Ленвима® (Ленватиниб)

Ленвима®

Ленватиниб

Дәрілік түрі, дозалануы

Капсулалар, 4 мг, 10 мг

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Басқа протеинкиназа тежегіштері. Ленватиниб.

ATХ коды L01EX08

Қалқанша бездің дифференциацияланған обырында

Ленвима® препараты қалқанша бездің үдемелі жергілікті-таралған немесе метастаздық дифференциацияланған (папиллярлық, фолликулдық, Гюртле жасушаларының) обыры бар, радиоактивтік йодпен емдеуге рефрактерлі ересек пациенттерде монотерапияда қолдануға арналған.

Гепатоцеллюлярлық обырда

Ленвима® препараты үдемелі немесе операция жасалмайтын гепатоцеллюлярлық обыры бар, бұрын жүйелі ем қабылдамаған ересек пациенттерде монотерапияда қолдануға арналған .

Бүйрек жасушасының обырында

Ленвима® препараты бүйрек жасушасының таралған обыры бар ересек пациентерде, осының алдындағы қантамырлар эндотелийінің өсу факторы рецепторларының тежегіштерімен таргеттік емнің бір курсынан кейін эверолимуспен біріктіріп қолдануға арналған.

Қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

- Ленватинибке немесе «Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде атап келтірілген қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

- Бала емізу кезеңі.

Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары

Артериялық гипертензия

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде артериялық гипертензия тіркелген, ол әдетте, емнің бастапқы сатыларында дамыған. Артериялық қысым (АҚ) көрсеткіштерінің жеткілікті бақылануына ленватинибпен емдеу басталғанға дейін қол жеткізілуі тиіс. Артериялық гипертензияға бейімділігі бар пациенттер ленватинибпен емдеу басталғанға дейін кемінде 1 апта бойы антигипертензиялық емнің тұрақты дозасын қабылдауы тиіс. Емдеуді уақытша тоқтата тұру немесе ленватинибтің дозасын төмендету қажеттілігін азайту үшін артериялық гипертензияның ертерек анықталуы мен тиімді емделуінің маңызы зор. Нашар бақыланатын гипертензияның, қолқа қатпарлануын қоса, ауыр асқынулары туралы хабарланды. Антигипертензиялық препараттарды қабылдау АҚ жоғарылағаны расталғаннан кейін бірден басталуы тиіс. Артериялық гипертензияны анықтау үшін тексеру ленватинибті қабылдау басталғаннан кейін бір аптадан соң, емдеудің алғашқы екі айы ішінде – әр 2 апта сайын, содан соң – ай сайын жүргізілуі тиіс. Антигипертензиялық емді таңдау пациенттің жай-күйін ескере отырып жекелей жүзеге асырылуы және стандартты клиникалық тәжірибеге сәйкес келуі тиіс. Емдеу басталғанға дейін АҚ қалыпты болған пациенттер үшін, АҚ жоғарылаған жағдайда, антигипертензиялық препараттар класына жататын бір препаратпен антигипертензиялық монотерапияны бастау керек. Ленватинибпен емдеу басталғанға дейін антигипертензиялық препараты қабылдап жүрген пациенттер үшін, осы антигипертензиялық препараттың дозасын арттыру, не болмаса, басқа кластың препаратын қосу қажет болуы мүмкін. Артериялық гипертензияны емдеу кезінде қажеттілігіне қарай, 1 кестеде келтірілген нұсқауларды пайдалануға болады.

1 кесте. Артериялық гипертензияны емдеу жөніндегі нұсқаулар

Протеинурия

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде протеинурия тіркелді, ол әдетте, емнің бастапқы сатыларында дамыған. Несепте ақуыздың болуын жүйелі түрде зерттеу жүргізу қажет. Несепте экспресс-әдіспен (≥2+) елеулі мөлшерде ақуыз анықталған жағдайда, емдеуді тоқтата тұру, дозасын түзету немесе ленватинибті толықтай тоқтату қажет болуы мүмкін. Нефроздық синдром туындаған жағдайда ленватинибті қабылдауды тоқтату қажет.

Гепатоуытты әсері

ҚБДО және БЖО бар, ленватинибті қабылдаған пациенттерде, бауыр тарапынан анағұрлым жиі жағымсыз реакциялар аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігінің және қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауы болды. Сонымен қатар, ондай пациенттерге бауыр жеткіліксіздігі және жедел гепатит диагнозы (жиілігі 1 %-дан аз) қойылды. Көпшілік жағдайларда бауыр жеткіліксіздігі бауырдың үдемелі метастаздық зақымдануы бар пациенттерде дамыды.

Бауыр энцефалопатиясы мен бауыр жеткіліксіздігін (соның ішінде, өлімге соқтырғанын) қоса, бауыр тарапынан жағымсыз реакциялар ҚБДО және БЖО бар пациенттермен салыстырғанда, ГЦО бар, ленватинибті қабылдаған пациенттерде жоғарырақ жиілікпен хабарланды. Бауыр функциясының ауырырақ бұзылуларымен және/немесе бауырға ісік жүктемесі ауқымды пациенттерде бастапқы деңгейде бауыр энцефалопатиясы мен бауыр жеткіліксіздігінің даму қаупі жоғарырақ болды. Сонымен қатар, бауыр энцефалопатиясы 75 жас шамасындағы және одан үлкен пациенттерде жоғарырақ жиілікпен байқалды. Бауыр жеткіліксіздігінің барлық жағдайларының шамамен жартысы аурудың үдеуі бар пациенттерде білінді.

Бауыр функциясы көрсеткіштерін зерттеу емдеу басталғанға дейін, емдеудің алғашқы екі айы ішінде – әр 2 апта сайын, содан соң – барлық емдеу кезеңі бойына ай сайын жүргізілуі тиіс. ГЦО бар пациенттерде бауыр энцефалопатиясын қоса, бауыр функциясына мониторинг жүргізілуі тиіс. Гепатоуытты әсерінің белгілері туындаған жағдайда, емдеуді уақытша тоқтата тұру, препараттың дозасын түзету немесе оны толықтай тоқтату қажет болуы мүмкін .

Бауыр жеткіліксіздігінің кез келген дәрежесі бар пациенттерде бауыр функциясымен байланысты жағымсыз реакциялардың болуын мұқият бақылау қажет. ҚБДО және БЖО бар, бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесімен пациенттер үшін ленватинибтің бастапқы дозасын түзету керек. Қолда бар деректер ГЦО және бауырдың орташа жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша В санаты) бар пациенттер үшін дозалануы жөнінде нұсқау беруге мүмкіндік бермей отыр. Ленватиниб ГЦО және бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С санаты) бар пациенттерде зерттелмеген, сондықтан, препаратты бұл топта пайдалану ұсынылмайды.

Бүйрек функциясының бұзылуы, бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясы <60 мл/минут пациенттерде зерттеуге кірісу сатысында бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегіге қарағанда, өлімге соқтырған және ауыр жағымсыз құбылыстарды, сондай-ақ, ауырлығы 3 немесе 4 дәрежелі құбылыстарды қоса, жағымсыз құбылыстар көбірек тіркелді. Сонымен қатар, мұндай пациенттерде емдеуді үзе тұру, дозасын төмендету немесе тоқтату қажеттілігі жиірек болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін бастапқы дозасын төмендету, және сондай-ақ, емдеу кезінде мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ленватинибті қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ.

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, бүйрек функциясының бұзылуы, соның ішінде бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары тіркелді. Бастапқы идентификацияланған қауіп факторлары бұрыннан бар бүйрек жеткіліксіздігі, дегидратация және/немесе асқазан-ішек жолына уытты әсерінің салдарынан болатын гиповолемия болды. Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесіне әсер ететін препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде біріктіріп емдеген кезде бүйректің жедел жеткіліксіздігі қаупінің ықтималдылығы жоғарырақ екендігін ескере отырып сақтық таныту керек. Ленватинибпен емдеуді уақытша тоқтата тұру, препараттың дозасын түзету немесе оны толықтай тоқтату қажет болуы мүмкін.

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ленватинибтің бастапқы дозасын түзету қажет.

Гастроинтестинальді уыттылық: диарея және сусыздану

Диарея ленватинибті қабылдаған пациенттерде, әдетте, емдеу курсының басында жиі байқалды. Организмнің сусыздануының алдын алу үшін, диареяны басуға арналған жылдам дәрі-дәрмектік ем жүргізу қажет. Ем жүргізілгеніне қарамастан, 4 дәрежелі диарея сақталып қалған жағдайда, ленватинибпен емдеуді тоқтату керек.

Асқазан-ішек жолы тарапынан уыттылық көріністері (диареяны, жүрек айнуы мен құсуды қоса) белсенді түрде емделуі тиіс, ол бүйрек функциясының бұзылуы немесе бүйрек жеткіліксіздігінің дамуы қаупін азайтуға мүмкіндік береді. Гипокалиемия және гиперкалиемия сияқты елеулі жағымсыз құбылыстар туралы хабарланды, бүйрек функциясы мен электролиттер деңгейін мұқият бақылау керек.

Жүрек дисфункциясы

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, жүрек жеткіліксізігі, сондай-ақ, сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының төмендегені тіркелді. Жүрек функциясы декомпенсациясының симптомдары мен клиникалық белгілерін анықтау үшін, пациенттер тексеруден өтуі тиіс, ондайлардың болуы емдеуді уақытша тоқтата тұруды, препараттың дозасын түзетуді немесе оны толықтай тоқтатуды талап етуі мүмкін.

Ленватиниб алдыңғы 6 ай ішінде жүрек жеткіліксіздігі болған пациенттерде зерттелмеді, және сондықтан да ондай пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES) / қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (RPLS)

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES, RPLS ретінде де белгілі) диагнозы қойылды. Бұл синдром клиникалық көрінісі бас ауыруын, құрысуларды, мәңгіруді, сананың шатасуын, ментальді қабілеттердің бұзылысын, соқырлықты, көрудің бұзылуын және басқа неврологиялық симптомдарды қамтуы мүмкін неврологиялық ауру болып табылады. Орташадан ауыр дәрежеге дейінгі артериялық гипертензия орын алуы мүмкін. PRES диагнозын растау үшін, магнитті-резонанстық томография жүргізу қажет. Артериялық қысым көрсеткіштерін бақылауға арналған сәйкесінше шаралар қолданылуы тиіс. PRES симптомдары мен клиникалық белгілері бар пациенттерде емдеуді уақытша тоқтата тұру, препараттың дозасын түзету немесе оны толықтай тоқтату қажет болуы мүмкін .

