Клопидогрель-Тева (Актавис Лтд.)

Клопидогрель – Тева

Клопидогрел

Қабықпен қапталған 75 мг таблеткалар

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 97,87 мг клопидогрел бисульфаты,

(75,00 мг клопидогрелге баламалы),

қосымша заттар: сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза, кросповидон (А типі), глицерол дибехенаты, тальк

қабық құрамы Opadry II 85G34669 Қызғылт: поливинилді спирт, тальк, титанның қостотығы Е 171, макрогол 3350, лецитин (Е322), темірдің (III) қызыл тотығы Е172

Бір жақ бетінде «I» әрпі ойылып жазылған және диаметрі 9 мм қызғылт түсті қабықпен қапталған дөңгелек, екі беті дөңес таблеткалар.

Қан және қан түзу ағзалары. Тромбозға қарсы препараттар. Гепаринді қоспағанда, тромбоциттер агрегациясының тежегіштері. Клопидогрел

АТХ коды B01AC04

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Тәулігіне 75 мг дозада бір рет және қайталап ішу арқылы қабылдағаннан кейін клопидогрел тез сіңеді. Өзгермеген клопидогрелдің орташа жоғары шекті плазмалық концентрациялары (75 мг дозада бір рет ішу арқылы қабылдаудан кейін шамамен 2,2-2,5 нг/мл) қабылданғаннан кейін шамамен 45 минуттан соң білінген. Несеппен бөлініп шығатын клопидогрел метаболиттеріне қарағанда, сіңуі 50%-дан кем емес.

Таралуы

Клопидогрел және оның қанда айналатын негізгі (белсенді емес) метаболиті адам плазмасы протеиндерімен іn vitro қайтымды байланыс (тиісінше, 98% және 94%) түзеді. Іn vitro байланысуы концентрацияларының кең ауқымында қанықпаған күйде болады.

Биотрансформациясы

Клопидогрел бауырда қарқынды метаболизмге ұшырайды. In vitro және in vivo клопидогрел екі негізгі жолмен метаболизденеді: бірі эстеразалар арқылы және карбон қышқылының белсенді емес туындысы түзілетін гидролизге әкеледі (қан ағымында болатын 85% метаболит), екіншісі әртүрлі Р450 цитохромдарымен жүзеге асады. Алдымен клопидогрел аралық метаболит – 2-оксо-клопидогрелге дейін метаболизденеді. 2-оксо-клопидогрелдің аралық метаболитінің кейінгі метаболизмі белсенді метаболит – клопидогрелдің тиол туындысының түзілуіне әкеледі. Белсенді метаболит CYP1А2, CYP2В6 және CYP3А4-ті қоса алғанда бірнеше басқа CYP ферменттердің қатысуымен негізінен CYP2С19 ферментімен түзіледі. Іn vitro бұл метаболизм жолы CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 және CYP2В6 арқылы жүреді. Іn vitro белсенді тиол метаболиті тромбоциттер рецепторларымен тез әрі қайтымсыз байланысып, сол арқылы тромбоциттер агрегациясын бәсеңдетеді.

Белсенді метаболиттің Cmax мәні клопидогрелдің бір реттік 300 мг жүктеме дозасынан соң да, 75 мг демеуші дозасын 4 күн бойы қабылдағаннан кейін де 2 есе артады. Cmax қабылдағаннан кейін шамамен 30-60 минуттан соң байқалады.

Шығарылуы

Таңбаланған- 14С клопидогрелді қабылдағаннан кейін, енгізілген соң 120 сағат ішінде шамамен 50% несеппен және шамамен 46% нәжіспен бөлініп шығады. Бір реттік 75 мг ішу арқылы дозасынан соң клопидогрелдің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 6 сағатты құрайды. Қан айналымындағы негізгі (белсенді емес) метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі бір рет және қайталап қабылдағаннан кейін 8 сағатты құрайды.

Фармакогенетикасы

CYP2C19 белсенді метаболиттің де, аралық метаболит – 2-оксо-клопидогрелдің де түзілуіне қатысады. Клопидогрел белсенді метаболитінің фармакокинетикасы мен антитромбоцитарлық әсерлері, ex vivo тромбоциттер агрегациясын зерттеулерде баға берілгендей, CYP2C19 генотипіне байланысты өзгереді.

