейтропения Мепакт® препаратын енгізу, әдетте, химиялық еммен үйлестіріп қолданғанда өткінші нейтропениямен жиі байланысты болды. Фебрильді нейтропения жағдайлары мұқият бақылануы тиіс. Мепакт® нейтропения кезеңінде тағайындалуы мүмкін, алайда кейіннен емдеумен байланысты қызбаға ұласуына мониторинг жасаған жөн. Мепакт® препаратын қабылдағаннан кейін 8 сағаттан аса сақталатын қызба немесе қалтырау ықтималды сепсис тұрғысынан зерттелуі тиіс.

Қабыну реакциясы

Мепакт® препаратын сыртартқысында аутоиммундық, қабыну және басқа коллагенді аурулары бар емделушілерде абайлап қолдану керек. Мепакт® препаратын қабылдау кезінде емделушілер бақыланбайтын қабыну реакциясын көрсететін артрит немесе синовиит сияқты әдеттен тыс белгілер мен симптомдардың пайда болуы тұрғысынан қадағалануы тиіс.

Жүрек-қантамыр бұзылыстары

Сыртартқысында көктамырлық тромбоз, васкулит немесе тұрақсыз жүрек-қантамыр аурулары бар емделушілерді Мепакт® препаратын қабылдау кезінде тиянақты бақылау керек. Егер симптомдар тұрақтанса және нашарлауы жалғасса, онда Мепакт® препаратын қабылдау кейінге қалдырылуы немесе тоқтатылуы тиіс. Алғашқы дозасынан және қайталанатын бірнеше дозаларынан кейін қан ұюын бақылау ұсынылады.

Аллергиялық реакциялар

Аллергиялық реакциялардың аракідік жағдайлары бөртпе, ентігу және IV дәрежелі гипертензияны қоса, Мепакт® препараты емімен байланысты болды. Аллергиялық реакцияларды өршіген қабыну реакцияларынан ажырату қиын болуы мүмкін. Емделушілер аллергиялық реакциялар белгілерінің болуы тұрғысынан бақылануы тиіс.

Асқазан-ішектік уыттылық

Жүректің айнуы, құсу және тәбеттеің жоғалуы – Мепакт® туындататын өте жиі жағымсыз реакциялар. Асқазан-ішек уыттылығы Мепакт® препаратын полихимиялық емнің жоғары дозаларымен біріктіріп пайдаланғанда өршуі мүмкін және парентеральді қоректендіруді өте жиі пайдаланумен байланысты болады.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүкті болған емделуші әйелдерге мифамуртидті қолдану жөнінде деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті функция үшін уыттылықты тиісінше анықтау үшін жеткіліксіз болып табылады. Мепакт® препаратын жүктілік кезеңінде және контрацепцияның тиімді құралдарын пайдаланбайтын әйелдерге қолдануға болмайды.

Мифамуртидтің сүтпен бірге бөлініп шығатын-шықпайтыны белгісіз. Жануарларда мифамуртидтің емшек сүтіне өтуі зерттелген жоқ. Бала емізуді жалғастыру/тоқтату немесе емді жалғастыру/тоқтату туралы шешім сәбиді емізудің пайдасы мен Мепакт® препаратымен емдеудің әйелге пайдасының арақатынасын тиянақты таразылаудан кейін қабылдануы тиіс.

Репродуктивтік функция

Репродуктивтік функцияға мифамуртидтің әсеріне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Қолдануға дайындық кезіндегі айрықша алдын ала сақтану шаралары және көктамыр ішіне Мепакт® препаратын енгізу жөніндегі нұсқаулық

Енгізер алдында Мепакт® препаратын сұйылту, қоса берілген сүзгішті пайдаланып сүзгіден өткізу қажет, әрі қарай асептикалық жағдайларда қосымша сұйылту қажет.

Әрбір құтыдағы зат сұйылтылады​​. Сұйылтқан соң құты ішіндегі суспензияның әр мл 0,08 мг мифамуртид болады. Есептелген дозаға сәйкес келетін сұйылтылған суспензия көлемін қоса берілген сүзгіш арқылы өткізеді, әрі қарай төменде баяндалған толық нұсқаулыққа сәйкес инъекцияға арналған 0,9% (9 мг/мл) натрий хлоридінің 50 мл ерітіндісінде сұйылтады.