Артериялық тромбоэмболиялар

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, артериялық тромбоэмболиялар (АТЭ) тобының аурулары, соның ішінде цереброваскулярлық бұзылыстар, транзиторлық ишемиялық шабуылдар мен миокард инфарктісі тіркелді . Ленватиниб осының алдындағы 6 ай ішінде АТЭ бастан өткерген пациенттерде зерттелмеді, және сондықтан оны ондай пациенттерде сақтықпен пайдалану керек. Емдеуді бастау туралы шешім нақты бір пациент үшін қаупі-пайдасын бағалауға негізделуі тиіс. Артериялық тромбоэмболия туындаған жағдайда, ленватинибпен емдеуді тоқтату керек.

Бала тууға қабілетті әйелдер

Бала тууға қабілетті әйелдер ленватинибпен емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кемінде бір ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы керек. Қазіргі сәтте ленватинибтің, пероральді контрацептивтермен бір мезгілде қабылданғанда артериялар тромбоэмболиясының даму қаупін арттыратын-арттырмайтындығы белгісіз.

Қан кетулер және тромбоцитопения

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, ауыр қан кетулер тіркелді. Мұрыннан жеңіл-желпі қан кету туралы анағұрлым жиі хабарланды. Сонымен қатар, тромбоцитопенияның ауыр жағдайлары туралы хабарланды, ол қан кетулердің даму қаупін арттыруы мүмкін.

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде өлім жағдайын қоса, ісікпен байланысты ауыр қан кетулер, сондай-ақ, тромбоцитопениямен байланысты қан кетулер туралы хабарланды.

Ленватиниб емінің аясында ісіктің азаюымен немесе некрозымн байланысты ауыр қан кету қаупінің ықтималдылығына байланысты, ісіктің инвазиясы дәрежесін, ірі қантамырлардың (мысалы, күретамыр артериясының) инфильтрациясын ескеру керек. Қан кету немесе тромбоцитопения туындаған жағдайда, емдеуді уақытша тоқтата тұру, препараттың дозасын түзету немесе оны толықтай тоқтату қажет болуы мүмкін.

Фистулалардың түзілуі және гастроинтестинальді перфорация

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, фистулалардың түзілуі немесе гастроинтестинальді перфорация жағдайлары тіркелді. Көпшілік жағдайларда фистулалардың түзілуі немесе гастроинтестинальді перфорация қауіп факторлары бар пациенттерде орын алған, ол факторларға бастан өткерген хирургиялық операциялар немесе сәулемен емдеу жатқызылды. Фистулалар немесе гастроинтестинальді перфорация түзілген жағдайда, емдеуді уақытша тоқтата тұру, препараттың дозасын түзету немесе оны толықтай тоқтату қажет болуы мүмкін.

Гастроинтестинальді фистулалардан өзге фистулалардың түзілуі

Пациенттер ленватинибпен емделу кезінде фистулалардың түзілуі қаупінің жоғарылауына ұшырауы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде және тіркеуден кейін қолданылу кезеңінде асқазан немесе ішектен бөлек, дене бөліктерін қамтуы мүмкін фистулалар (мысалы, трахеяда, трахео-эзофагеальді, эзофагеальді, терідегі, фарингеальді, әйелдердің жыныс мүшелеріндегі) түзілген немесе ұлғайған жағдайлар байқалды. Сонымен қатар, бронх-плевра фистуласы болуының нақты дәлелімен және онсыз пневмоторакс дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Гастроинтестинальді перфорацияның, фистулалар мен пневмоторакстың кейбір жағдайлары ісіктің регрессиясымен немесе некрозымен астасқан. Осының алдындағы хирургиялық араласымдар мен сәулелік ем қауіп факторлары болуы мүмкін. Фистулалары бар пациенттерде, нашарлауына жол бермеу үшін, ленватинибпен емдеуді бастамау керек. Өңеші немесе трахея-бронх жолы зақымданған немесе ауырлығы 4 дәрежелі кез келген фистуласы бар пациенттерде препаратты қабылдауды тоқтату керек. Ондай жағымсыз құбылыстарды басқару үшін емдеудің тоқтатыла тұрғаны немесе дозасы төмендетілгені туралы ақпарат шектеулі, бірақ кей жағдайларда нашарлағаны байқалған, сондықтан сақтық таныту керек. Ленватиниб, осы кластың басқа препараттары сияқты жаралардың жазылуы үдерісіне теріс әсерін тигізуі мүмкін.

QT аралығының ұзаруы

Плацебо қабылдаған пациенттердегіге қарағанда, ленватинибті қабылдаған пациенттерде, QT/QTc аралығының ұзаруы жиірек кездесті. QTc аралығының ұзаруы туындағанға дейінгі уақыт медианасы ҚБДО зерттеуінде 16,1 аптаны, ГЦО монотерапиясы зерттеуінде 31,1 аптаны және біріктірілімдегі БЖО зерттеуінде 30 аптаны құрады. QT аралығының туа біткен ұзаруы синдромы, жүректің іркілісті жеткіліксіздігі немесе брадиаритмиясы бар пациенттерге ерекше көңіл бөле отырып, электрокардиограммаларға, сондай-ақ, аритмияға қарсы Ia және III класты препараттарды қоса, QT аралығын ұзартуға қабілеттілігі белгілі дәрілік препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде тұрақты мониторинг жүргізу керек. QT аралығы 500 мс артыққа ұзарған жағдайда, ленватинибты қабылдау тоқтатыла тұруы тиіс. QTс аралығы бастапқы немесе 480 мс аспайтын деңгейіне дейін қалпына келген жағдайда, ленватинибті қабылдауды төмендетілген дозасында қайта бастауға болады.

Гипокалиемия, гипокальциемия және гипомагниемия сияқты, электролиттер теңгерімінің бұзылулары QT арлығының ұзаруы қаупін арттырады, сондықтан, пациенттердің барлығында емдеу басталғанға дейін электролиттер теңгерімін бақылау мен түзетуді жүзеге асыру керек. Емдеу үдерісінде ЭКГ мен электролиттерге (магний, калий және кальцийге) жүйелі түрде мониторинг жүргізу керек. Ленватинибпен емдеу кезінде қандағы кальций деңгейін бақылауды айына бір реттен сиретпей жүргізу және қажет болған жағдайда, оны түзету керек. Қажеттілігіне қарай, ауырлық дәрежесіне, ЭКГ-да өзгерістердің болуына, сондай-ақ, гипокальциемияның сақталуына байланысты, емдеуді үзе тұру немесе ленватинибтің дозасын түзету керек.

Қандағы ТТГ деңгейі супрессиясының бұзылулары / қалқанша без дисфункциясы

Ленватиниб ТТГ экзогендік супрессиясын бұзады.

БЖО зерттеуінде ленватинибті қабылдаған пациенттерде гипотиреоз жағдайлары жоғары жиілікпен тіркелді.

Қалқанша без функциясын мониторингілеуді басталғанға дейін, сондай-ақ, ленватинибпен емдеу үдерісінде ай сайын жүргізу керек. Гипотиреозды емдеуді қолданыстағы емдеу стандарттарына сәйкес, эутиреоидтық жай-күйге жеткенше жүргізу керек.

Жаралар жазылуының асқынулары

Ленватинибтың жаралар жазылуына ықпалын ресми түрде зерттеулер жүргізілмеді. Ленватинибті қабылдаған пациенттерде жаралардың жазылуы бұзылғаны хабарланды. Күрделі хирургиялық араласымдар жоспарланған пациенттерге ленватинибті қабылдауды уақытша тоқтата тұру ұсынылады. Күрделі хирургиялық араласымнан кейін емдеуді қайта бастау мерзімдеріне қатысты клиникалық тәжірибе шектеулі. Сол себепті, ленватинибпен емдеуді қайта бастау туралы шешім жаралардың жазылуын клиникалық бағалауға негізделуі тиіс.

Жақсүйек остеонекрозы

Ленватинибті қолданғанда жақсүйек остеонекрозы дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Инвазивтік стоматологиялық емшаралар жақсүйек остеонекрозы дамуының расталған қауіп факторы болып табылады. Ленватинибті қолдануды бастар алдында стоматологиялық тексеру және сәйкесінше профилактикалық ем мүмкіндігін қарастыру ұсынылады. Пациенттерге ленватинибті қолдану кезінде жүйелі стоматологиялық тексерулер мен ауыз қуысының гигиенасына арналған емшараларды ұсыну керек. Мүмкіндігінше, ленватинибпен емделу кезінде инвазивтік стоматологиялық емшаралардан аулақ болу керек. Жақсүйек остеонекрозының дамуы қаупімен байланысты бисфосфонаттар және деносумаб сияқты препараттарды қабылдап жүрген пациенттерге ленватинибті тағайындаған кезде сақтық таныту керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Ленватинибтің еуропалық және азиялық нәсілділерден өзге нәсілге жататын пациенттерде қолданылуы жөнінде деректер жеткіліксіз. Ондай пациенттерді емдеуді сақтықпен, азиялық нәсілді пациенттерде ленватиниб жағымдылығының төмендейтінін ескере отырып жүргізу керек .

Ленватинибтің сорафенибтен немесе ісікке қарсы басқа препараттан кейін бірден қолданылғаны туралы деректер жоқ, сондықтан, егер емдеу курстары арасындғы талапқа сай жуып-шаю мерзімі сақталмаса, қосымша уыттылығының даму қаупі болуы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде ең аз жуып-шаю кезеңі 4 аптаны құрады.

ECOG шкаласы бойынша статусы төмен пациенттер

ECOG (шығыс онкологтарының бірікккен тобының) шкаласы бойынша статусы 2 және одан жоғары пациенттер БЖО және ГЦО зерттеулеріне қатыстырылмады. ECOG шкаласы бойынша статусы 3 және одан жоғары пациенттер ҚБДО зерттеулеріне қатыстырылмады. Пациенттердің бұл тобында қауіп-пайда арақатынасы зерттелмеді.

Бауыр жеткіліксіздігі кезінде қолданылуы

«Дозалау режимі» бөлімінің «Пациенттердің ерекше топтары» қосалқы бөлімін қараңыз.

Бүйрек жеткіліксіздігі кезінде қолданылуы

«Дозалау режимі» бөлімінің «Пациенттердің ерекше топтары» қосалқы бөлімін қараңыз.

Егде жастағы адамдарда қолданылуы

75 жас шамасындағы және одан үлкен пациенттердегі деректер шектеулі. Ондай пациенттерде, оның жағымдылығы төмендейтінін ескере отырып, ленватинибті сақтықпен пайдалану керек.

Балалар

Халықтың бұл тобында клиникалық деректер әзірге қолжетімсіз.

