Ленвима® (Ленватиниб)

Ленвима®

Ленватиниб

Лекарственная форма, дозировка

Капсулы, 4 мг, 10 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Протеинкиназа ингибиторы. Протеинкиназа ингибиторы другие. Ленватиниб.

Код ATХ L01EX08

Дифференцированный рак щитовидной железы

Препарат Ленвима® показан к применению в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом.

Гепатоцеллюлярный рак

Препарат Ленвима® показан к применению в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии.

Почечно-клеточный рак

Препарат Ленвима® показан к применению в комбинации с эверолимусом у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- Гиперчувствительность к ленватинибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного препарата».

- Период грудного вскармливания.

Необходимые меры предосторожности при применении

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей артериального давления (АД) должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости во временной приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через одну неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых двух месяцев лечения – каждые 2 недели, затем – ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной клинической практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД до начала лечения, в случае повышения АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. По необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по лечению артериальной гипертензии

Протеинурия

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или полная отмена ленватиниба. При возникновении нефротического синдрома прием ленватиниба необходимо отменить.

Гепатотоксическое действие

У пациентов с ДРЩЖ и ПКР, принимавших ленватиниб, наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени являлись повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и концентрации билирубина в крови. Также у таких пациентов диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1 %). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени.

Нежелательные реакции со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (в том числе с фатальным исходом), с более высокой частотой сообщались у пациентов с ГЦР, принимавших ленватиниб, в сравнении с пациентами с ДРЩЖ и ПКР. Пациенты с более тяжелыми нарушениями функций печени и/или большей опухолевой нагрузкой на печень на исходном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Также с более высокой частотой печеночная энцефалопатия наблюдалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Приблизительно половина всех случаев печеночной недостаточности отмечалась у пациентов с прогрессированием заболевания.

Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала лечения, в течение первых двух месяцев лечения – каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ГЦР должен проводиться мониторинг функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

У пациентов с любой степенью печеночной недостаточности необходимо тщательно контролировать наличие побочных реакций, связанных с функцией печени. Для пациентов с ДРЩЖ и ПКР с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует скорректировать начальную дозу ленватиниба. Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и средней печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью). Ленватиниб не изучался у пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью), поэтому, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Нарушение функции почек, почечная недостаточность

У пациентов с функцией почек <60 мл/мин на этапе включения в исследование регистрировалось больше нежелательных явлений, включая летальные и серьезные нежелательные явления, а также явления 3 или 4 степени тяжести, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Также у таких пациентов с большей частотой требовалось прерывание, снижение дозы или отмена лечения. Рекомендуется снижение начальной дозы для пациентов с почечной недостаточностью, и также тщательный мониторинг во время лечения. Клинический опыт применения ленватиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в том числе случаи почечной недостаточности. Первичными идентифицированными факторами риска являлись имеющаяся почечная недостаточность, дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт. Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, учитывая потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности при комбинированном лечении. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание

Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших ленватиниб, как правило, в начале курса лечения. Необходимо проводить быструю медикаментозную терапию для купирования диареи, чтобы предотвратить обезвоживание организма. Терапию ленватинибом следует прекратить при сохранении диареи 4 степени, несмотря на проводимую терапию.

Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту и рвоту) должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, таких как гипокалиемия и гиперкалиемия, следует тщательно контролировать функцию почек и уровень электролитов.

Сердечная дисфункция

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность, а также снижение фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены.

Ленватиниб не был изучен у пациентов с сердечной недостаточностью в течение предыдущих 6 месяцев, и поэтому должен применяться у таких пациентов с осторожностью.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES, также известный как RPLS) (с частотой менее 1 %). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство ментальных способностей, слепоту, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза PRES необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей артериального давления. У пациентов с симптомами и клиническими признаками PRES может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Артериальные тромбоэмболии

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались заболевания из группы артериальных тромбоэмболий (ТЭА), в том числе цереброваскулярные расстройства, транзиторные ишемические атаки и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными в течение предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке риск-польза для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию ленватинибом следует отменить.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении, по меньшей мере, одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, повышает ли ленватиниб риск развития тромбоэмболии артерий при одновременном приеме с пероральными контрацептивами.

Кровотечения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались серьезные кровотечения. Наиболее часто сообщалось о легком носовом кровотечении. Также сообщалось о серьезных случаях тромбоцитопении, которая может увеличивать риск развития кровотечений.

Сообщалось о серьезных кровотечениях, связанных с опухолью, включая смертельные случаи у пациентов, получавших ленватиниб, а также о кровотечениях, связанных с тромбоцитопенией.

Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватиниб, следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения или тромбоцитопении может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи образования фистул или гастроинтестинальной перфорации. В большинстве случаев образование фистул или гастроинтестинальная перфорация имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. В случае образования фистул или гастроинтестинальной перфорации может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных

Пациенты могут подвергаться повышенному риску образования фистул при терапии ленватинибом. Случаи образования или увеличения фистул, затрагивающих области тела, помимо желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения (например, трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, кожные, фарингеальные, в женских половых органах). Также сообщалось о случаях развития пневмоторакса, как с, так и без четкого доказательства присутствия бронхоплевральной фистулы. Некоторые случаи гастроинтестинальной перфорации, фистул и пневмоторакса ассоциировались с регрессией или некрозом опухоли. Предшествующие хирургические вмешательства и лучевая терапия могут быть факторами риска. Не следует начинать терапию ленватинибом у пациентов с фистулами, чтобы избежать ухудшения. Следует прекратить прием препарата у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любой фистулой 4 степени тяжести. Информация о прерывании лечения или снижения дозы для управления такими нежелательными явлениями ограничена, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, поэтому следует соблюдать осторожность. Ленватиниб может оказывать отрицательное воздействие на процесс заживления ран, как и другие препараты этого класса.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до возникновения удлинения интервала QTc составляло 16,1 недели в исследовании ДРЩЖ, 31,1 недели в исследовании монотерапии ГЦР и 30 недель в исследовании ПКР в комбинации. Следует проводить постоянный мониторинг электрокардиограмм с особым вниманием к пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, включая антиаритмические препараты классов Ia и III. В случае удлинения интервала QT более чем на 500 мс прием ленватиниба должен быть приостановлен. При восстановлении интервала QTс до первоначального уровня или не более 480 мс прием ленватиниба может быть возобновлен в сниженной дозе.

Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Контроль уровня кальция в крови во время терапии ленватинибом следует проводить не реже, чем раз в месяц и корректировать его в случае необходимости. Терапию следует прервать или скорректировать дозу ленватиниба по мере необходимости, в зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ, а также сохранения гипокальциемии.

Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови / дисфункция щитовидной железы

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ.

У пациентов, получавших ленватиниб в исследовании ПКР, с высокой частотой были зарегистрированы случаи гипотиреоза.

Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также ежемесячно в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Осложнения заживления ран

Формальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Пациентам, планирующим серьезные хирургические вмешательства, рекомендуется временная приостановка приема ленватиниба. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения после серьезного хирургического вмешательства ограничен. Таким образом, решение о возобновлении терапии ленватинибом должно основываться на клинической оценке заживления ран.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении ленватиниба. Инвазивные стоматологические процедуры являются подтвержденным фактором риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом применения ленватиниба рекомендуется рассмотреть возможность стоматологического осмотра и соответствующего профилактического лечения. Пациентам следует рекомендовать периодические стоматологические осмотры и процедуры по гигиене полости рта во время применения ленватиниба. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур во время терапии ленватинибом. Следует соблюдать осторожность при назначении ленватиниба пациентам, получающим препараты, связанные с риском развития остеонекроза челюсти, такие как бисфосфонаты и деносумаб.

Особые группы пациентов

Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, недостаточно. Лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание сниженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы.

Нет данных о применении ленватиниба сразу после сорафениба или другого противоопухолевого препарата, поэтому возможен риск развития дополнительной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели.

Пациенты с низким статусом по шкале ECOG

Пациенты со статусом по шкале ECOG (восточной объединённой группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследований ПКР и ГЦР. Пациенты со статусом по шкале ECOG 3 и выше были исключены из исследований ДРЩЖ. Соотношение риск-польза у данной группы пациентов не изучалось.

Применение при печеночной недостаточности

См. подраздел «Особые группы пациентов» раздела «Режим дозирования».

Применение при почечной недостаточности

См. подраздел «Особые группы пациентов» раздела «Режим дозирования».

Применение у лиц пожилого возраста

Данные у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничены. Ленватиниб следует использовать с осторожностью у таких пациентов, учитывая его сниженную переносимость.

Дети

Клинические данные в этой группе населения пока не доступны.

Смертность от токсичности препарата была дозозависимой у ювенильных крыс, у которых дозирование было начато в постнатальный день (PND) 7 или PND21. Смертность наступала при более низких дозах у новорожденных крыс (дозирование, начатое в PND7) или при более короткой продолжительности лечения у ювенильных крыс (дозирование, начатое в PND21). Экспозиция (на основе AUC) ленватиниба у ювенильных крыс была ниже по сравнению со взрослыми, что свидетельствует о повышенной восприимчивости к токсическому действию ленватиниба у молодых животных. Задержка роста, вторичная задержка физического развития и поражения, связанные с фармакологическими эффектами (резцы, бедренная кость [эпифизарная пластина роста], почки, надпочечники и двенадцатиперстная кишка), также наблюдались у юных крыс.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Влияние других лекарственных препаратов на ленватиниб

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP

Ленватиниб может применяться вне зависимости от совместного приема ингибиторов изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы BCRP. У здоровых добровольцев кетоконазол (400 мг в течение 18 дней) увеличивал AUC0-inf и AUC0-t ленватиниба (вводимого в виде однократной дозы в День 5) приблизительно на 15 %, тогда как Cmax увеличивалась на 19 %. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают Cl/F на 7,8 %.