CYP2C19*1 аллель функционалдық метаболизмге толық сай келеді, ал CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері функционалдық бола алмайды. CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері еуропалық (85%) және азиаттық (99%) баяу метаболизаторлар функциясының төмендеуімен аллельдердің көп бөлігін жүзеге асырады. Метаболизмнің болмауымен немесе төмендеуімен астасатын басқа аллельдер аракідік кездеседі және CYP2C19*4, *5, *6, *7 және *8 аллельдерін қамтиды. Баяу метаболизатор статусындағы пациенттерде, жоғарыда айтылғандай, функциясын жоғалтқан екі аллель тасымалдаушылығы болады. Баяу метаболизаторлар CYP2C19 генотиптерінің жарияланған жиілігі еуропалықтарда шамамен 2%, африкалық нәсілдерде 4% және қытай тектілерде 14% құрайды. Пациенттің CYP2C19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.

4 (ультражылдам, жылдам, орташа және баяу) CYP2C19 метаболизаторлар топтарының әрқайсысында 10-нан 40 дені сау еріктілер қатысқан айқаспалы зерттеуде фармакокинетикалық және антитромбоцитарлық әсері 300 мг кейіннен тәулігіне 75 мг және 600 мг кейіннен тәулігіне 150 мг клопидогрел қабылдаумен, әрқайсысы 5 күн ішінде (тепе-теңдік күйінде) бағаланған. Ультражылдам, жылдам және орташа метаболизаторлар арасында белсенді метаболит экспозициясында және тромбоциттер агрегациясын орташа бәсеңдетуде (ТАБ) елеулі айырмашылықтар байқалмаған. Баяу метаболизаторларда белсенді метаболит экспозициясы, жылдам метаболизаторлармен салыстырғанда, 63-71% төмен болды. Баяу метаболизаторларда 300 мг/75 мг дозалық режимін қолданғаннан кейін антитромбоцитарлық жауап реакциясы төмен болды, бұл орайда 39% ТАБ (24 сағат) және 58% (5 күн) жылдам метаболизаторлармен және 37% (24 сағат) және 60% (5 күн) орташа метаболизаторлармен салыстырғанда, орташа ТАБ (5 мкМ АДФ) 24% (24 сағат) және 37 % (5 күн) құрады. Баяу метаболизаторлар 600 мг/150 мг режимінде болғанда белсенді метаболит экспозициясы 300 мг/75 мг режимі кезіндегіден көбірек болды. Бұдан басқа, ТАБ 32% (24 сағат) және 61% (5 күн) құрап, 300 мг/75 мг режиміндегі баяу метаболизаторлардан көбірек, бірақ 300 мг/75 мг режиміндегі CYP2С19 метаболизаторларының басқа топтарына ұқсас болды. Осы қауымдағы науқастарға сай келетін дозалық режим анықталмаған.