Дозалануы постнатальді (PND) 7 күні немесе PND21 басталған ювенильді егеуқұйрықтарда препараттың уыттылығынан өлу дозасына тәуелді болды. Жаңа туған егеуқұйрықтарда (дозалануы PND7 басталған) өлім төменірек дозаларында немесе ювенильді егеуқұйрықтарда (дозалануы PND21 басталған) қысқарақ емдеу мерзімінде басталған. Ересектерімен салыстырғанда, ювенильді егеуқұйрықтарда ленватинибтің экспозициясы (AUC негізіндегі) төмен болды, ол жас жануарларда ленватинибтің уытты әсеріне сезімталдықтың жоғары екендігін көрсетеді. Өсудің тежелуі, физикалық дамудың салдарлы тежелуі және фармакологиялық әсерлерімен байланысты зақымданулар (күрек тістер, жамбас сүйегі [эпифиздік өсу пластинасы], бүйрек, бүйрекүсті бездері және он екі елі ішек), жас егеуқұйрықтарда да байқалды.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Басқа дәрілік препараттардың ленватинибке ықпалы

CYP3A4 изоферментінің, P-гликопротеиннің және BCRP тежегіштері немесе индукторлары

Ленватинибті CYP3A4 изоферменті, P-гликопротеин және сүт безі обырының резистенттілігі ақуызы BCRP тежегіштерінің бірге қабылдануына байланыссыз қолдануға болады. Дені сау еріктілерде кетоконазол (18 күн бойы 400 мг) ленватинибтің (5 күні бір реттік дозасы түрінде енгізілген) AUC0-inf пен AUC0-t шамамен 15 %-ға арттырды, ал Cmax 19 %-ға жоғарылады. Бұл популяциялық фармакокинетикалық талдау арқылы расталады, ол CYP3A4 изоферментінің тежегіштері Cl/F 7,8 %-ға төмендететінін көрсетті

Дені сау еріктілерге рифампициннің бірнеше реттік дозалары (21 күн бойы 600 мг) және ленватинибтің бір реттік дозасы (15 күні 24 мг) енгізілген зерттеудің негізінде, ленватинибті CYP3A4 изоферментінің, және P-гликопротеиннің индукторларымен дозасын түзетпей қолдануға болады. AUC0-inf пен AUC0-t шамамен 18 %-ға төмендеген, ал Cmax өзгермеген. CYP3A изоферменті индукциясының әсері рифампицинді бір рет немесе бірнеше рет қабылдағаннан кейінгі ленватиниб фармакокинетикасының параметрлерін салыстыру арқылы жекелей зерттелді. P-гликопротеиннің жедел тежелуі болмаған кездегі күшті индукциядан кейін ленватинибтің AUC пен Cmax сәйкесінше 30 % және 15 %-ға төмендейтіні шамаланған. Бұл популяциялық фармакокинетикалық талдау арқылы расталады, ол CYP3A4 изоферментінің индукторлары Cl/F 30 %-ға арттырғанын көрсетті.

Асқазан сөлінің қышқылдылығын реттейтін препараттар

Ленватинибті тәулігіне бір рет 24 мг дейінгі дозада қабылдаған пациенттердегі популяциялық фармакокинетикалық талдауда, асқазан сөлінің рН жоғарылататын препараттар (Н2-рецепторларының блокаторлары, протондық помпа тежегіштері, антацидтер) ленватиниб экспозициясына елеулі ықпал етпеген.

Басқа химиотерапиялық препараттар

Ленватинибті, карбоплатинді және паклитакселді бір мезгілде қолдану үш препараттың қандай-да біреуінің фармакокинетикасының елеулі өзгерістерімен қатар жүрмеді. Бұдан өзге, БЖО бар пациенттерде ленватинибтің фармакокинетикасы қатарлас эверолимустың елеулі ықпалына ұшырамаған.

Ленватинибтің басқа дәрілік препараттарға ықпалы

CYP3A4 изоферментінің субстраттары

Онкологиясы бар пациенттрде дәрілермен өзара әрекеттесуін клиникалық зерттеу, ленватиниб қатысқанда мидазоламның (CYP3A4 пен P-гликопротеиннің сезімтал субстраты) плазмдағы концентрациясы өзгермегенін көрсетті. Бұдан өзге, БЖО бар пациенттерде эверолимустың фармакокинетикасы ленватинибті бір мезгілде қабылдаудың елеулі әсеріне ұшырамаған. Ленватиниб пен CYP3A4 / P-гликопротеиннің басқа субстраттары арасында өзара елеулі дәрілік әрекеттестік күтілмейді.

Ленватиниб үшін әзірленген физиологияға негізделген фармакокинетикалық модельдің модельденуі негізінде, ленватинибтің 24 мг дозасында ленватиниб пен мидазолам (CYP3A4 субстраты) немесе репаглинид (CYP2C8 субстраты) арасында өзара дәрілік әрекеттесулердің елеулі қаупі болжанбады. Сонымен қатар бұл таралған ауқымды ісіктері бар субъектілерде ленватинибтің мидазоламға ықпалын анықтау мақсатындағы клиникалық зерттеуде расталды.

Р-гликопротеин мен BCRP субстраттары

Ленватиниб P-гликопротеин мен BCRP түрткі болатын тасымалдау белсенділігіне қатысты өте төмен тежегіштік қабілетін танытты. Сол сияқты, P-гликопротеин мРНҚ экспрессиясының индукциясы анықталмады.

OAT, OCT, OATP, BSEP, MATE және альдегидоксидаза субстраттары

Ленватиниб органикалық аниондарды тасымалдағыштарға OAT1, OAT3, органикалық катиондарды тасымалдағыштарға OCT1, OCT2, органикалық аниондарды тасымалдаушы-ақуыз OATP1B1 бен өт тұздары экспортының помпасына (BSEP) тежегіштік белсенділігін танытты, бірақ OATP1B3 пен көптеген резистенттілік пен токсиндерді шығару ақуызы 2 (MATE2)-K-ге тежегіштік белсенділігі өте төмен болды немесе болмады. Ленватиниб MATE1 әлсіз тежейді. Адам бауырының цитозолында ленватиниб альдегидоксидаза белсенділігін тежемейді.

Пероральді контрацептивтер

Қазіргі кезде, ленватинибтің гормональді контрацептивтер тиімділігін төмендетуі-төмендетпеуі мүмкіндігі белгісіз, сондықтан, гормоналді контрацептивтерді пайдаланып жүрген әйелдерге контрацепцияның бөгеттік әдісін қосу керек.

Арнайы ескертулер

Препараттың құрамында жеңіл іш жүргізетін әсері бар маннитол бар.

Препараттың құрамында пропиленгликоль бар. Пропиленгликоль алкогольдің әсеріне ұқсас әсерге иеленген.

Бала тууға қабілетті әйелдер

Бала тууға қабілетті әйелдер, ленватинибпен емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кемінде бір ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалана отырып, жүктіліктің басталуынан сақтануы керек. Қазіргі сәтте ленватинибтің, гормональді контрацепцияның әсерін төмендететін-төмендетпейтіні белгісіз, сондықтан контрацепцияның бөгеттік әдістерін қосымша пайдалану ұсынылады.

Жүктілік

Ленватинибтің жүкті әйелдерде қолданылғаны жөнінде деректер жоқ. Ленватиниб егеуқұйрықтар мен үй қояндарына органогенез кезінде енгізгенде, адам үшін ұсынылған ең жоғарғы клиникалық дозасынан (дене беткейінің ауданына байланысты) төмен экспозицияларында эмбриоуытты және тератогендік әсер берген. Ұрық дамуының аномалиялары париетальді ісінуді, криптофтальмияны, аномальді құйрықты (егеуқұйрықтарда), ретроэзофагеальді бұғанаасты артериясын, қабырғалардың тұтасуын және омыртқа аномалияларын (үй қояндардарында) қамтыды. Бұл эмбриофетальді ауытқулар ленватинибтің антиангиогендік агент ретіндегі фармакологиялық белсенділігімен байланысты болуы ықтимал.

Ленватинибті бала емізу кезінде аса қажет болған және анасының қажеттіліктері мен шарана үшін қауіптері мұқият бағаланғаннан кейінгі жағдайлардан басқасында қолданбау керек.

Лактация

Ленватинибтің адамда емшек сүтімен бөлініп шығатын-шықпайтындығы белгісіз. Ленватиниб пен оның метаболиттері егеуқұйрықтардың емшек сүтімен экскрецияланады. Сәби үшін жағымсыз әсерлерінің болуы мүмкіндігіне байланысты, ленватинибті бала емізу кезінде қолданбаған дұрыс.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдеді басқару қабілетіне әсері

Ленватинибтің көлік құралдарын, механизмдерді басқару қабілетіне әсерін зерттеулер жүргізілмеді. Ленватиниб қажу және бас айналуы сияқты жағымсыз әсерлерді туғызуы мүмкін. Аталған симптомдар орын алған пациенттер, автокөлік басқару және жылжымалы механизмдермен жұмыс істеу кезінде сақтық танытуы тиіс.

Қолдану жөніндегі нұсқаулар

Ленвима® препаратымен емдеу ісікке қарсы ем жүргізуде тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс.

Дегидратацияның және бүйрек жеткіліксіздігі дамуы қаупін азайту үшін, жүрек айнуын, құсу мен диареяны дәрі-дәрмекпен емдеу ленватиниб емі тоқтатыла тұрғанға немесе дозасы төмендетілгенге дейін басталуы тиіс .

Дозалану режимі

Егер кезекті дозасын қабылдау 12 сағаттан артыққа кейінге қалса, бұл дозасын өткізіп жіберу және келесісін әдеттегі уақытында қабылдау керек.

Емдеу клиникалық пайдасы бар кезде, не болмаса, қолайсыз уыттылығы көрініс бергенге дейін жалғаса беруі тиіс.

Қалқанша бездің дифференциацияланған обыры (ҚБДО)

Ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасы тәулігіне бір рет 24 мг (10 мг екі капсула және 4 мг бір капсула) құрайды. Ленватинибтің тәуліктік дозасы, дозасын/уыттылығын басқару жоспарына сәйкес қайта қарастырылуы мүмкін.

Гепатоцеллюлярлық обыр (ГЦО)

Ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасы дене салмағы <60 кг пациенттер үшін тәулігіне бір рет 8 мг құрайды (4 мг екі капсула) және дене салмағы ≥60 кг пациенттер үшін тәулігіне бір рет12 мг (4 мг үш капсула) құрайды. Ленватинибтің тәуліктік дозасы, дозасын/уыттылығын басқару жоспарына сәйкес қайта қарастырылуы мүмкін.

Бүйрек жасушасының таралған обыры (БЖО)

Ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасы тәулігіне бір рет 5 мг эверолимуспен біріктіріп тәулігіне бір рет 18 мг (10 мг бір капсула және 4 мг екі капсула) құрайды. Ленватинибтің және қажет болған жағдайда, эверолимустың тәуліктік дозалары, дозасын/уыттылығын басқару жоспарына сәйкес қайта қарастырылуы мүмкін.

Ұсынылатын дозасы жөнінде ақпарат алу үшін, эверолимусты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Емдеу кезінде дозасын түзету

Жағымсыз реакцияларды басқару үшін емдеуді уақытша тоқтата тұру, дозасын түзету немесе ленватинибпен емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін. Ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі реакциялар (1 және 2 дәрежелі), әдетте, емнің тиімділігіне қарамастан пациент көтере алмаған жағдайлардан басқасында, ленватинибпен емдеуді тоқтатуды қажет етпейді.