Көктамырішілік инфузияға арналған Мепакт® препаратын дайындау жөніндегі нұсқаулық

Әр қаптаманың ішіндегі материалдар

- Мепакт® - инфузия үшін суспензия дайындауға арналған ұнтақ (құты) - Мепакт® препаратына арналған сүзгіш

Жиынтықта қарастырылмаған қажетті материалдар

- Инъекцияға арналған ерітінді, 100 мл 0,9% (9 мг/мл) натрий хлориді, пакет - Бір 60 немесе 100 мл Люэр ұштығы бар бір реттік стерильді еккіш - Орташа калибрлі (18) инъекцияға арналған стерильді екі ине

Липосомалық суспензияны асептикалық жағдайларда стерильді қолғаптарды пайдаланып, ауа ағыны ламинарлы таралатын ауа тартқышы бар шкаф астында сұйылту (еріту) ұсынылады.

Лиофилизацияланған ұнтақты еріту, қоса берілген сүзгішпен сүзу және сұйылту алдында 20°C - 25°C температураға дейін жеткізу қажет. Бұл 30 минутқа жуық уақыт алады.

1. Құтының қақпағын алып тастау керек, ал тығыны спиртті сүрткімен сүртілуі тиіс.

2. Пішінді қаптамадан сүзгішті шығарып алып, ал сүзгі-инеден қақпағы алынуы тиіс. Содан кейін сүзгі-ине құтының аралығына нық тірелгенше салынады. Бұл кезде сүзгіштен Люэрлік жалғамалы қақпағы алынбауы тиіс.

3. Инъекцияға арналған 0,9% (9 мг/мл) натрий хлоридінің 100 мл ерітіндісінің пакетін, ине мен еккішті (жиынтыққа кірмейді) ашу қажет.

4. Инъекцияға арналған 0,9% (9 мг/мл) натрий хлориді ерітіндісі бар пакеттегі ине енгізетін орынды спиртті сүрткімен сүрту керек.

5. Ине мен еккіштің көмегімен пакеттен инъекцияға арналған 0,9% (9 мг/мл) натрий хлоридінің 50 мл ерітіндісін құйып алады.

6. Еккіштен инені ағытқаннан кейін еккішті Люэрлік жалғамалы қақпақты ашу арқылы сүзгішке жалғау қажет (1 сурет).

1 сурет.

7. Поршеньді ақырын, қатты басу арқылы инъекцияға арналған 0,9% (9 мг/мл) натрий хлоридінің ерітіндісі құтыға құйылады. Сүзгіш пен еккіш құтыдан шығарылмауы тиіс.

8. Құрғақ заттың мұқият ылғалдануын қамтамасыз ету үшін құтыны бір минут қозғалтпай ұстап тұру керек.

9. Содан соң сүзгіш пен еккішті шығармай тұрып, құтыны бір минуттай қатты сілкілеген жөн. Осы уақытта өздігінен липосомалар түзіледі (2 сурет).

2 сурет.

10. Құтыдан қажетті дозаны құтыны төңкеріп, еккіштің поршенін баяу тартып, шығарып алуға болады (3 сурет). Қалпына келтірілген суспензияның әр мл құрамында 0,08 мг мифамуртид бар. Суспензияның алынуы тиіс көлемі мына формула бойынша есептеледі:

Алынуы тиіс көлем = [12,5 х есептелген доза (мг)] мл

Қолайлы болу үшін тиісті мынадай кесте келтіріледі:

1 кесте.

3 сурет

11. Содан соң сүзгіштен еккішті ағытып, жаңа инені суспензия толтырылған еккішке қондыру керек. Пакеттегі инъекция орнын спиртті сүрткімен сүртіп, еккіштегі суспензияны ішінде инъекцияға арналған 0,9% (9 мг/мл) натрий хлоридінің 50 мл ерітіндісі қалған бастапқы пакетке енгізген жөн (4 сурет).

4 сурет

12. Пакетті сәл сілкілеп, ерітіндіні араластырған жөн. 13. Ішінде сұйылтылған, сүзілген және ерітілген липосомалық суспензиясы бар пакеттің заттаңбасына күні мен уақытын, емделушінің деректерін жазып қою қажет.