Белсенді метаболит экспозициясы орташа метаболизаторларда 28% және баяу метаболизаторларда 72% төмендеді, ал тромбоциттер агрегациясының (5 мкМ АДФ) бәсеңдеуі, жылдам метаболизаторлармен салыстырғанда, тиісінше 5,9% және 21,4% ТАБ айырмашылығымен төмендеді.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек ауруы ауыр (креатинин клиренсі 5-тен 15 мл/мин дейін) пациенттерде күніне 75 мг клопидогрелдің қайталама дозаларынан кейін АДФ (аденозиндифосфат) туғызған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуі дені сау тұлғалардағыдан төмен (25%) болды, алайда қан кету уақытының ұзаруы тәулігіне 75 мг клопидогрел алған дені сау тұлғаларда байқалуына ұқсас болды. Бұдан басқа, клиникалық көтерімділігі барлық науқастарда жақсы болды.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының бұзылуы ауыр науқастарда 10 күн бойы күніне 75 мг клопидогрелдің қайталама дозаларынан кейін АДФ (аденозиндифосфат) туғызған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуі дені сау тұлғаларда байқалуына ұқсас болды. Екі топта да қан кету уақытының орташа ұзаруы ұқсас болды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Клопидогрел метаболиттерінің біреуі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болатын ізашар дәрі болып табылады. Клопидогрел тромбоциттер агрегациясын бәсеңдететін белсенді метаболит түзу үшін CYP2С19 энзимдері арқылы метаболизмге ұшырауы тиіс. Клопидогрел белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (AДФ) өзінің тромбоцитарлық P2Y12 рецепторымен байланысуын және кейінгі гликопротеиндік GPIIb/IIIa кешенінің АДФ арқылы белсенділенуін іріктемелі тежеп, сол арқылы тромбоциттер агрегациясына кедергі жасайды. Қайтымсыз байланысу салдарынан әсерге ұшыраған тромбоциттер өз тіршілігінің бүкіл қалған мерзімінде (шамамен 7-10 күн) зақымданады, ал тромбоциттердің қалыпты функциясы тромбоцитарлық циклға сай келетін жылдамдықпен қалпына келеді. АДФ-тан ерекшеленетін агонистерден туындаған тромбоциттер агрегациясы да босап шыққан АДФ әсер етуімен жүзеге асатын тромбоциттер белсенділенуінің күшеюін бөгеу арқылы бәсеңдейді.

Белсенді метаболит кейбіреулері полиморфты болып келетін немесе өзге дәрілік қосылыстармен бәсеңдейтін CYP450 энзимдері арқылы түзілетіндіктен, науқастардың бәрінде бірдей тромбоциттердің бәсеңдеу дәрежесі жеткілікті болмайды.

Фармакодинамикалық әсерлері

Тәулігіне 75 мг қайталанатын дозалары бірінші күннен-ақ АДФ туғызған тромбоциттер агрегациясының едәуір бәсеңдеуіне әкелді. Тежеу тиімділігі үдемелі күшейіп, 3-7 күннен соң тепе-тең жағдайға жетті. Тепе-тең жағдай сатысында күніне 75 мг дозасында байқалған орташа тежеліс деңгейі 40%-дан 60% дейін құрады. Тромбоциттер агрегациясы және қан кету уақыты, әдетте, емді тоқтатқаннан кейін 5 күннен соң бастапқы деңгейіне біртіндеп оралды.

Ересек пациенттерге

Атеротромбоздық оқиғалардың профилактикасы:

- миокард инфарктісі (бірнеше күннен < 35 күнге дейін), ишемиялық инсульті (7 күннен < 6 айға дейін), диагностикаланған шеткері артериялар ауруы бар пациенттерде

- ST сегменті көтерілмеген жедел коронарлы синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі) бар пациенттерде, соның ішінде тері арқылы коронарлы ангиопластика (ТКА) жүргізу барысында стенттеу жүргізілген пациенттерде ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп

- ST сегменті көтерілген жедел миокард инфарктісінде дәрі-дәрмекпен емделіп жүрген және тромболизистік ем жүргізуге болатын пациенттерде АСҚ-мен біріктіріп;

Жыпылықтағыш аритмияда, инсультті қоса, атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғалардың профилактикасында

- жыпылықтағыш аритмиясы бар, жүрек-қантамырлық реакциялардың даму қаупінің қандай да бір бір факторы бар пациенттерде, К дәруменінің антагонистері (КДА) жақпайтын және қан кету қаупі төмен науқастарда ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп

Клопидогрель-Тева тамақ ішуге қарамай-ақ ішке қабылдауға тағайындалады.

Ересектерге және егде жастағы пациенттерге Клопидогрель-Тева препаратын бір реттік 75 мг дозада тағайындайды.

ST сегменті көтерілмеген жедел коронарлы синдромда (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі) препарат бір реттік 300 мг жүктеме дозамен тағайындалады. Демеуші доза – тәулігіне 75 мг (тәулігіне 75-325 мг доза ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп) 12 ай бойы. Ең жоғары емдік әсер 3 айдан соң байқалады. Қан кетудің даму қаупінің артуына байланысты, ацетилсалицил қышқылының дозасын 100 мг-ден арттырмау ұсынылады.