Ауыр (3 дәрежелі) немесе түзуге келмейтін жағымсыз реакциялар ленватинибпен емдеуді, реакция 0-ден -1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейіне дейін қалпына келгенше тоқтата тұруды қажет етеді.

Ленватинибпен астасқан жағымсыз реакцияларды басқару үшін дозасын түзету жөніндегі жалпы ұсынымдар 2 кестеде келтірілген. Әр көрсетілім үшін дозалануы жөніндегі арнайы ұсынымдар 3 кестеде келтірілген.

БЖО емдеу кезінде эверолимуспен астасқан жағымсыз реакциялар туындаған жағдайда, эверолимуспен емдеуді тоқтата тұрып, оның дозасын азайтып, күнара қабылдауға тағайындау, не болмаса тоқтату керек.

Ленватинибпен де, эверолимуспен де астасқан жағымсыз реакциялар туындаған жағдайда, эверолимустың дозасын азайтар алдында ленватинибтің дозасын азайту керек.

Өмірге қауіп төндіретін (ауырлығы 4-інші дәрежелі, өмірге қауіпте емес деп танылған зертханалық ауытқуларды қоспағанда) реакциялар туындаған жағдайда, препараттардың барлығын тоқтату керек.

Жағымсыз реакцияның ауырлық дәрежесін анықтауда, Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстарға арналған Жалпы терминологиялық критерийлердің қолданыстағы нұсқасын басшылыққа алу керек (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)).

2 кесте. Жағымсыз реакциялар кезінде дозасын түзету

* зертханалық зерттеулердің нәтижелері бойынша 4 дәрежесі өмірге қауіп төндірмейді деп бағалануы мүмкін - ауыр (3 дәрежелі) реакциялар кезіндегідей әрекет жасалады.

3 кесте. Жағымсыз реакциялар туындған жағдайда ленватинибтің дозасын түзету жөніндегі ұсынымдар

Пациенттердің ерекше топтары

Пациенттердің ерекше топтарының көпшілігінде ленватинибтің эверолимуспен біріктіріп қолданылуы жөнінде деректер жоқ.

Бауырдың немесе бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі барлардан басқа пациенттердің барлығы емделуді ұсынылған толық дозасынан бастауы тиіс, содан кейін дозасын препараттың жекелей жағымдылығына байланысты түзетуге болады.

Пациенттердің кейбір субпопуляцияларында ленватинибтің жағымдылығы нашар болуы мүмкін. Ұсынылған дозасында емдеуді бастағаннан кейін, оны препараттың жекелей жағымдылығына байланысты түзетуге болады.

Артериялық гипертензиясы бар пациенттер

Артериялық қысымның (АҚ) жеткілікті бақылануына ленватинибпен емдеу басталғанға дейін қол жеткізілуі тиіс. Емдеу кезінде оған жүйелі түрде мониторинг жүргізу керек.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

ҚБДО және БЖО

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ленватинибтің эверолимуспен біріктіріп қолданылуы жөнінде деректер жоқ.

Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл немесе орташа дәрежесі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класы) бар пациенттерде дозасын түзету қажет емес.

Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) бар пациенттерде ленватинибтің ұсынылатын бастапқы дозасы келесіні құрайды:

• ҚБДО: тәулігіне бір рет 14 мг ішке,

• БЖО: тәулігіне бір рет 10 мг ішке.

Жекелей жағымдылығына байланысты, дозасын ары қарай түзетулер қажет болуы мүмкін.

Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде біріктіріп емдеу тек, күтілетін пайдасы ықтимал қаупінен асып түсетін жағдайда ғана қолданылуы тиіс.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде ленватинибтің эверолимуспен біріктірілуі жөнінде деректер шектеулі. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге арналған дозасын анықтау үшін эверолимусты медициналық қолдану жөніндегі тиісінше нұсқаулықты қараңыз.

ГЦО

ГЦО және бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл дәрежесі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) бар пациенттерде дозасын түзету қажет емес.

Қолда бар деректер препараттың ГЦО және бауыр жеткіліксіздігінің орташа дәрежесі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) бар пациенттерге дозалануы жөнінде нұсқау беруге мүмкіндік бермей отыр. Ондай пациенттерге жалпы жағымдылығын мұқият бақылау ұсынылады.

Ленватиниб бауыр жеткіліксіздігінің орташа дәрежесі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша C класы) бар пациенттерде зерттелмеді және ондай пациенттер үшін ұсынылмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

ҚБДО және БЖО

Бүйрек жеткіліксіздігінің жеңіл (CrCL 60-89 мл/мин) немесе орташа (CrCL 30-59 мл/мин) дәрежесі бар пациенттерде препараттың бастапқы дозасын бүйрек функциясының жағдайына байланысты түзету қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр (CrCL <30 мл/мин) дәрежесі бар пациенттерде ленватинибтің ұсынылатын бастапқы дозасы келесілерді құрайды:

• ҚБДО: тәулігіне бір рет 14 мг ішке,

• БЖО: тәулігіне бір рет 10 мг ішке.

Препараттың дозасын жекелей жағымдылығына байланысты қосымша түзету қажет болуы мүмкін. Бүйректің терминальді сатыдағы созылмалы аурулары бар пациенттерде зерттеулер жүргізілмеді, соған байланысты, ленватинибті пациенттердің аталған санатында қолдану ұсынылмайды .

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде ленватинибтің эверолимуспен біріктірілуі жөнінде деректер шектеулі.

ГЦО

Бүйрек жеткіліксіздігінің жеңіл немесе орташа дәрежесі бар пациенттерде препараттың бастапқы дозасын бүйрек функциясының жай-күйін байланысты түзету қажет емес.

Қолда бар деректер ГЦО бар, бүйректің ауыр жеткіліксіздігімен пациенттерге дозалануы жөнінде нұсқау беруге мүмкіндік бермей отыр.

Егде жастағы пациенттер

Препараттың бастапқы дозасын жас шамасына байланысты түзету қажет емес. 75 жас шамасындағы және одан үлкен пациенттерде қолданылуы жөніндегі деректер шектеулі.

Нәсілдік ерекшелік

Препараттың дозасын пациенттің нәсілдік ерекшелігіне байланысты түзету қажет емес. Еуропалық және азиялықтардан өзге пациенттерде қолданылуы жөніндегі деректер шектеулі.

Пациенттің жай-күйі

ECOG (шығыс онкологтарының біріккен тобы) шкаласы бойынша жалпы жай-күйінің статусы 2 және одан жоғары пациенттер 205/БЖО зерттеуіне қатыстырылмады.

Мұндай пациенттерде пайдасы мен қаупін бағалау жүргізілмеді.

Дене салмағы 60 кг аз пациенттер

ҚБДО және БЖО

Препараттың бастапқы дозасын дене салмағына байланысты түзету қажет емес. БЖО бар, дене салмағы 60 кг аз пациенттерде қолданылуы жөніндегі деректер шектеулі.

ГЦО

REFLECT зерттеуінде ленватинибтің ГЦО кезіндегі экспозициясы дене салмағы 60 кг аз, бастапқы 8 мг дозасын қабылдаған пациенттерде, және дене салмағы 60 кг және одан көп, бастапқы 12 мг дозасын қабылдаған пациенттерде салыстырымды болды.

Бауыр жеткіліксіздігінің орташа немесе ауыр дәрежесі барлардан өзге, ГЦО бар, дене салмағы 60 кг аз пациенттер, емделуді ұсынылған бастапқы 8 мг (4 мг-ден екі капсула), дозасынан бастауы тиіс, содан кейін дозасын жекелей жағымдылығының негізінде түзетуге болады.

Қолда бар деректер ГЦО және бауырдың орташа жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша В санаты) бар пациенттер үшін дозалануы жөнінде нұсқау беруге мүмкіндік бермей отыр.

Қолда бар деректер ГЦО және бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С санаты) бар пациенттер үшін дене салмағына байланыссыз дозалануы жөнінде нұсқау беруге мүмкіндік бермей отыр, препаратты бұл топта пайдалану ұсынылмайды.

Қолда бар деректер ГЦО және бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дене салмағына байланыссыз дозалануы жөнінде нұсқау беруге мүмкіндік бермей отыр, препаратты бұл топта пайдалану ұсынылмайды.

Балалар

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде анықталған, қауіпсіздігіне қатысты қиындықтардың болуына байланысты, Ленвима® препаратын 2 жасқа толмаған балаларда қолданбау керек. Қазіргі сәтте 2 жастан 18 жасқа дейінгі балаларда Ленвима® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Енгізу әдісі және жолы

Ленвима® препараты ішке қабылдауға арналған.

Капсулаларды тәулігіне бір рет, шамамен белгілі бір уақытта, ас ішуге байланыссыз қабылдау керек. Капсуланы тұтастай, сумен ішіп жұту керек.

Капсуланың ішіндегісінің әсеріне қайталап ұшырамау үшін, оны ашпаған дұрыс.

Сонымен қатар, егер капсуланы жұту қиын болса, оны езбей немесе ашпай, стақанда шамамен 25 мл суда немесе алма шырынында тұтастай ерітуге болады. Капсуланы сұйықтықта шамамен 10 минутқа қалдырады, содан соң капсуланың қабығы еруі үшін кемінде 3 минут бойы абайлап шайқайды. Алынған суспензияны ішеді. Содан кейін стақанға шамамен дәл сондай көлемде (25 мл) сұйықтық құйып, онымен стақанды шаяды және ішіндегісін ішеді. Стақанда бір мезгілде бір препараттан көп араластырмаңыз.

Суспензияны дайындайтын адам, препаратты дайындау мен қабылдау аяқталғаннан кейін қолын мұқият жууы тиіс.

Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар

Симптомдары

Ұсынылған тәуліктік дозасынан 6 есе артық бір реттік 144 мг қабылдануын қоса, Ленвима® препаратының артық дозаланғаны туралы хабарланған. Ол жағдайлар ленватинибтің қауіпсіздік бейінімен сәйкес келетін жағымсыз реакцияларының туындауымен (мысалы, бүйрек немесе жүрек жеткіліксіздігінің туындауы) қатар жүрген, не болмаса, жағымсыз реакциялар туралы хабарламалардың болмауымен жүрген. Көпағзалық жеткіліксіздік нәтижесіндегі өлім жағдайы Ленвима® препаратының бір реттік 120 мг дозасын ішке қабылдаған пациентте орын алған.

Емі

Ленвима® препаратымен артық дозалану жағдайында арнайы антидот жоқ. Плазма ақуыздарымен байланысу дәрежесінің жоғарылығы нәтижесінде ленватиниб диализбен шығарылмайды деп күтіледі. Артық дозаланғанына күдіктенген жағдайда, Ленвима® препаратын қабылдауды тоқтату, және қажет болған жағдайда, тиісінше демеуші емін бастау керек.