Ленватиниб может применяться без коррекции дозы с индукторами изофермента CYP3A4, и P-гликопротеина, основываясь на исследовании, в котором здоровым добровольцам вводились многократные дозы рифампицина (600 мг в течение 21 дня) и однократная доза ленватиниба (24 мг в День 15). AUC0-inf и AUC0-t снижались примерно на 18 %, в то время как Cmax не изменилась. Эффект индукции изофермента CYP3A в отдельности оценивали путем сравнения параметров фармакокинетики ленватиниба после однократного или многократного приема рифампицина. Предсказано, что AUC и Cmax ленватиниба снижаются на 30 % и 15 %, соответственно, после сильной индукции в отсутствие острого ингибирования P-гликопротеина. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что индукторы изофермента CYP3A4 увеличивали Cl/F на 30 %.

Препараты, регулирующие кислотность желудочного сока

В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов, получающих ленватиниб в дозе до 24 мг один раз в сутки, препараты, повышающие рН желудочного сока (блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды) не оказывали существенного влияния на экспозицию ленватиниба.

Другие химиотерапевтические препараты

Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. Кроме того, у пациентов с ПКР фармакокинетика ленватиниба не подвергалась значительному влиянию сопутствующего эверолимуса.

Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты

Субстраты изофермента CYP3A4

Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у пациентов с онкологией показало, что концентрации мидазолама в плазме (чувствительный субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина) не изменялись в присутствии ленватиниба. Кроме того, у пациентов с ПКР фармакокинетика эверолимуса не подвергалась значительному влиянию одновременного приема ленватиниба. Значительного лекарственного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4 / P-гликопротеина не ожидается.

Основываясь на моделировании на физиологически обоснованной фармакокинетической модели, разработанной для ленватиниба, значительного риска лекарственного взаимодействия между ленватинибом и мидазоламом (субстрат CYP3A4) или репаглинидом (субстрат CYP2C8) в дозе 24 мг ленватиниба не прогнозируется. Это также было подтверждено в клиническом исследовании, определяющем влияние ленватиниба на мидазолам у субъектов с распространенными солидными опухолями.

Субстраты Р-гликопротеина и BCRP

Ленватиниб показал минимальную ингибирующую способность в отношении транспортной активности, опосредованной P-гликопротеином и BCRP. Аналогично, не было обнаружено индукции экспрессии мРНК P-гликопротеина.

Субстраты OAT, OCT, OATP, BSEP, MATE и альдегидоксидазы

Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на переносчики органических анионов OAT1, OAT3, переносчики органических катионов OCT1, OCT2, белок-переносчик органических анионов OATP1B1 и помпу экспорта желчных солей (BSEP), но проявлял минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность на OATP1B3 и белок множественной резистентности и выведения токсинов 2 (MATE2) -K. Ленватиниб слабо ингибирует MATE1. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы.

Пероральные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции.

Специальные предупреждения

В составе препарата содержится маннитол, который может оказывать умеренно послабляющее действие.

В составе препарата иммется пропиленгликоль. Пропиленгликоль обладает эффектами, подобные действию алкоголя.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении, по меньшей мере, одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Беременность

Данных о применении ленватиниба у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении крысам и кроликам во время органогенеза при экспозициях ниже клинической (в зависимости от площади поверхности тела) в максимальной рекомендуемой дозе для человека. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента.

Ленватиниб не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательной оценки потребностей матери и риска для плода.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за возможных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб не следует применять при грудном вскармливании.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать побочные эффекты, такие как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Рекомендации по применению

Лечение препаратом Ленвима® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Медикаментозное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба для уменьшения риска дегидратации и развития почечной недостаточности.

Режим дозирования

В случае, если прием очередной дозы отложен более чем на 12 часов, эту дозу следует пропустить и принять следующую в обычное время.

Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела <60 кг и 12 мг (три капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела ≥60 кг. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью.

Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР)

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса один раз в сутки. Суточные дозы ленватиниба и, при необходимости, эверолимуса могут быть пересмотрены в соответствии с планом управления дозой/токсичностью.

Обратитесь к инструкции по медицинскому применению эверолимуса для получения информации о рекомендуемой дозировке.

Коррекция дозы во время терапии

Для управления нежелательными реакциями может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы или отмена терапии ленватинибом. Реакции от легкой до умеренной степени тяжести (1 и 2 степени), как правило, не требуют приостановки терапии ленватинибом, за исключением случаев, когда пациент не переносит их, несмотря на эффективность терапии.

Тяжелые (степень 3) или непереносимые нежелательные реакции требуют приостановки терапии ленватинибом до улучшения реакции до степени от 0 до -1 или до исходного уровня.

Общие рекомендации по коррекции дозы для управления нежелательными реакциями, ассоциированными с ленватинибом представлены в таблице 2. Специфические рекомендации по дозированию для каждого показания представлены в таблице 3.