ST сегменті көтерілетін жедел миокард инфарктісінде препарат, тромболитизистік препараттарды қолдана отырып немесе онсыз, бір реттік 300 мг жүктеме дозадан бастап, тәулігіне 75 мг дозада (ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп) тағайындалады. 75 жастан асқан пациенттерде Клопидогрель-Тева препаратымен емдеу бір реттік жүктеме дозаны пайдаланусыз жүзеге асырылады. Біріктірілген емді мүмкіндігінше симптомдар пайда болғаннан кейін ертерек бастаған және ең кемінде 4 апта жалғастырған жөн.

Жыпылықтағыш аритмияда препарат бір реттік тәуліктік 75 мг доза түрінде, тәулігіне 75-100 мг ацетилсалицил қышқылымен біріктіріліп тағайындалады.

Препарат қабылдауды жүйелі қабылдау кестесінен 12 сағаттан азырақ уақыт өткізіп алған жағдайда, пациент дозаны бірден қабылдағаны жөн, ал содан кейін келесі дозаны әдеттегі жоспарланған уақытта қабылдауы керек. Егер оған 12 сағаттан көбірек уақыт өтсе, пациент препараттың дозасын әдеттегі жоспарланған уақытта қабылдауы керек, екі еселенген доза қабылдамағаны жөн.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы бұзылған науқастарда клопидогрелмен емдеу тәжірибесі шектеулі.

Бауыр функциясының бұзылуы

Препаратты бауыр функциясының ауырлығы орташа дәрежеде бұзылуы бар, геморрагиялық диатезге бейім науқастарда қолдану тәжірибесі шектеулі.

Қан кету клиникалық зерттеулерде де, постмаркетингтік кезеңде де, емнің алғашқы айы ішінде ең алдымен сол туралы мәлімделген ең жиі реакция болып табылады.

Төменде клиникалық зерттеулерде атап өтілген немесе өздігінен келіп түскен хабарламаларда мәлімделген жағымсыз реакциялар берілген.

Жиі (≥ 1/100, <1/10)

- гематома және жарақаттайтын соғылу

- мұрыннан қан кету

- асқазан-ішектен қан кету, диарея, іштің ауыруы, диспепсия

- пункция орнынан қан кету

Жиі емес (≥ 1/1000, <1/100)

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- бассүйекішілік қан құйылу (әсіресе егде жастағы адамдарда өліммен аяқталған бірнеше жағдайлар жөнінде хабарланған), бас ауыру, парестезия, бас айналу

- көзге қан құйылу (конъюнктивальді, окулярлы, ретинальді)

- асқазанның және он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүрек айну, іш қату, метеоризм

- бөртпе, қышыну, тері астына қан құйылу (пурпура)

- гематурия

- қан кету уақытының ұзаруы, нейтрофильдер санының кемуі, тромбоциттер санының азаюы

Сирек (≥ 1/10000, <1/1000)

- нейтропения, соның ішінде ауыр түрі

- вертиго (вестибулярлы бас айналу)

- ретроперитонеальді қан кету

- гинекомастия

Өте сирек (<1/10000)

- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған А гемофилиясы, гранулоцитопения, анемия

- сарысу құю ауруы, анафилактоидтық реакциялар

- елестеулер, сананың шатасуы

- дәм сезудің бұзылуы, агевзия

- ауыр қан кету, операциялық жарақаттан қан кету, васкулит, гипотензия

- респираторлық жолдан қан кету (қан түкіру, өкпеден қан кету), бронх түйілуі, интерстициальді пневмония, эозинофильді пневмония

- өліммен аяқталатын асқазан-ішектік және ретроперитонеальді қан кету, панкреатит, колит (соның ішінде ойық жаралы немесе лимфоцитарлық), стоматит

- жедел бауыр жеткіліксіздігі, гепатит, бауыр функциясының қалыптан ауытқыған биохимиялық көрсеткіштері

- буллёзді дерматит (уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, көп пішінді эритема, жедел жайылған экзантематозды пустулез), ангионевроздық ісіну, дәрі қабылдаудан болатын жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен қатар жүретін дәрілік тері бөртпесі (DRESS-синдром), эритематозды немесе эксфолиативті бөртпе, есекжем, экзема және жалпақ теміреткі