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алуға бару жөнінде нұсқаулар

Дәрілік препаратты қолданбас бұрын дәрігердің немесе фармацевттің кеңесіне жүгініңіз.

ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар

Өте жиі

• Несеп шығару жолдарының инфекциялары

• Тромбоцитопенияa

• Лейкопенияa

• Нейтропенияa

• Гипотиреоз

• Қандағы ТТГ деңгейінің жоғарылауы*

• Гипокальциемия*

• Гиперхолестеринемияb, *

• Гипокалиемия

• Дене салмағының төмендеуі

• Тәбеттің төмендеуі

• Ұйқысыздық

• Бас айналуы

• Бас ауыруы

• Дисгевзия

• Қан кету d, *, †

• Артериялық гипертензия e, *

• Артериялық гипотензия

• Дисфония

• Диарея

• Іш ауыруы f

• Құсу

• Жүрек айнуы

• Ауыз қуысының қабынуы g

• Ауыз қуысының ауыруыh

• Іш қату

• Диспепсия

• Ауыз қуысының шырышты қабығының құрғауы

• Қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауы j, *

• Гипоальбуминемия j, *

• Аланинаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы *

• Аспартатаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы *

• Алақан-табан эритродизестезиясы синдромы

• Бөртпе

• Алопеция

• Арқаның ауыруы

• Артралгия

• Миалгия

• Аяқ-қолдардың ауыруы

• Сүйек-бұлшықет ауыруы

• Протеинурия *

• Қажу

• Астения

• Шеткері ісіну

Жиі

• Лимфопения a

• Сусыздану

• Гипомагниемия b

• Ми қанайналымының жедел бұзылуы†

• Миокард инфарктіcі с†

• Жүрек жеткіліксіздігі

• ЭКГ-да QT аралығының ұзаруы

• Лықсыту фракциясының төмендеуі

• Өкпе артериясының тромбоэмболиясы †

• Тік ішектің фистуласы

• Метеоризм

• Липаза белсенділігінің жоғарылауы

• Амилаза белсенділігінің жоғарылауы

• Бауыр жеткіліксіздігі k, *, †

• Бауыр энцефалопатиясы l, *, †

• Сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы

• Бауыр функциясының бұзылуы

• Гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің жоғарылауы

• Холецистит

• Гиперкератоз

• Бүйрек жеткіліксіздігінің көріністері n, *, †

• Бүйрек функциясының бұзылуы*

• Қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы

• Қандағы мочевина концентрациясының жоғарылауы

• Жайсыздық сезімі

Жиі емес

• Перинеальді абсцесс

• Көкбауыр инфарктісі

• Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы

• Монопарез

• Транзиторлық ишемиялық шабуыл

• Пневмоторакс

• Панкреатит i

• Бауыр жасушаларының зақымдануы/гепатит m

• Жақсүйек остеонекрозы

• Нефроздық синдром

• Жаралар жазылуының бұзылуы

Жиілігі белгісіз (қолда бар деректердің негізінде бағалау мүмкін емес)

• Аневризмалар және артериялардың қатпарлануы

• Гастроинтестинальді емес фистула o

* Егжей-тегжейлі ақпарат алу үшін осы бөлімнің «Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» қосалқы бөлімін қараңыз.

† өлімге соқтырған жағдайларды қоса.

Келесі терминдер біріктірілген:

a: Тромбоцитопения қандағы тромбоциттер санының азаюын қамтиды. Нейтропения қандағы нейтрофилдер санының азаюын қамтиды. Лейкопения қандағы лейкоциттер санының азаюын қамтиды. Лимфопения қандағы лимфоциттер санының азаюын қамтиды.

b: Гипомагниемия қандағы магний деңгейінің төмендеуін қамтиды. Гиперхолестеринемия қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауын қамтиды.

c: Миокард инфарктісі миокардтың жедел инфарктісін қамтиды.

d: Қан кету, мұрыннан қан кету, қан түкіру, гематурия, контузия, қан қақыру, қызыл иектердің қанағыштығы, петехиялар, өкпеден қан кету, ректальді қан кету, несепте қанның болуы, гематома, қынаптан қан кету, конъюнктиваға қан құйылу, геморроидальді қан кету, бассүйекішілік ісікке қан кету, көмейден қан кету, экхимоз, көгерулерге бейімділіктің жоғарылауы, емшарадан кейінгі қан құйылу, пурпура, терінің қанталауы, аневризманың үзілуі, артериялық қан кетулер, көзге қан құйылу, асқазаннан қан кету, геморрагиялық гастродуоденит, асқазан-ішектен қан кету, қан құсу, қан кету, геморрагиялық инсульт, мелена, метроррагия, тырнақ ойығынан қан кету, гемоторакс, менопаузадан кейінгі қан кету, геморрагиялық проктит, бүйрек гематомасы, көкбауырға қан құйылу, тырнақтардың астына қан құйылу, субарахноидальді қан құйылу, трахеяға қан құйылу, ісікке қан құйылу, қынаптан қан кету және жатырдан қан кету сияқты, қан кетулердің барлық түрлерін қамтиды.

ҚБДО бар 5 немесе одан көп субъектідегі қан кетулер терминдері: мұрыннан қан кету, қан түкіру, гематурия, контузия, қан қақыру, қызыл иектердің қанағыштығы, петехиялар, өкпеден қан кету, ректальді қан кету, несепте қанның болуы, гематома және вагинальді қан кету.

ГЦО бар 5 немесе одан көп субъектідегі қан кетулер терминдері: мұрыннан қан кету, гематурия, қызыл иектердің қанағыштығы, қан қақыру, өңештің варикозды кеңейген веналарынан қан кету, геморроидальді қан кету, ауыз қуысына қан құйылу, тік ішектен қан кету және асқазан-ішек жолына қан құйылу.

e: Артериялық гипертензия гипертониялық кризді, диастолалық қан қысымының жоғарылауын, ортостатикалық гипертензияны және қан қысымының жоғарылауын қамтиды.

f: Іш ауыруы құрсақ қуысындағы жайсыздықты, іштің төменгі жағының ауыруын, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруын, пальпация кезінде іштің ауырсынуын, эпигастрий аймағындағы жайсыздықты қамтиды.

g: Ауыз қуысының қабынуы афтоздық стоматитті, афтоздық ойық жараны, қызыл иектің эрозиясын, қызыл иектің ойық жаралануын, ауыздың шырышты қабығында күлбіреуіктердің түзілуін, стоматитті, глосситті, ауыз қуысының ойық жаралануын, шырышты қабықтардың қабынуын қамтиды.

h: Ауыз қуысының ауыруы глоссодинияны, қызыл иектердің ауыруын, орофарингеальді аймақтағы жайсыздықты, орофарингеальді аймақтың ауыруын, тілдің жайсыздығын қамтиды.

i: Панкреатит жедел панкреатитті қамтиды.

j: Қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауы гипербилирубинемияны, сарғаюды және конъюгацияланған билирубин концентрациясының жоғарылауын қамтиды. Гипоальбуминемия қандағы альбумин концентрациясының төмендеуін қамтиды.

k: Бауыр жеткіліксіздігі бауырдың жедел және созылмалы жеткіліксіздігін қамтиды.

l: Бауыр энцефалопатиясы бауыр комасын, метаболизмдік энцефалопатияны және энцефалопатияны қамтиды.

m: Бауыр жасушаларының зақымдануы/гепатит бауырдың дәрі индукциялаған зақымдануын, бауыр стеатозын, бауырдың холестаздық зақымдануын қамтиды.

n: Бүйрек жеткіліксіздігінің көріністері жедел преренальді жеткіліксіздікті, бүйректің жедел жеткіліксіздігін, бүйректің жедел зақымдануын, бүйрек өзекшелерінің некрозын қамтиды.

o: Гастроинтестинальді емес фистула трахеяның, трахео-эзофагеальді, эзофагеальді, әйелдердің жыныс жолдарының фистулаларын және тері фистулаларын қоса, асқазан-ішек жолынан тыс фистулалар түзілуінің барлық жағдайларын қамтиды.

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Артериялық гипертензия

ҚБДО

Негізгі Фаза III SELECT клиникалық зерттеуі барысында артериялық гипертензия (гипертониялық кризді, диастолалық артериялық қысымның жоғарылауын және артериялық қысымның жоғарылауын қоса) ленватинибті қабылдаған 72,8 % пациентте, және плацебо тобындағы 16,0 %  пациентте тіркелді. Ленватинибті қабылдаған топтағы пациенттерде реакция туындағанға дейінгі уақыт медианасы 16 күнді құрады. Ауырлығы 3-інші және жоғарырақ дәрежедегі реакциялар (ауырлығы 4-інші дәрежелі бір жағдайды қоса ) ленватинибті қабылдаған 44,4 % пациентте, және плацебо қабылдаған 3,8 % пациентте орын алды. Көпшілік жағдайларда сауығу немесе емдеуді уақытша тоқтата тұрғаннан (13,0 % пациент) немесе препараттың дозасын төмендеткеннен (13,4 % пациент) кейін реакцияның жоғалуы орын алды. 1,1 % пациентте артериялық гипертензия толықтай тоқтатуға себеп болған.

ГЦО

Клиникалық Фаза III REFLECT зерттеуі барысында артериялық гипертензия (артериялық гипертензияны, артериялық қысымның жоғарылауын, диастолалық артериялық қысымның жоғарылауын және ортостатикалық гипертензияны қоса) сорафениб тобындағы 30,9 % пациентпен салыстырғанда, ленватинибті қабылдаған 44,5 % пациентте, ауырлығы 3-інші дәрежелі артериялық гипертензия 23,5 % пациентте (сорафениб тобында 14,6 %) тіркелді. Реакция туындағанға дейінгі уақыт ұзақтығының медианасы 26 күнді құрады. Көпшілік жағдайларда емдеуді уақытша тоқтата тұрғаннан (3,6 % пациент) немесе препараттың дозасын төмендеткеннен (3,4 % пациент) кейін жай-күйдің жақсаруы орын алған. Бір (0,2 %) пациентте артериялық гипертензия ленватинибті толықтай тоқтатуға себеп болған.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында артериялық гипертензия ленватиниб + эверолимус тобындағы 41,9 % пациентте (ауырлығы 3-інші және 4-інші дәрежелі 12,9 % жағдайды қоса) және эверолимуспен монотерапия тобындағы 10,0 % пациентте (ауырлығы 3-інші және 4-інші дәрежелі 2,0 % жағдайды қоса) тіркелді. Ауырлығы кез келген, не болмаса 3-інші және одан жоғары дәрежелі реакция басталғанға дейінгі уақыт медианасы ленватиниб + эверолимус тобында сәйкесінше 4,9 және 6,9 аптаны құрады.