В случае возникновения нежелательных реакций, ассоциированных с эверолимусом, при лечении ПКР, лечение эверолимусом следует приостановить, уменьшить его дозу, назначив прием через день, либо отменить (см. инструкцию по медицинскому применению эверолимуса).

В случае возникновения нежелательных реакций, ассоциированных как с ленватинибом, так и с эверолимусом, следует уменьшить дозу ленватиниба перед уменьшением дозы эверолимуса.

В случае возникновения жизнеугрожающих реакций (4-й степени тяжести, за исключением лабораторных отклонений, признанных не опасными для жизни) все препараты следует отменить.

При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)).

Таблица 2. Коррекция дозы при нежелательных реакциях

* результаты лабораторных исследований Степени 4 могут расцениваться как не угрожающие жизни - действия как при тяжелых реакциях (Степени 3).

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы ленватиниба при возникновении нежелательных реакций

Особые группы пациентов

Данные по применению ленватиниба в комбинации с эверолимусом у большинства особых групп пациентов отсутствуют.

Все пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени должны начинать лечение с полной рекомендуемой дозы, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Некоторые субпопуляции пациентов могут иметь худшую переносимость ленватиниба. После начала лечения в рекомендуемой дозе, она может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с артериальной гипертензией

Достаточный контроль над артериальным давлением (АД) должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный его мониторинг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

ДРЩЖ и ПКР

Данные о применении комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с легкой или средней (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза ленватиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) составляет:

• ДРЩЖ: 14 мг внутрь один раз в сутки,

• ПКР: 10 мг внутрь один раз в сутки.

Дальнейшие корректировки дозы могут потребоваться в зависимости от индивидуальной переносимости.

Комбинированное лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью должно применяться только при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск.

Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с нарушением функции печени.

ГЦР

У пациентов с ГЦР и легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию препарата пациентам с ГЦР и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Таким пациентам рекомендуется тщательный контроль общей переносимости.

Ленватиниб не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) и не рекомендуется для таких пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

ДРЩЖ и ПКР

У пациентов с легкой (CrCL 60–89 мл/мин) или средней (CrCL 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл/мин) рекомендованная начальная доза ленватиниба составляет:

• ДРЩЖ: 14 мг внутрь один раз в сутки,

• ПКР: 10 мг внутрь один раз в сутки.

Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Исследования у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились, в связи с чем, применение ленватиниба у данной категории пациентов не рекомендуется.

Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с нарушением функции почек.

ГЦР

У пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется.

Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию пациентам с ГЦР, имеющим тяжелую почечную недостаточность.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Данные по применению у пациентов 75 лет и старше ограничены.

Расовая принадлежность

Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента не требуется. Данные по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, ограничены.

Состояние пациента

Пациенты со статусом общего состояния по шкале ECOG (восточной объединённой группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследования 205/ПКР.

Оценка пользы и риска у этих пациентов не проводилась.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

ДРЩЖ и ПКР

Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от массы тела не требуется. Данные по применению у пациентов с ПКР с массой тела менее 60 кг ограничены.

ГЦР

Экспозиция ленватиниба при ГЦР в исследовании REFLECT была сопоставима у пациентов с массой тела менее 60 кг, получавших начальную дозу 8 мг, и пациентов с массой тела 60 кг и более, получавших начальную дозу 12 мг.

Пациенты с ГЦР массой тела менее 60 кг, кроме имеющих среднюю или тяжелую степень печеночной недостаточности, либо тяжелую степень почечной недостаточности, должны начинать лечение с рекомендуемой начальной дозы 8 мг (две капсулы по 4 мг), после чего доза может быть скорректирована на основании индивидуальной переносимости.

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и средней печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью).

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью) независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой почечной недостаточностью независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Дети

Препарат Ленвима® не следует применять у детей младше 2 лет в связи с наличием проблем с безопасностью, выявленных в исследованиях на животных. Безопасность и эффективность препарата Ленвима® у детей в возрасте от 2 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Метод и путь введения

Препарат Ленвима® предназначен для приема внутрь.

Капсулы следует принимать один раз в сутки примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.

Капсулу не следует открывать, чтобы не подвергаться повторному воздействию ее содержимого.

Также, если капсулу сложно проглотить, можно растворить ее целиком без раздавливания или раскрытия в стакане с примерно 25 мл воды или яблочного сока. Капсулу оставляют в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывают в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Полученную суспензию выпивают. После этого добавляют в стакан примерно тот же объем жидкости (25 мл), ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. Не смешивайте более одного препарата в стакане одновременно.

Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки после завершения приготовления и приема препарата.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы

Сообщалось о передозировке препарата Ленвима®, включая разовый прием 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендуемую суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях. Летальный случай в результате полиорганной недостаточности произошел у пациента, который получил внутрь однократную дозу препарата Ленвима® 120 мг.