- қаңқа-бұлшықеттен қан кету (гемартроз, артрит, артралгия), миалгия

- гломерулонефрит, қанда креатинин деңгейінің көтерілуі

- қызба

Жиілігі белгісіз

- сарысу құю ауруы, айқаспалы реактивтілік нәтижесінде дамыған анафилактоидты реакциялар, тиклопидин және прасугрел сияқты тиенопиридинді препараттарға жоғары сезімталдық

- ацетилсалицил қышқылына және клопидрогельге аса жоғары сезімталдық реакциясынан туындаған Коунис синдромы (вазоспастикалық аллергиялық стенокардия/аллергиялық миокард инфарктісі).

- препараттың белсенді субстанциясына немесе компоненттеріне жоғары сезімталдық

- бауыр функциясының ауыр бұзылулары

- жедел қан кетуі (асқазанның ойық жарасы, бассүйекішілік қан кету)

- галактозаның жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар

Пероральді антикоагулянттар: клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл біріктірілім қан кетуді күшейтуі мүмкін. Тәулігіне 75 мг клопидогрел қабылдау S-варфариннің фармакокинетикасын немесе халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) өзгертпейтініне қарамастан, науқастарда варфаринмен емді ұзақ қабылдап жүрген науқастарда клопидогрел мен варфаринді бір мезгілде қолдану, екі препараттың да гемостазаға тигізетін әсеріне байланысты, қан кету қаупін арттырады.

IIb/IIIа гликопротеин тежегіштері: клопидогрелді IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген науқастар жағдайында сақтықпен қолданған жөн.

Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ): АСҚ клопидогрелдің әсерінен АДФ-мен индукцияланған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуін өзгертпейді, алайда клопидогрел коллагенмен индукцияланған тромбоциттер агрегациясына АСҚ-ның әсерін күшейтеді. Дегенмен, күніне екі рет 500 мг АСҚ-ны тәулік бойы қабылдау клопидогрелді қабылдаудан болған қан кетудің уақытын елеулі арттырмайды. Клопидогрел мен ацетилсалицил қышқылының арасында фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін, ол қан кету қаупінің артуына әкеледі. Демек, осы препараттарды бір мезгілде қолдануды абайлап жүзеге асырған жөн. Дегенмен, клопидогрел мен АСҚ бір жылға дейінгі мерзімде бірге тағайындалады.

Гепарин: клопидогрел гепариннің дозасын өзгертуді қажет етпейді және гепариннің қанды ұйыту әсеріне ықпалын тигізбейді. Гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрел әсерінен болған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуіне ықпалын тигізбейді. Клопидогрел мен гепарин арасында фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін, ол қан кету қаупінің артуына әкеледі. Демек, осы препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс.

Тромболизистік дәрілер: клопидогрелді фибринспецификалық және фибринспецификалық емес тромболизистік дәрілермен және гепаринмен бірге қолданудың қауіпсіздігі жедел миокард инфарктісі бар науқастарда зерттелді. Клиникалық тұрғыдан маңызды қан кетулердің жиілігі тромболизистік дәрілерді және гепаринді АСҚ-мен бірге қолданған кезде байқалғанға ұқсас күйінде қалады.

Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД): клопидогрелді және напроксенді бірге қолдану асқазан-ішек жолынан жасырын қан кетуді арттырады. Алайда, басқа ҚҚСД-мен өзара әрекеттесуі жөнінде жеткілікті клиникалық зерттеулер жоқ болуы салдарынан, қазіргі таңда барлық ҚҚСД үшін асқазан-ішектік қан кетулердің жоғары қаупі тән бе, тән емес пе, анық емес. Демек, ҚҚСД (соның ішінде ЦОГ-2 тежегіштерін) мен клопидогрелді бір мезгілде қолдану сақтықты қажет етеді.

СКҚІТ (серотонинді кері қармаудың іріктелген тежегіштері): СКҚІТ тромбоциттер белсенділенуіне әсер ететіндіктен және қан кету қаупін жоғарылататындықтан, оларды клопидогрелмен бірге тағайындау сақтықты қажет етеді.