Протеинурия

ҚБДО

Негізгі Фаза ІІІ SELECT клиникалық зерттеуі барысында протеинурия ленватинибті қабылдаған 33,7 % пациентте, және плацебо тобындағы 3,1 % пациентте тіркелді. Протеинурия туындағанға дейінгі уақыт медианасы 6,7 аптаны құрады. Ауырлығы 3-інші дәрежелі протеинурия ленватинибті қабылдаған 10,7 % пациентте орын алды, және плацебо қабылдаған пациенттердің бірде-біреуінде орын алмады. Көпшілік жағдайларда сауығу немесе емдеуді уақытша тоқтата тұрғаннан (16,9 % пациент) немесе препараттың дозасын төмендеткеннен (10,7 % пациент) кейін реакцияның жоғалуы орын алды. Протеинурия 0,8 % пациентте ленватинибті толықтай тоқтатуға себеп болған.

ГЦО

Клиникалық ІІІ Фазадағы REFLECT зерттеуі барысында протеинурия сорафениб тобындағы 12,2 % пациентпен салыстырғанда, ленватинибті қабылдаған 26,3 % пациентте, ауырлығы 3-інші дәрежелі протеинурия 5,9 % пациентте (сорафениб тобында 1,7 %) орын алды. Протеинурия туындағанға дейінгі уақыт медианасы 6,1 аптаны құрады. Көпшілік жағдайларда емдеуді уақытша тоқтата тұрғаннан (6,9 % пациент) немесе препараттың дозасын төмендеткеннен (2,5 % пациент) кейін сауығу орын алған. Протеинурия 0,6 % пациентте ленватинибті толықтай тоқтатуға себеп болған.

БЖО

БЖО бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер барысында протеинурия ленватиниб + эверолимус тобындағы 30,6 % пациентте (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі 8,1 % жағдайды қоса) және эверолимуспен монотерапия тобындағы 14,0 % пациентте (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі 2,0 % жағдайды қоса) тіркелді. Ауырлығы кез келген 3-інші дәрежеден жоғары протеинурия туындағанға дейінгі уақыт медианасы ленватиниб + эверолимус тобында сәйкесінше 6,1 және 20,1 аптаны құрады. Протеинурия 4,8 % пациентте толықтай тоқтатуға себеп болған.

Бүйрек функциясының бұзылуы немесе бүйрек жеткіліксіздігі

ҚБДО

Негізгі Фаза ІІІ SELECT клиникалық клиникалық зерттеуі барысында 5,0 % пациентте бүйрек жеткіліксіздігі, және 1,9 % пациентте бүйрек функциясының бұзылуы (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі 3,1 % жағдайды қоса) дамыған. Плацебо тобында 0,8 % пациентте бүйрек функциясының бұзылуы мен бүйрек жеткіліксіздігі (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі 0,8 % жағдайды қоса) орын алды.

ГЦО

Клиникалық ІІІ Фазадағы REFLECT зерттеуі барысында ленватинибті қабылдаған 7,1 % пациентте бүйрек жеткіліксіздігі / бүйрек функциясының бұзылуы дамыған. Ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі жағдайлар ленватинибті қабылдаған 1,9 % пациентте байқалды.

БЖО

БЖО бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер барысында ленватинибті эверолимуспен біріктіріп қабылдаған 8,1 % пациентте бүйрек жеткіліксіздігі, және 3,2 % пациентте бүйрек функциясының бұзылуы (ауырлығы 3-інші дәрежелі 9,7 % жағдайды қоса) дамыған. Эверолимуспен монотерапия тобында бүйрек жеткіліксіздігі 2,0 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі 2,0 % жағдайды қоса) дамыған.

Жүрек дисфункциясы

ҚБДО

Негізгі Фаза ІІІ SELECT клиникалық зерттеуі барысында ленватинибті қабылдаған 6,5 % пациентте (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі 1,5 % жағдайды қоса), және плацебо тобындағы 2,3 % пациентте (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі жағдайлар анықталмады) лықсыту фракциясының төмендеуі/ жүрек жеткіліксіздігі туралы хабарланды.

ГЦО

Клиникалық ІІІ Фазадағы REFLECT зерттеуі барысында, жүрек дисфункциясы (жүректің іркілісті жеткіліксіздігін, кардиогендік шокты және жүрек-өкпе жеткіліксіздігін қоса) ленватиниб тобындағы 0,6 % пациентте (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі 0,4 % жағдайды қоса) хабарланды.

БЖО

БЖО бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер барысында ленватиниб + эверолимус тобындағы 4,8 % пациентте (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі 3,2 % жағдайды қоса), және эверолимуспен монотерапия 4,0 % пациентте (ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі 2,0 % жағдайды қоса) лықсыту фракциясының төмендеуі/ жүрек жеткіліксіздігі туралы хабарланды. Ауырлығы кез келген, не болмаса 3-інші дәрежелі лықсыту фракциясының төмендеуі/ жүрек жеткіліксіздігі туындағанға дейінгі уақыт медианасы ленватиниб + эверолимус тобындағы пациенттерде сәйкесінше 15,7 және 32,8 аптаны құрады.

Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы (PRES) / артқы қайтымды лейкоэнцефалопатия синдромы (PRLS)

ҚБДО

Негізгі ІІІ Фазадағы SELECT клиникалық зерттеуі барысында ленватиниб тобында PRES 1 жағдайы (ауырлығы 2-нші дәрежелі) анықталды, және плацебо тобында бірде-бір жағдайы анықталмады.

ГЦО

Клиникалық ІІІ Фазадағы REFLECT зерттеуі барысында ленватиниб тобында PRES 1 жағдайы (ауырлығы 2-нші дәрежелі) анықталды.

Ленватинибпен монотерапия қабылдаған 1823 пациенттің арасында, PRES 5 жағдайы (0,3 %) (ауырлығы 3-інші және 4-інші дәрежелі 0,2 % жағдайды қоса) анықталды, олардың барлығы емдеуді тоқтатқаннан және/немесе үзе тұрғаннан кейін басылған.

БЖО

БЖО бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер барысында ленватиниб тобында PRES 1 жағдайы (ауырлығы 3-інші дәрежелі) анықталды, ол 18,4 апта емдеуден кейін орын алған. Ленватиниб + эверолимус тобында, және эверолимуспен монотерапия тобында бірде-бір жағдайы анықталмады.

Гепатоуытты әсері

ҚБДО

Негізгі ІІІ Фазадағы SELECT клиникалық зерттеуі барысында бауыр тарапынан анағұрлым жиі жағымсыз реакциялар гипоальбуминемияны (ленватиниб тобындағы 9,6 % пациент және плацебо тобындағы 1,5 % пациент), бауыр ферменттері - АЛТ (ленватиниб тобындағы 7,7 % пациент және плацебо тобындағы 0 % ) және АСТ белсенділігінің жоғарылауын (ленватиниб тобындағы 6,9 % пациент және плацебо тобындағы 1,5 % пациент), сондай-ақ, қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауын (ленватиниб тобындағы 1,9 % пациент және плацебо тобындағы 0 % пациент) қамтыды. Бауыр тарапынан бұзылулар туындағанға дейінгі уақыт медианасы ленватиниб тобындағы пациенттерде 12,1 аптаны құрады. Бауыр тарапынан ауырлығы 3-інші және одан жоғары дәрежелі реакциялар (ауырлығы 5-інші дәрежелі бауыр жеткіліксіздігінің бір жағғдайын қоса) ленватинибті қабылдаған 5,4 % пациентте, және плацебо қабылдаған 0,8 % пациентте орын алды. Бауыр тарапынан реакциялар 4,6 % пациентте емнің уақытша тоқтатылуына, 2,7 % пациентте - ленватиниб дозасының төмендетілуіне және 0,4 % пациентте -препараттың толықтай тоқтатылуына алып келген.

ГЦО

Клиникалық ІІІ Фазадағы REFLECT зерттеуі барысында бауыр тарапынан анағұрлым жиі жағымсыз реакциялар қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауын (14,9 %), АСТ белсенділігінің жоғарылауын (13,7 %), АЛТ белсенділігінің жоғарылауын (11,1 %), гипоальбуминемияны (9,2 %), бауыр энцефалопатиясын (8,0 %), гамма-глутамилтранспептидаза белсенділігінің жоғарылауын (7,8 %) және қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауын (6,7 %) қамтыды. Гепатоуытты жағымсыз реакциялар туындағанға дейінгі уақыт медианасы 6,4 аптаны құрады.

Ауырлығы 3-інші және одан жоғары гепатоуытты жағымсыз реакциялар ленватиниб тобындағы 26,1 % пациентте байқалды. Бауыр жеткіліксіздігі (өлім жағдайларын қоса) 3,2 % пациентте (ауырлығы 3-інші және одан жоғары барлық жағдайларды қоса) байқалды. Бауыр энцефалопатиясы (4 өлім жағдайын қоса) 8,4 % пациентте (соның ішінде, ауырлығы 3-інші және одан жоғары 5,5 % жағдай) байқалды. Ленватиниб тобында гепатоуыттылық көріністеріне байланысты 17 (3,6 %) өлім жағдайы және сорафениб тобында 4 (0,8 %) өлім жағдайы орын алды. Гепатоуытты жағымсыз реакциялар 12,2 % пациентте ленватинибпен емдеудің уақытша тоқтатыла тұруына, 7,4 % пациентте - дозасының төмендетілуіне және 5,5 % пациентте - препараттың толықтай тоқтатылуына алып келген.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында бауыр тарапынан анағұрлым жиі жағымсыз реакциялар бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауын (АЛТ – 9,7 % жағдайда, АСТ – 4,8 % жағдайда, сілтілік фосфатаза – 4,8 % жағдайда және билирубин –3,2 % жағдайда) қамтыды. Бауыр тарапынан ауырлығы кез келген, не болмаса 3-інші дәрежеден жоғары бұзылулар туындағанға дейінгі уақыт медианасы, ленватиниб + эверолимус тобындағы пациенттерде, сәйкесінше 6,7 және 14,2 аптаны құрады. Бауыр тарапынан ауырлығы 3-інші дәрежелі бұзылулар жағдайлары ленватиниб + эверолимус тобында 3,2 % пациентте тіркелді. Бауыр тарапынан бұзылулар бұзылулар 1,6 % және 1,6 % жағдайда сәйкесінше, препараттардың тоқтатыла тұруына немесе дозасының төмендетілуіне, сондай-ақ, 3,2 % пациентте емнің толықтай тоқтатылуына себеп болған.

Артериялардың тромбоэмболиялары

ҚБДО

Негізгі ІІІ Фазадағы SELECT клиникалық зерттеуі барысында артериялардың тромбоэмболиялары жағдайлары ленватиниб тобындағы 5,4 % пациентте және плацебо тобындағы 2,3 % пациентте анықталды.