Лечение

Специфический антидот при передозировке препаратом Ленвима® отсутствует. Ожидается, что в результате высокой степени связывания с белками плазмы ленватиниб не подвержен диализу. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием препарата Ленвима® и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем применять лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Очень часто

• Инфекции мочевыводящих путей

• Тромбоцитопенияa

• Лейкопенияa

• Нейтропенияa

• Гипотиреоз

• Повышение уровня ТТГ в крови*

• Гипокальциемия*

• Гиперхолестеринемия b, *

• Гипокалиемия

• Снижение массы тела

• Снижение аппетита

• Бессонница

• Головокружение

• Головная боль

• Дисгевзия

• Кровотечение d, *, †

• Артериальная гипертензия e, *

• Артериальная гипотензия

• Дисфония

• Диарея

• Боль в животе f

• Рвота

• Тошнота

• Воспаление полости рта g

• Боль в полости рта h

• Запор

• Диспепсия

• Сухость слизистой оболочки полости рта

• Повышение концентрации билирубина в крови j, *

• Гипоальбуминемия j, *

• Повышение активности аланинаминотрансферазы *

• Повышение активности аспартатаминотрансферазы *

• Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

• Сыпь

• Алопеция

• Боль в спине

• Артралгия

• Миалгия

• Боль в конечностях

• Костно-мышечная боль

• Протеинурия *

• Утомляемость

• Астения

• Периферический отек

Часто

• Лимфопения a

• Обезвоживание

• Гипомагниемия b

• Острое нарушение мозгового кровообращения†

• Инфаркт миокарда c, †

• Сердечная недостаточность

• Удлинение интервала QT на ЭКГ

• Снижение фракции выброса

• Тромбоэмболия легочной артерии †

• Фистула прямой кишки

• Метеоризм

• Повышение активности липазы

• Повышение активности амилазы

• Печеночная недостаточность k, *, †

• Печеночная энцефалопатия l, *, †

• Повышение активности щелочной фосфатазы

• Нарушение функции печени

• Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы

• Холецистит

• Гиперкератоз

• Эпизоды почечной недостаточности n, *, †

• Нарушение функции почек *

• Повышение концентрации креатинина в крови

• Повышение концентрации мочевины в крови

• Чувство дискомфорта

Нечасто

• Перинеальный абсцесс

• Инфаркт селезёнки

• Синдром обратимой задней энцефалопатии

• Монопарез

• Транзиторная ишемическая атака

• Пневмоторакс

• Панкреатит i

• Повреждение клеток печени/гепатит m

• Остеонекроз челюсти

• Нефротический синдром

• Нарушение заживления ран

Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

• Аневризмы и расслоение артерий

• Не гастроинтестинальная фистула o

* см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» данного раздела для получения подробной информации.

† включая случаи с летальным исходом.

Следующие термины были объединены:

a: Тромбоцитопения включает снижение числа тромбоцитов в крови. Нейтропения включает снижение числа нейтрофилов в крови. Лейкопения включает снижение числа лейкоцитов в крови. Лимфопения включает снижение числа лимфоцитов в крови.

b: Гипомагниемия включает снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает повышение уровня холестерина в крови.

c: Инфаркт миокарда включает острый инфаркт миокарда.

d: Кровотечение включает все виды кровотечений, такие как носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома, влагалищное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышенная склонность к синякам, постпроцедурное кровоизлияние, пурпура, кровоизлияние в кожу, разрыв аневризмы, артериальные кровотечения, глазные кровоизлияния, желудочное кровотечение, геморрагический гастродуоденит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, кровотечение, геморрагический инсульт, мелена, метроррагия, кровотечение из ногтевого ложа, гемоторакс, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, почечная гематома, кровоизлияние в селезенку, кровоизлияние у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние в трахею, кровоизлияние в опухоль, кровотечение из влагалища и маточное кровотечение.

Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ДРЩЖ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение.

Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ГЦР: носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние в полость рта, кровотечение из прямой кишки и кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт.

e: Артериальная гипертензия включает гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления, ортостатическую гипертензию и повышение кровяного давления.

f: Боль в животе включает дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области.

g: Воспаление полости рта включает афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десны, изъязвление десны, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.

h: Боль в полости рта включает глоссодинию, боль в деснах, дискомфорт в орофарингеальной области, боль в орофарингеальной области, дискомфорт языка.

i: Панкреатит включает острый панкреатит.

j: Повышение концентрации билирубина в крови включает гипербилирубинемию, желтуху и повышение концентрации конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает понижение концентрации альбумина в крови.

k: Печеночная недостаточность включает острую и хроническую печеночную недостаточность.

l: Печеночная энцефалопатия включает печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.

m: Повреждение клеток печени/гепатит включает лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени.

n: Эпизоды почечной недостаточности включают острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое повреждение почек, некроз почечных канальцев.

o: Негастроинтестинальная фистула включает все случаи образования фистул вне желудочно-кишечного тракта, включая трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Артериальная гипертензия