Бір мезгілде жүргізілетін басқа ем: клопидогрел белсенді метаболитіне дейін CYP2С19 жәрдемімен метаболизденетін болғандықтан, осы энзимнің белсенділігін басатын дәрілік заттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболитінің дәрілік концентрациясының төмендеуіне әкеледі деп күтіледі. Осы өзара әрекеттесулердің клиникалық маңызы айқын емес. Сақтық шаралары ретінде, CYP2С19-ды басатын дәрілік заттарды бір мезгілде қолданудан бас тартқан жөн.

CYP2С19-ды басатын дәрілік препараттарға омепразол және эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин және хлорамфеникол жатады.

Протонды помпа тежегіштері (ППТ):

Омепразолдың клопидогрелмен бірге қабылданған, немесе екі дәрілік затты қабылдау арасындағы 12 сағаттық аралықты сақтап қабылданған тәулігіне бір реттік 80 мг дозасы белсенді метаболиттің экспозициясын 45%-ға (жүктеме доза) және 40%-ға (демеуші доза) төмендетеді. 39%-дан (жүктеме доза) және 21% (демеуші доза) төмендеуі тромбоциттер агрегациясы басылуының төмендеуімен байланысты. Клопидогрелмен бір мезгілде қабылданған эзомепразол да белсенді метаболит экспозициясының төмендеуіне әкеледі деп күтіледі. Сақтық шарасы ретінде, омепразолды немесе эзомепразолды клопидогрелмен бір мезгілде қолданбаған жөн.

Метаболит экспозициясының айқындығы аз төмендеуі пантопразол және лансопразол жағдайында байқалады.

Белсенді метаболиттің плазмалық концентрациялары күніне бір рет 80 мг доза пантопразолмен емдеу кезінде 20%-ға (жүктеме доза) және 14%-ға (демеуші доза) төмендейді. Бұл тромбоциттер агрегациясының орташа тежелуінің сәйкесінше 15%-ға және 11%-ға төмендеуімен қатар жүреді. Бұл клопидогрелді пантопразолмен бірге қолдануға болатындығын көрсетеді.

Асқазанның қышқылдылығын төмендететін Н2-рецепторлар блокаторлары (CYP2С19 тежегіші болып табылатын циметидинді қоспағанда) немесе антацидтер сияқты басқа да дәрілік заттардың клопидогрелдің антитромбоцитарлы белсенділігіне кедергі жасайтынына дәлелдер жоқ.

Басқа да дәрілік препараттар:

Клопидогрелді атенололмен немесе нифедипинмен немесе осы екі затпен де бірге қабылдағанда клиникалық тұрғыдан маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалмайды. Фенобарбиталды немесе эстрогенді бір мезгілде қолдану да клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне елеулі ықпалын тигізбейді.

Клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда дигоксиннің және теофиллиннің фармакокинетикасы өзгермейді.

Антацидтік дәрілер клопидогрелдің сіңірілу дәрежесін өзгертпейді.

Плазмада концентрациясының артуы қаупіне байланысты клопидогрелді және алдын ала CYP2C8 метаболизмімен тазартылған дәрілік заттарды (репаглинид, паклитаксел) бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүргізілуі тиіс.

Клопидогрелдің диуретиктермен: бета-адреноблокаторлар, ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері (АӨФ тежегіштері), кальций антагонистері, холестерин деңгейін төмендетуге арналған препараттар, коронарлы вазодилататорлар, диабетке қарсы препараттар (соның ішінде инсулин), эпилепсияға қарсы дәрілер, сондай-ақ GPIIb/IIIa-рецепторлардың блокаторларымен клиникалық тұрғыдан маңызды жағымсыз өзара әрекеттесулері байқалған жоқ..