ГЦО

Клиникалық ІІІ Фазадағы REFLECT зерттеуі барысында артериялардың тромбоэмболиялары жағдайлары ленватинибті қабылдаған 2,3 % пациентте анықталды.

Ленватинибті монотерапияда қабылдаған 1823 пациенттің арасында, артериялар тромбоэмболияларының өлімге соқтырған 10 (0,5 %) жағдайы (миокард инфарктісінің 5 жағдайы және ми қанайналымының жедел бұзылуының 5 жағдайы) анықталды.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында, артериялардың тромбоэмболиялары жағдайлары ленватиниб + эверолимус тобындағы 1,6 % пациентте анықталды. Туындауына дейінгі уақыт 69,6 аптаны құрады. Эверолимус тобында артериялардың тромбоэмболиялары 6,0 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары 4,0 % жағдайды қоса) анықталды.

Қан кетулер

ҚБДО

ІІІ Фазадағы SELECT негізгі клиникалық зерттеуі барысында SELECT қан кетулер ленватиниб тобындағы 34,9 % пациентте (олардың 1,9 %-ының ауырлығы ≥ 3 дәрежелі болды) және плацебо тобындағы 18,3 % пациентте тіркелді (олардың 3,1 %-ының ауырлығы ≥ 3 дәрежелі болды). Жиілігі плацебо тобындағыға қарағанда ≥ 0,75 % жоғары болған қан кетулердің түрлері: мұрыннан қан кетуді (11,9 %), гематурияны (6,5 %), қанталауды (4,6 %), қызыл иектен қан кетуді (2,3 %), гематохезияны (2,3 %), тік ішектен қан кетуді (1,5 %), гематоманы (1,1 %), геморроидальді қан кетуді (1,1 %), көмейден қан кетуді (1,1 %), петехияны (1,1 %) және ми ісігіне қан құйылуды (0,8 %) қамтыды.

Қан кетулердің бірінші көрінісіне дейінгі уақыт медианасы ленватиниб тобында 10,1 аптаны құрады. Ленватиниб тобы мен плацебо тобын салыстырғанда, ауыр реакциялардың (3,4 % және 3,8 %), емдеуді тоқтатуды талап еткен реакциялардың (1,1 % және 1,5 %), сондай-ақ, ленватинибті қабылдаудың тоқтатыла тұруына (3,4 % және 3,8 %) немесе оның дозасының төмендетілуіне (0,4 % және 0 %) алып келген реакциялардың туындау жиілігі жағынан өзгешеліктер анықталды.

ГЦО

ІІІ Фазадағы REFLECT клиникалық зерттеуі барысында қан кетулер 24,6 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары 5,0 % жағдайды қоса) тіркелді. Ауырлығы 3-інші дәрежелі жағдайлар 3,4 % пациентте, ауырлығы 4-інші дәрежелі жағдайлар - 0,2 % пациентте байқалды және 7 пациентте (1,5 %) геморрагиялық инсультті, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөліктерінен қан кетуді, ішектен қан кетуді жән ісік тінінен қан кетуді қоса, ауырлығы 5 дәрежелі жағысыз реакциялар болды. Қан кетудің бірінші көрінісіне дейінгі уақыт медианасы 11,9 аптаны құрады. Қан кетулер 3,2 %-ында емдеудің тоқтатыла тұруына, 0,8 %-ында – оның дозасының төмендетілуіне және 1,7 % пациентте – препараттың толықтай тоқтатылуына алып келген.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында, қан кетулер ленватиниб + эверолимус тобындағы 38,7 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары 8,1 % жағдайды қоса) тіркелді. 2,0 %-дан астам жиілікпен туындаған реакциялар: мұрыннан қан кетуді (22,6 %), гематурияны (4,8 %), гематоманы (3,2 %) және асқазаннан қан кетуді (3,2 %) қамтыды. Ауырлық дәрежесі кез келген, не болмаса 3-інші дәрежеден жоғары қан кетулердің бірінші көрінісіне дейінгі уақыт медианасы ленватиниб + эверолимус тобында сәйкесінше 10,2 және 7,6 аптаны құрады. Елеулі қан кетулердің (миішілік қан құйылу, асқазаннан қан кету және гемартроз) туындау жиілігі 4,8 % құрады. Қан кетулердің себебінен емнің тоқтатылуы ленватиниб + эверолимус тобындағы 3,2 % пациентте тіркелді. Ленватиниб + эверолимус тобында миішілік қан құйылудың себебінен өлімге соқтырған бір жағдай және монотерапиядағы ленватиниб тобында бассүйекішілік қан құйылудың себебінен өлімге соқтырған бір жағдай тіркелді.

Гипокальциемия

ҚБДО

ІІІ Фазадағы SELECT негізгі клиникалық зерттеуі барысында SELECT гипокальциемия ленватинибті қабылдаған 12,6 % пациентте тіркелді, және плацебо қабылдаған пациенттердің бірде-біреуінде тіркелмеді. Ленватиниб тобындағы пациенттерде гипокальциемия алғаш анықталғанға дейінгі уақыт медианасы 11,1 аптаны құрады. Ауырлығы 3-інші және 4-інші дәрежелі гипокальциемия ленватинибті қабылдаған 5,0 % пациентте, және плацебо қабылдаған 0 пациентте орын алды. Көпшілік жағдайларда реакция демеуші емнің нәтижесінде, емдеуді тоқтата тұрудың немесе ленватинибтің дозасын төмендетудің қажеттілігіне (ол сәйкесінше 1,5 % және 1,1 % пациентте орын алған) алып келмей басылған. Ауырлығы 4-інші дәрежелі гипокальциемиясы бар 1 пациентте ленватинибті қабылдау тоқтатылды.

ГЦО

ІІІ Фазадағы REFLECT клиникалық зерттеуі барысында, гипокальциемия 1,1 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары 0,4 % жағдайды қоса) байқалды. Ленватинибті қабылдауды тоқтата тұруды қажет еткен гипокальциемия жағдайы, бір пациентте (0,2 %) орын алды және препараттың дозасы түзетілген немесе толық тоқтатылған жағдайлар байқалмады.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында гипокальциемия ленватиниб + эверолимус тобында 8,1 % (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары 3,2 % жағдайды қоса) және эверолимусті қабылдаған 4,0 % пациентте тіркелді (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары бірде-бір жағдай болмаған). Ауырлығы кез-келген, не болмаса 3-інші дәрежелі гипокальциемия алғаш анықталғанға дейінгі уақыт медианасы ленватиниб + эверолимус тобында сәйкесінше 28,3 және 45,9 аптаны құрады. Емдеуден туындаған, ауырлығы 4-інші дәрежелі гипокальциемияның бір жағдайы тіркелді. Гипокальциемия емнің тоқтатыла тұруына, препараттар дозасының төмендетілуіне немесе олардың тоқтатылуына алып келмеді.

Фистулалардың түзілуі және гастроинтестинальді перфорация

ҚБДО

ІІІ Фазадағы SELECT негізгі клиникалық зерттеуі барысында гастроинтестинальді перфорация мен фистулалар түзілген жағдайлар ленватиниб тобындағы 1,9 % пациентте және плацебо тобындағы 0,8 % пациентте анықталды.

ГЦО

ІІІ Фазадағы REFLECT клиникалық зерттеуі барысында гастроинтестинальді перфорация мен фистулалар түзілген жағдайлар ленватиниб тобында 1,9 % пациентте анықталды.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында перфорациялық аппендицит жағдайлары (ауырлығы 3-інші дәрежелі) ленватиниб + эверолимус тобындағы 1,6 % пациентте анықталды ленватинибпен немесе эверолимуспен монотерапия топтарындағы пациенттердің бірде-біреуінде анықталмады.

Гастроинтестинальді фистулалардан өзге фистулалардың түзілуі

Ленватинибпен емдеу кезінде өлімге соқтырған жағдайларын қоса, фистулалар түзілген жағдайлар туралы хабарланды. Түрлі көрсетілімдер бойынша қолданғанда асқазаннан немесе ішектен өзге ағзаларда фистулалар түзілген жағдайлар байқалды. Мұндай жағдайлар туралы түрлі уақыттарда хабарланды: ленватинибпен емдеу басталғаннан 2 аптадан 1 жылдан артыққа дейін (медианасы 3 айға жуықты құрады).

QT аралығының ұзаруы

ҚБДО

ІІІ Фазадағы SELECT негізгі клиникалық зерттеуі барысында QT/QTc аралығы ұзарған жағдайлар ленватиниб тобындағы 8,8 % пациентте және плацебо тобындағы 1,5 % пациентте анықталды. QT аралығының 500 мс артыққа ұзаруының кездесу жиілігі ленватиниб тобында 2 %  құрады және плацебо тобында бірде-бір жағдайы болмады.

ГЦО

ІІІ Фазадағы REFLECT клиникалық зерттеуі барысында QT/QTc аралығы ұзарған жағдайлар ленватиниб тобында 6,9 % пациентте анықталды. QTcF аралығы 500 мс артық мәнге дейін ұзарған жағдайлар 2,4 % құрады.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында QTc аралығы 60 мс артыққа ұзарған жағдайлар ленватиниб + эверолимус тобында 11 % пациентте анықталды. QTc аралығы 500 мс артық мәнге дейін ұзарған жағдайлар ленватиниб + эверолимус тобында 6 % пациентте анықталды. Эверолимуспен монотерапия тобында QTc аралығы 500 мс артық немесе 60 мс артық мәнге дейін ұзарған жағдайлар анықталмады.

Қандағы ТТГ деңгейінің жоғарылауы

ҚБДО

ІІІ Фазадағы SELECT негізгі клиникалық зерттеуі барысында зерттеуге кірісу сатысында ТТГ деңгейі 88 % пациентте 0,5 м бірл./л немесе азды құрады. ТТГ деңгейі қалпты пациенттерде, плацебо тобындағы 14 % жағдайға қарсы Ленватинибті қабылдаған пациенттердегі 57 % жағдайда оның жоғарылағаны байқалды.

ГЦО

ІІІ Фазадағы REFLECT клиникалық зерттеуі барысында зерттеуге кірісу сатысында ТТГ деңгейі 89,6 % пациентте қалыптың жоғарғы шегінен төмен болды. ТТГ деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен жоғарылауы емдеу басталғаннан кейін ленватинибті қабылдаған 69,6 % пациентте байқалды.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында гипотиреоз ленватиниб + эверолимус тобындағы 24 % пациентте, және эверолимусты монотерапияда қабылдаған пациенттердің 2 %-ында тіркелді. Ленватиниб + эверолимус тобындағы гипотиреоз жағдайларының барлығының ауырлығы 1-інші немесе 2-інші дәрежелі болды. ТТГ деңгейін қалыпты пациенттерде, эверолимуспен монотерапия тобында бірде-бір жағдайы болмауына қарсы, ленватиниб + эверолимус тобында 60,5 % жағдайда оның жоғарылағаны байқалды.