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) была зарегистрирована у 72,8 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0 % пациентов из группы плацебо. Медиана времени до возникновения реакции у пациентов из группы, получавших ленватиниб, составило 16 дней. Реакции 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (13,0 % пациентов) или снижения дозы препарата (13,4 % пациентов). У 1,1 % пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT артериальная гипертензия (включая артериальную гипертензию, повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5 % пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 30,9 % пациентов в группе сорафениба, артериальная гипертензия 3-й степени тяжести у 23,5 % пациентов (14,6 % в группе сорафениба). Медиана продолжительности времени до возникновения реакции составляла 26 дней. В большинстве случаев имело место улучшение состояния после временной приостановки лечения (3,6 % пациентов) или снижения дозы препарата (3,4 % пациентов). У одного (0,2 %) пациента артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 артериальная гипертензия была зарегистрирована у 41,9 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 12,9 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10,0 % пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции любой, либо 3-й степени тяжести и выше в группе ленватиниб + эверолимус составило 4,9 и 6,9 недель соответственно.

Протеинурия

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33,7 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1 % пациентов из группы плацебо. Медиана времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7 % пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (16,9 % пациентов) или снижения дозы препарата (10,7 % пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8 % пациентов.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT протеинурия была зарегистрирована у 26,3 % пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 12,2 % пациентов в группе сорафениба, протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 5,9 % пациентов (1,7 % в группе сорафениба). Медиана времени до возникновения протеинурии составило 6,1 недель. В большинстве случаев имело место выздоровление после временной приостановки лечения (6,9 % пациентов) или снижения дозы препарата (2,5 % пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,6 % пациентов.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР протеинурия была зарегистрирована у 30,6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 8,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14,0 % пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составило 6,1 и 20,1 недель соответственно. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8 % пациентов.

Нарушение функции почек или почечная недостаточность

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT у 5,0 % пациентов развилась почечная недостаточность, и у 1,9 % нарушение функции почек (включая 3,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе плацебо у 0,8 % пациентов произошло нарушение функции почек и почечная недостаточность (включая 0,8 % случаев 3-й степени тяжести и выше).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT у 7,1 % пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность / нарушение функции почек. Случаи 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР у 8,1 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, развилась почечная недостаточность, и у 3,2 % нарушение функции почек (включая 9,7 % случаев 3-й степени тяжести). В группе монотерапии эверолимусом почечная недостаточность развилась у 2,0 % пациентов (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести).

Сердечная дисфункция

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT сообщалось о снижении фракции выброса / сердечной недостаточности у 6,5 % пациентов, получавших ленватиниб (включая 1,5 % случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 2,3 % пациентов в группе плацебо (случаев 3-й степени тяжести и выше не зафиксировано).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT, сердечная дисфункция (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) сообщалась у 0,6 % пациентов в группе, ленватиниба (включая 0,4 % случаев 3-й степени тяжести и выше.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР сообщалось о снижении фракции выброса / сердечной недостаточности у 4,8 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 3,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 4,0 % пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения снижении фракции выброса / сердечной недостаточности любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб + эверолимус составило 15,7 и 32,8 недель соответственно.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRLS)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба, и ни одного случая в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба.

Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом, было зафиксировано 5 случаев (0,3 %) PRES (включая 0,2 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести), все из которых разрешились после прекращения и/или приостановки терапии.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР зафиксирован 1 случай PRES (3-й степени тяжести) в группе ленватиниба, произошедший после 18,4 недель терапии. В группе ленватиниб + эверолимус, и в группе монотерапии эверолимусом ни одного случая не зафиксировано.

Гепатотоксическое действие

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6 % пациентов в группе ленватиниба и 1,5 % пациентов в группе плацебо), повышение активности ферментов печени - АЛТ (7,7 % пациентов в группе ленватиниба и 0 % пациентов в группе плацебо) и АСТ (6,9 % пациентов в группе ленватиниба и 1,5 % пациентов в группе плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9 % пациентов в группе ленватиниба и 0 % пациентов в группе плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов в группе ленватиниба составило 12,1 недели. Реакции со стороны печени 3-й степени тяжести и выше (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Реакции со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6 % пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2,7 % пациентов и к полной отмене препарата - у 0,4 % пациентов.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени в группе ленватиниба включали повышение концентрации билирубина в крови (14,9 %), повышение активности АСТ (13,7 %), повышение активности АЛТ (11,1 %), гипоальбуминемию (9,2 %), печеночную энцефалопатию (8,0 %), повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (7,8 %) и повышение активности щелочной фосфатазы крови (6,7 %). Медиана времени до возникновения гепатотоксических нежелательных реакций составляла 6,4 недель.