14. Препараттың химиялық және физикалық тұрақтылығы бөлме температурасында (20°С - 25°C) 6 сағат бойы (қаптаманы ашқаннан кейін) сақталады.

15. Микробиологиялық көзқарас тұрғысынан, препарат дереу пайдаланылуы тиіс. Егер алынған суспензия бірден пайдаланылмаса, қаптаманы ашқаннан кейін бөлме температурасында сақталуы 6 сағаттан аспауы тиіс уақыты және пайдалану алдындағы сақтау шарттары пайдаланушының жауапкершілігінде болады.

16. Липосомалық суспензия көктамыр ішіне бір сағат бойы құйылады.

Утилизациясы.Айрықша талаптар жоқ.

Көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне препараттың ықпал ету ерекшеліктері

Мепакт® препаратын автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпал етуіне қандай да болсын зерттеу жүргізілген жоқ. Мепакт® препаратымен (бас айналу, шаршау және анық көрмеу сияқты) емдеуден болатын кейбір жиі немесе өте жиі қолайсыз әсерлер автокөлік басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Симптомдары: гипертермия, қалтырау, шаршау, жүректің айнуы, құсу, бас ауыру, гипотензия немесе гипертензия.

Емі: артық дозаланған жағдайда тиісті демеуші емді бастауға кеңес беріледі. Симптоматикалық ем жүргізіледі.

Препаратты бекітілген көрсетілімдеріне сәйкес қолданғанда артық дозалану жағдайлары байқалған жоқ. I фазаға жүргізілген зерттеулерде ең жоғары жағымды доза 4-6 мг/м2 құрады және бұлай қолдану өзінің сипаты жөнінен әртүрлі жиі қолайсыз реакциялармен қатар жүрді. Жоғары дозалармен астасқан және/немесе дозаны шектеу қажеттілігіне әкелген, бірақ өмір үшін қауіп төндірмейтін симптомдар мен белгілер қызба, қалтырау, шаршау, құсу, бас ауыру және гипотензия немесе гипертензия болды.

Мифамуртидтің бір реттік 6,96 мг/м2 дозасын байқамай қабылдап қойған дені сау ересек ерікті адамда емдеумен байланысты қайтымды ортостатикалық гипотензия дамыды.

Артық дозалану жағдайында тиісті демеуші емді бастау ұсынылады. Демеуші шаралар ведомстволық нұсқаулықтарға және бақыланатын клиникалық симптомдарға негізделуі тиіс. Бұлай емдеудің мысалдары қызбада, қалтырауда және бас ауыруда парацетамол, сондай-ақ жүректің айнуында және құсуда (стероидтардан өзгеше) құсуға қарсы дәрілер тағайындалуы мүмкін.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат бутилкаучук тығынмен тығындалған және алюминий-пластик қалпақшамен қаусырылған түссіз шыны құтыға (I тип) салынған.

Бір реттік, апирогенді, латекссіз стерильді сүзгіш поливинилхлоридтен жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

Поливинилхлоридтен жасалған пішінді ұяшықты қаптамадағы ішінде препараты және бір реттік, стерильді сүзгіші бар 1 құты картон қорапқа салынған, мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулық қаптамаға қоса салынады.

2 0С-ден 8 0С-ге дейінгі температурада сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды!

Жарықтан қорғау үшін құтыны қаптамасында сақтау керек.Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

30 ай

Дайын ерітіндіні дереу пайдалану қажет!

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты пайдалануға болмайды!

Рецепт арқылы

Өндіруші

BSP Pharmaceuticals S.p.a., Италия

Via Appia Km 65,561, 04013 Latino Scalo (LT), Italy

Виа Аппиа Км 65,561, 04013 Латино Скало (LT), Италия

Takeda France SAS, Франция

Immeuble Pacific, 11-13 Cours Valmy, 92800 Puteaux, France

Иммобле Пасифик, 11-13 Кур Вальми, 92800, Пюто, Франция

Қаптаушы

Takeda Austria GmbH, Австрия

St.Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria

Ст.-Питер-Щтрассе 25, 4020 Линц, Австрия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы «Takeda Kazakhstan» ЖШС

Алматы қ., Шашкин к-сі 44

Телефон нөмірі (727) 2444004

Факс нөмірі (727) 2444005

Электрондық поштасы DSO-KZ@takeda.com