Диарея

ҚБДО

ІІІ Фазадағы SELECT негізгі клиникалық зерттеуі барысында SELECT диарея жағдайлары ленватиниб тобындағы 67,4 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары 9,2 % жағдайды қоса) және плацебо тобындағы 16,8 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары бірде-бір жағдай болмаған) анықталды.

ГЦО

ІІІ Фазадағы REFLECT клиникалық зерттеуі барысында диарея жағдайлары ленватиниб тобындағы 38,7 % пациентте анықталды.

БЖО

205 клиникалық зерттеуі барысында диарея жағдайлары ленватиниб + эверолимус тобындағы 80,6 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары 21,0 % жағдайды қоса) және эверолимупен монотерапия тобындағы 34,0 % пациентте (ауырлығы 3-інші дәрежелі және одан жоғары 2,0 % жағдайды қоса). Ауырлығы кез келген, не болмаса, 3-інші дәрежеден жоғары диарея көрініс бергенге дейінгі уақыт медианасы ленватиниб + эверолимус тобында сәйкесінше 4,1 және 8,1 аптаны құрады. Диарея препараттар дозасы төмендетілуінің, емдеудің тоқтатыла тұруының анағұрлым жиі себебі болды және доза төмендетілгеніне қарамастан тұрақты болды. Бір пациентте диарея емнің тоқтатылуына алып келген.

Балалар

Бұл популяция үшін клиникалық деректер қолжетімсіз.

Пациенттердің басқа ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

ҚБДО

75 жас шамасындағы және одан үлкен пациенттерде ауырлығы 3-інші немесе 4-інші дәрежелі артериялық гипертензияның, протеинурияның, тәбет төмендеуінің және дегидратацияның даму ықтималдылығы жоғарырақ болды.

ГЦО

75 жас шамасындағы және одан үлкен пациенттерде артериялық гипертензияның, протеинурияның, тәбет төмендеуінің, астенияның, дегидратацияның, бас айналулар мен бауыр энцефалопатиясының даму ықтималдылығы жоғарырақ болды. Бауыр энцефалопатиясы 75 жасқа толмаған пациенттердегіге (7,1 %) қарағанда, ≥75 жас шамасындағы пациенттерде екі еседен артық жиі (17,2 %) кездескен. Бауыр энцефалопатиясы, әдетте, аурудың зерттеуге кірісу сатысындағы қолайсыз сипаттамаларымен немесе қатарлас дәрілік заттардың қолданылуымен байланысты болды. Артериялардың тромбоэмболиясымен байланысты жағымсыз құбылыстар да, пациенттердің осы тобында жиірек байқалды.

БЖО

<65 жас шамасындағы пациенттерге қарағанда, 75 жас шамасындағы және одан үлкен пациенттерде протеинурияның даму жиілігі жоғарырақ (≥ 10 % айырмашылық) болды.

Жыныс

ҚБДО

Әйел жынысты пациенттерде артериялық гипертензияның (ауырлығы 3-інші және 4-інші дәрежелі жағдайларды қоса ), протеинурия мен АТЭ синдромының туындау жиілігінің жоғарылағаны байқалды, ал ер жынысты пациенттерде лықсыту фракциясы төмендеуінің, сондай-ақ, гастроинтестинальді перфорация және фистулалар түзілуі жағдайларының жиілігі жоғарылағаны байқалды.

ГЦО

Әйел жынысты пациенттерде гипертензия, қажу және ЭКГ-да QT аралығының ұзаруы жиірек байқалған. Ерлерде әйелдермен (12,3 %) салыстырғанда, дисфония жоғарылағаны (26,5 %), салмақ төмендеуі және тромбоциттер мөлшерінің төмендеуі байқалған. Бауыр жеткіліксіздігі тек ер жынысты пациенттерде байқалды.

БЖО

Диареяның туындау жиілігі әйелдердегіге қарағанда, ерлерде жоғары болды (айырмашылығы ≥ 10%).

Нәсілдік ерекшелік

ҚБДО

Еуропалық нәсілді пациенттермен салыстырғанда, ҚБДО бар азиялық нәсілді пациенттерде шеткері ісінулердің, артериялық гипертензияның, қажудың, АТЭ синдромының, протеинурияның, тромбоцитопенияның, сондай-ақ, ТТГ деңгейі жоғарылауының туындау жиілігі жоғарырақ болды. Жапондықтарда, басқа пациенттермен салыстырғанда, ауырлығы 3 немесе 4 дәрежелі артериялық гипертензияның, тәбет төмендеуінің, қажу мен тромбоцитопенияның жиілігі жоғарырақ болды.

ГЦО

Еуропалық нәсілді пациенттермен салыстырғанда, ГЦО бар азиялық нәсілді пациенттерде протеинурия мен АТЭ синдромының туындау жиілігі жоғарырақ болды, ал еуропалық нәсілді пациенттерде қажудың, бауыр энцефалопатиясның және бүйректің жедел зақымдануының туындау жиілігі зор болды.

БЖО

Азиялық нәсілді пациенттерде АТЭ синдромының, протеинурия мен гипотиреоздың (қандағы қалқанша без гормондары деңгейінің жоғарылауын қоса) туындау жиілігі еуропалық нәсілді пациенттерге қарағанда жоғарырақ (≥ 10 % айырмашылық) болды, ал еуропалық нәсілді пациенттер қажудан, жүрек айнуынан, артралгиядан, құсудан және астениядан жиірек зардап шекті.

Зерттеуге қатысу сатысында артериялық гипертензиясы болған пациенттер

ҚБДО

Зерттеуге қатысу сатысында артериялық гипертензиясы болған пациенттерде, ауырлығы 3-інші немесе 4-інші дәрежелі артериялық гипертензияның, протеинурияның, диареяның және дегидратацияның жиілігі жоғарырақ болғаны анықталды, сондай-ақ, дегидратацияның, артериялық гипотензияның, өкпе артериясы тромбоэмболиясының, плевраның қатерлі жалқығының, жүрекшелер фибрилляциясы мен АІЖ тарапынан симптомдардың (іш ауырулары, диарея және құсу) ауырырақ жағдайлары анықталды.

БЖО

Зерттеуге қатысу сатысында артериялық гипертензиясы болған пациенттерде протеинурияның туындау жиілігі жоғарырақ болды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

ҚБДО

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде артериялық гипертензия мен АТЭ синдромының жиілігі жоғарырақ болды, сондай-ақ, бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, ауырлығы 3-інші немесе 4-інші дәрежелі артериялық гипертензияның, астенияның, қажу мен гипокальциемияның жиілігі жоғарырақ болды.

ГЦО

ГЦО бар және Чайлд-Пью шкаласы бойынша бастапқы көрсетіші 6 балл (REFLECT зерттеуінде 20 %-ға жуық пациент) пациенттерде тәбет төмендеуінің, қажудың, протеинурияның, бауыр энцефалопатиясы мен бауыр жеткіліксіздігінің жиілігі, бастапқы көрсеткіші 5 балды құрайтындармен салыстырғанда жоғарырақ болды. Мұндай пациенттерде гепатоуыттылық пен қан кетулер жағдайлары да жиірек байқалды.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

ҚБДО

Зерттеуге қатысу сатысында бүйрек функциясының бұзылуы болған пациенттерде ауырлығы 3-інші немесе 4-інші дәрежелі артериялық гипертензия, протеинурия, қажу, стоматит, шеткері ісінулер, тромбоцитопения, дегидратация, QT арлығының ұзаруы, гипотиреоз, гипонатриемия, ТТГ деңгейінің жоғарылауы және пневмония бүйрек функциясының бұзылуынсыз пациенттермен салыстырғанда жиірек анықталды. Бұдан өзге, бұл пациенттерде бүйрек тарапынан реакциялар жиірек кездесті, сондай-ақ, бауыр тарапынан бұзылулар жиілігінің жоғарылау үрдісі білінді.

ГЦО

Зерттеуге қатысу сатысында бүйрек функциясының бұзылуы болған пациенттерде қажу, гипотиреоз, дегидратация, диарея, тәбеттің төмендеуі, протеинурия және бауыр энцефалопатиясы жиірек анықталды. Бұдан өзге, мұндай пациенттерде бүйрек тарапынан реакциялар мен артериялардың тромбоэмболиялары жиірек кездескен.

Дене салмағы 60 кг аз пациенттер

ҚБДО

Дене салмағы төмен (60 кг аз) пациентерде АТЭ синдромының, протеинурияның, ауырлығы 3-інші немесе 4-інші дәрежелі гипокальциемияның және гипонатриемияның туындау жиілігі, сондай-ақ, ауырлығы 3-інші немесе 4-інші дәрежелі тәбет төмендеуі ықтималдығының зор болуына бейімділік жоғарырақ болды.

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК.

http://www.ndda.kz

Қосымша мәліметтер

Дәрілік препараттың құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 4,90 мг, 12,25 мг ленватиниб мезилаты

қосымша заттар: кальций карбонаты, маннитол, микрокристалды, гипролоза, төмен орынбасқан гипролоза, тальк.

капсуланың қабығы: гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы бояғышы (Е172), темірдің қзыл тотығы бояғышы (Е172).

баспа сиясы: шеллак, темірдің қара тотығы бояғышы (Е172), калий гидроксиді, пропиленгликоль.

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Ленвима®, 4 мг, капсулалар

Өлшемі №4, қақпақшасы мен корпусы қызыл-қызғылт сары түсті, қақпақшасында қара сиямен жазылған «Є» және корпусында «LENV 4 mg» белгісі бар, ішінде ақ немесе ақ дерлік түсті түйіршіктер бар капсулалар.

Ленвима®, 10 мг, капсулалар

Өлшемі №4, қақпақшасы қызыл-қызғылт сары түсті және корпусы сары түсті, қақпақшасында қара сиямен жазылған «Є» және корпусында «LENV 10 mg» белгісі бар, ішінде ақ немесе ақ дерлік түсті түйіршіктер бар капсулалар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Полимермен ламинацияланған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада (блистер) 10 капсуладан.

3 пішінді ұяшықты қаптамадан (блистерлер) қазақ және орыс тіліндегі медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Картон қорапшаның ашылатын орындары мөлдір екі қорғағыш стикермен желімденген.

4 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

25 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші туралы мәліметтер

Патеон Инк., Миссисога қ., Канада.

Patheon Inc., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Тел: +1-905-821-4001

thermofisher.com/patheon

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Эйсай Юроп Лимитед, Хэтфилд қ., Біріккен Корольдік.

Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom.

Тел: 0208 600 1400.

Электронды пошта: EUMedInfo@eisai.net

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

«НеоТекФарм» ЖШС, Қазақстан Республикасы, Алматы қ., Тимирязев к-сі 18а.

Телефон нөмірі +7 (727)332 40 49 қосалқы нөмір 1131

Электронды пошта: phv@neotechpharm.kz