Гепатотоксические нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 26,1 % пациентов в группе ленватиниба. Печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 3,2 % пациентов (все случаи 3-й степени тяжести и выше). Печеночная энцефалопатия (включая 4 смертельных исхода) наблюдалась у 8,4 % пациентов (в том числе 5,5 % случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе ленватиниба произошло 17 (3,6 %) случаев смерти из-за проявлений гепатотоксичности и 4 (0,8 %) случаев смерти в группе сорафениба. Гепатотоксические нежелательные реакции приводили к временной приостановке лечения ленватинибом у 12,2 % пациентов, к снижению дозы - у 7,4 % пациентов и к полной отмене препарата - у 5,5 % пациентов.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ – в 9,7 % случаев, АСТ – в 4,8 % случаев, щелочной фосфатазы – в 4,8 % случаев и билирубина – в 3,2 % случаев). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб + эверолимус, составляла 6,7 и 14,2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1,6 % и 1,6 % случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2 % пациентов.

Тромбоэмболии артерий

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 5,4 % пациентов из группы ленватиниба и у 2,3 % пациентов из группы плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 2,3 % пациентов, получавших ленватиниб.

Среди 1823 пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии в клинических исследованиях, было выявлено 10 (0,5 %) случаев тромбоэмболии артерий (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев острого нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом.

ПКР

В ходе клинического исследования 205, случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 1,6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Время до возникновения составило 69,6 недель. В группе эверолимуса тромбоэмболии артерий зафиксированы у 6,0 % пациентов (включая 4,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше).

Кровотечения

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT кровотечения были зарегистрированы у 34,9 % пациентов в группе ленватиниба (из которых 1,9 % имели степень тяжести ≥ 3) и у 18,3 % пациентов в группе плацебо (из которых 3,1 % имели степень тяжести ≥ 3). Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ≥ 0,75 % выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11,9 %), гематурию (6,5 %), кровоподтек (4,6 %), кровотечение из десен (2,3 %), гематохезию (2,3 %), кровотечение из прямой кишки (1,5 %), гематому (1,1 %), геморроидальное кровотечение (1,1 %), кровотечение из гортани (1,1 %), петехию (1,1 %) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8 %).

Медиана времени до первого эпизода кровотечения в группе ленватиниба составило 10,1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных реакций (3,4 % и 3,8 %), реакций, потребовавших отмены лечения (1,1 % и 1,5 %), а также приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 % и 3,8 %) или к снижению его дозы (0,4 % и 0 %).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT кровотечения были зарегистрированы у 24,6 % пациентов (включая 5,0 % 3-й степени тяжести и выше). Случаи 3-й степени тяжести наблюдались у 3,4 % пациентов, 4-й степени тяжести - у 0,2 % пациентов и 7 пациентов (1,5 %) имели нежелательные реакции 5 степени тяжести, включая геморрагический инсульт, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечное кровотечение и кровотечение из тканей опухоли. Медиана времени до первого эпизода кровотечения составило 11,9 недели. Кровотечения приводили к приостановке терапии у 3,2 %, к снижению его дозы – у 0,8 % и к полной отмене препарата – у 1,7 % пациентов.

ПКР

В ходе клинического исследования 205, кровотечения были зарегистрированы у 38,7 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 8,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2,0 %, включали: носовое кровотечение (22,6 %), гематурию (4,8 %), гематому (3,2 %) и желудочное кровотечение (3,2 %). Медиана времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составило 10,2 и 7,6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4,8 %. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Был зарегистрирован один случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе ленватиниб + эверолимус и один случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе ленватиниба в монотерапии.

Гипокальциемия

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6 % пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составило 11,1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5,0 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 0 пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев реакция устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 % и у 1,1 % пациентов, соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT, гипокальциемия наблюдалась у 1,1 % пациентов (включая 0,4 % 3-й степени тяжести и выше). Случай гипокальциемии, потребовавший прерывания приема ленватиниба, имел место у одного пациента (0,2 %) и не было отмечено случаев коррекции дозы или полной отмены препарата.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1 % в группе ленватиниб + эверолимус (включая 3,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0 % пациентов, получавших эверолимус (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составляла 28,3 и 45,9 недель соответственно. Зарегистрирован один случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене.

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9 % пациентов из группы ленватиниба и у 0,8 % пациентов из группы плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9 % пациентов из группы ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи перфоративного аппендицита (3-й степени тяжести) зафиксированы у 1,6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус и ни у одного из пациентов в группах монотерапии ленватинибом или эверолимусом.

Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных

При терапии ленватинибом сообщалось о случаях образования фистул, включая случаи с летальным исходом. Наблюдались случаи образования фистул в органах, отличных от желудка или кишечника при применении по различным показаниям. О подобных случаях сообщалось в различное время: от 2 недель до более 1 года от начала терапии ленватинибом (медиана составила около 3 месяцев).

Удлинение интервала QT

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 8,8 % пациентов из группы ленватиниба и у 1,5 % пациентов из группы плацебо. Частота встречаемости удлинения интервала QT более чем на 500 мс составила 2 % в группе ленватиниба и ни одного в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 6,9 % пациентов из группы ленватиниба. Случаи удлинения интервала QTcF до значения более 500 мс составили 2,4 %.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи удлинения интервала QTc более чем на 60 мс зафиксированы у 11 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Случаи удлинения интервала QTc до значения более 500 мс зафиксированы у 6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Случаев удлинения интервала QTc до значения более 500 мс или более чем на 60 мс в группе монотерапии эверолимусом не зафиксировано.