Қан кетулер және гематологиялық бұзылулар

Емделу кезінде, қан кету және гематологиялық жағымсыз реакциялар қаупіне орай, қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдар білінген бойда бірден жалпы қан талдауын және/немесе басқа да тиісті талдамалар жасаған жөн. Сондай-ақ басқа антитромбоцитарлық дәрілер сияқты, клопидогрелді жарақаттанумен, хирургиялық немесе өзге патологиялық жай-күйлермен байланысты қан кетудің күшею қаупіне ұшырауы мүмкін науқастарда, сондай-ақ АСҚ, гепаринмен, IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерімен немесе ЦОГ-2 тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың іріктелген тежегіштерін (СКҚІТ) қоса, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСД) немесе пентоксифиллин сияқты қан кету қаупіне қатысы бар басқа дәрілік препараттармен емделіп жүрген науқастарда сақтықпен қолданған дұрыс. Әсіресе, емнің алғашқы апталарында және/немесе жүрекке жасалатын инвазиялық емшаралардан немесе хирургиялық араласудан кейін жасырын қан кетуді қоса, қан кетудің кез келген белгілерінің бар-жоғы тұрғысынан науқастарды мұқият бақылауға алу қажет. Клопидогрелді ішуге арналған антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл қан кету қарқындылығын күшейтуі мүмкін.

Егер науқас элективті хирургиялық араласу алдында тұрса және антитромбоцитарлық әсер уақытша қажетсіз болса, клопидогрел қабылдауды операциядан 7 күн бұрын тоқтату керек. Кез келген жоспарланған операцияның және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдар алдында науқастар өздерінің клопидогрел қабылдап жүргенін дәрігерлер мен стоматологтарға ескертуі тиіс. Клопидогрел қан кету уақытын ұзартады және қан кету дамуына (әсіресе, асқазан-ішектік және көзішілік) бейімді зақымданулары бар науқастарда абайлап қолданылуы тиіс.

Науқастарды Клопидогрель-Тева (жеке өзін немесе АСҚ-мен біріктіріп) қабылдау кезінде қан кетуді тоқтату үшін әдеттегіден көп уақыт қажет болуы мүмкін екенінен және егер оларда әдеттен тыс қан кету (орналасуы немесе ұзақтығы бойынша) болса, мұны өз емдеуші дәрігеріне мәлімдеуі керектігінен хабардар еткен дұрыс.

Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП)

Клопидогрель-Теваны қолданғаннан кейін өте сирек, ал кейде ұзаққа созылмайтын экспозициядан кейін де тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) жағдайлары болды. Ол неврологиялық өзгерістермен, бүйрек дисфункциясымен немесе қызбамен қатар жүретін тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП, плазмаферезді қоса, шұғыл емдеуді талап ететін, өмірге қатер төндіретін жағдай болып табылады.

Жүре пайда болған гемофилия

Клопидогрелді қабылдау жүре пайда болған гемофилияның дамуына әкелгені хабарланды. Қан кетумен немесе онсыз ішінара белсенділендірілген тромбопластин уақытының (ІБТУ) оқшаулана ұзаруы расталған кезде жүре пайда болған гемофилияның даму мүмкіндігін қарастыру керек. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы расталған науқастарды емдеуді және олардың жағдайын қадағалауды мамандар атқаруы тиіс; клопидогрел қабылдауды да тоқтату керек.

Жедел ишемиялық инсульт

Деректердің болмауына орай, Клопидогрель-Теваны жедел ишемиялық инсульттен кейінгі алғашқы 7 күн ішінде ұсынуға болмайды.

Р450 2С19 цитохромы (CYP2С19)

Фармакогенетикасы: Баяу CYP2С19 метаболизаторлары болып саналатын науқастар жағдайында клопидогрелдің ұсынылған дозаларында белсенді метаболиттер аз түзіледі, әрі ол тромбоциттер функциясына аз әсер көрсетеді. Науқастардағы CYP2С19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.

Клопидогрел өз белсенді метаболитіне дейін ішінара CYP2C19 арқасында метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін тежейтін дәрілік препараттарды қолдану, күтілгендей, клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің төмендеуіне әкеледі. Қазіргі таңда бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы анықталмаған. Алдын ала сақтандыру шарасы ретінде, аталған препаратпен бір мезгілде күшті немесе орташа әсер ететін CYP2C19 тежегіштерін пайдалану ұсынылмайды.

CYP2C8 субстраттары: клопидогрелді CYP2C8 субстратымен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек.

Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реакциялар

Тиенопиридиндер арасында айқаспалы реактивтіліктің дамуы жөніндегі хабарламаларға байланысты, пациенттің анамнезінде тиенопиридиндерге (клопидогрел, тиклопидин, празугрел) жоғары сезімталдық бар-жоғына зерттеу жүргізу қажет.

Тиенопиридиндер жеңілінен бастап ауыр дәрежесіне дейінгі, бөртпе, ангионевроздық ісіну немесе тромбоцитопения және нейтропения сияқты гематологиялық айқаспалы реакциялар секілді аллергиялық реакциялар дамуының себепшісі болуы мүмкін. Анамнезінде тиенопиридиндердің біріне аллергиялық реакция және/немесе гематологиялық реакция байқалған пациенттерде басқа да тиенопиридиндерге сондай немесе басқа реакция дамуының жоғары қаупі болуы мүмкін. Тиенопиридиндерге белгілі аллергиялық реакциясы бар пациенттерде жоғары сезімталдық белгілеріне мониторинг жүргізу ұсынылады.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы бұзылған науқастарды клопидрогелмен емдеу тәжірибесі шектеулі. Демек, мұндай науқастар жағдайында Клопидрогель-Теваны сақтықпен қолдану керек.

Бауыр функциясының бұзылуы

Геморрагиялық диатезге бейім, ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы бар науқастарда препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Осыған байланысты, аталған популяцияда Клопидрогель-Тева сақтықпен қолданылуы тиіс.

Қосымша заттар

Препараттың құрамында асқазан бұзылысы мен диарея тудыруы мүмкін гидрогенделген майсана майы бар.

Клопидрогель-Теваның құрамында лактоза бар. Бұл препаратты сирек тұқым қуалайтын галактоза жағымдылығының бұзылулары, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы бар науқастарға қабылдауға болмайды. Бұл дәрілік препарат құрамында гидрогенделген майсана майы бар, ол асқазан бұзылысы мен диарея тудыруы мүмкін.

Педиатрияда қолдану

Клопидрогель-Теваны 18 жасқа толмаған балалар мен жасөспірімдерде қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Жүктілік

Жүктілік кезінде клопидогрелдің әсер етуі жөнінде клиникалық деректер болмауына орай, сақтану шарасы ретінде жүкті кезде клопидогрелді қолданбаған дұрыс.

Клиникаға дейінгі зерттеулерде препараттың жүктілік ағымына, эмбриондық/фетальді дамуға, босануға немесе постнатальді дамуға тікелей де, жанама да жайсыз әсер етуі анықталмаған.

Лактация кезеңі

Клопидогрелдің адамның емшек сүтіне өтетін-өтпейтіні белгісіз. Клиникаға дейінгі зерттеулер клопидогрелдің ана сүтіне өтетінін көрсеткен. Сақтану шарасы ретінде, Клопидрогель-Тевамен емделу кезінде бала емізуді жалғастыруға болмайды.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Клопидрогель-Тева автомобиль және жұмыс механизмдерін басқару қабілетіне әсер етпейді немесе елеусіз ғана әсер етеді.

Симптомдары: клопидогрел қабылдаудан кейін артық дозалану қан кету уақытының ұзаруына және қан кетудің кейіннен асқынуларына әкелуі мүмкін.

Емі: қан кету жағдайында тиісті ем қажет болуы мүмкін. Клопидогрелдің фармакологиялық белсенділігінің антидоты табылмаған. Егер қан кетудің ұзарған уақытын тез түзету қажет болса, тромбоциттер трансфузиясы клопидогрел әсерлерін тоқтата алады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Alu/Alu жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 7 немесе 10 таблеткадан.

7 таблеткадан 2 немесе 4 пішінді қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынған.

10 таблеткадан 3 немесе 9 пішінді қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынған.

25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Актавис Лтд.,

B16 Bulebel Industrial Estate, Зейтун, Мальта.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Актавис Лтд., Зейтун, Мальта

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«ратиофарм Қазақстан» ЖШС, 050059 (А15Е2Р), Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы 17/1, Нұрлы-Тау БО, 5Б, 6-қабат. Телефон: (727)3251615;

е-mail: safety.kazakhstan@tevapharm.com; веб сайт: www.teva.kz