Повышение уровня ТТГ в крови

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование составлял 0,5 м ед./л или менее у 88 % пациентов. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 57 % случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб, против 14 % случаев в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование был ниже верхнего предела нормы у 89,6 % пациентов. Повышение уровня ТТГ выше верхнего предела нормы наблюдалось после начала терапии у 69,6 % пациентов, принимавших ленватиниб.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 гипотиреоз был зарегистрирован у 24 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус и у 2 % пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза в группе ленватиниб + эверолимус были 1-й или 2-й степени тяжести. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 60,5 % случаев наблюдалось его повышение в группе ленватиниб + эверолимус против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом.

Диарея

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи диареи зафиксированы у 67,4 % пациентов из группы ленватиниба (включая 9,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 16,8 % пациентов из группы плацебо (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи диареи зафиксированы у 38,7 % пациентов из группы ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи диареи зафиксированы у 80,6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 21,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 34,0 % пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого проявления диареи любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус, составило 4,1 и 8,1 недель соответственно. Диарея была наиболее частой причиной снижения дозы препаратов, приостановки лечения и была устойчивой, несмотря на снижение дозы. У одного пациента диарея привела к отмене лечения.

Дети

Клинические данные для данной популяции недоступны.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

ДРЩЖ

Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.

ГЦР

Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии, протеинурии, снижения аппетита, астении, дегидратации, головокружений и печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия встречалась более чем в два раза чаще у пациентов в возрасте ≥75 лет (17,2 %), чем у пациентов младше 75 лет (7,1 %). Печеночная энцефалопатия, как правило, была связана с неблагоприятными характеристиками заболевания на этапе включения в исследование или с применением сопутствующих лекарственных средств. Нежелательные явления, связанные с тромбоэмболией артерий, также наблюдались чаще у данной группы пациентов.

Пол

ДРЩЖ

У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

ГЦР

У пациентов женского пола чаще наблюдалась гипертензия, утомляемость и удлинение интервала QT на ЭКГ. У мужчин наблюдалось повышение частоты дисфонии (26,5 %), по сравнению с женщинами (12,3 %), снижения веса и снижения количества тромбоцитов. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола.

Расовая принадлежность

ДРЩЖ

В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ДРЩЖ имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Японцы имели более высокую частоту артериальной гипертензии 3 или 4 степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении по сравнению с другими пациентами.

ГЦР

В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ГЦР имели более высокую частоту возникновения протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как пациенты европеоидной расы имели большую частоту возникновения утомляемости, печеночной энцефалопатии и острого повреждения почек.

ПКР

Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (≥ 10 % разница) частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии и гипотиреоза (включая повышение уровня гормонов щитовидной железы в крови), чем пациенты европеоидной расы, в то время как пациенты из европеоидной расы чаще страдали утомляемостью, тошнотой, артралгией, рвотой и астенией.

Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование

ДРЩЖ

У пациентов с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование, была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты).

ПКР

Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование имели более высокую частоту возникновения протеинурии.

Пациенты с нарушением функции печени

ДРЩЖ

Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, астении, утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

ГЦР

Пациенты с ГЦР и исходным показателем 6 баллов по шкале Чайлд-Пью (около 20 % пациентов в исследовании REFLECT) имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с теми, у кого исходный показатель составил 5 баллов. Случаи гепатотоксичности и кровотечений также наблюдались чаще у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

ДРЩЖ

У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.

ГЦР

У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались утомляемость, гипотиреоз, дегидратация, диарея, снижение аппетита, протеинурия и печеночная энцефалопатия. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек и тромбоэмболии артерий.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

ДРЩЖ

Пациенты с низкой массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии, гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна капсула содержит

активное вещество - ленватиниба мезилат 4,90 мг, 12,25 мг

вспомогательные вещества: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк.

оболочка капсулы: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172).

чернила печатные: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид, пропиленгликоль.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Ленвима®4 мг, капсулы

капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Ленвима®10 мг, капсулы

капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 контурных ячейковых упаковки (блистера) вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

4 года.

Не применять по истечении срока годности!

При температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Патеон Инк., г. Миссисога, Канада.

Patheon Inc., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Тел: +1-905-821-4001

thermofisher.com/patheon

Держатель регистрационного удостоверения

Эйсай Юроп Лимитед, г. Хэтфилд, Соединенное Королевство.

Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom.

Тел: 0208 600 1400.

Адрес электронной почты: EUMedInfo@eisai.net

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «НеоТекФарм», Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Тимирязева 18а.

Номер телефона +7 (727)332 40 49 доб. 1131

Адрес электронной почты: phv@neotechpharm.kz