Кливас Плюс (20+10 мг)

Кливас Плюс

Жоқ

Дәрілік түрі, дозалануы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 10+10 мг, 20+10 мг, 40+10 мг

Жүрек-қантамыр жүйесі. Липид-модификациялаушы препараттар. Липид-модификациялаушы препараттар, олардың біріктірілімдері. HMG-CoA-редуктаза редуктазалары басқа гиполипидемиялық дәрілермен біріктірілімде. Розувастатин және эзетимиб.

АТХ коды С10ВА06

Бастапқы гиперхолестеринемия

Кливас Плюс препараты розувастатин мен эзетимибті бекітілген біріктірілімнің құрамында бар дозаларда монокомпонентті препараттар ретінде бір мезгілде қолдану арқылы ауруды жеткілікті бақылауға қол жеткізетін ересек пациенттерде бастапқы гиперхолестеринемияны (ІІа типі, оның ішінде гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиямен) емдеуге арналған диетаға қосымша ем ретінде көрсетілген.

Жүрек-қантамыр ауруларының алдын алу

Кливас Плюс препараты анамнезінде жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) және жедел коронарлық синдромы (ЖКС) бар пациенттерде жүрек-қантамыр ауруларының даму қаупін азайту мақсатында біріктірілген препараттың құрамына кіретін бірдей дозаларда жеке препараттар ретінде розувастатин мен эзетимибті қатар қолдану арқылы жағдайы тиісті түрде бақыланатын ересек пациенттерде орын басатын емге арналған.

Қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

• Әсер етуші затқа (розувастатинге, эзетимибке) немесе препараттың кез келген компоненттеріне жоғары сезімталдық

• бауырдың белсенді фазадағы аурулары, оның ішінде этиологиясы белгісіз трансаминазалардың сарысу белсенділігінің тұрақты жоғарылауы және кез келген трансаминазаның сарысу деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 3 еседен астам жоғарылауы

• жүктілік және бала емізу

• контрацепцияның тиісті құралдарын қолданбайтын ұрпақ өрбіту жастағы әйелдерге

• бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (креатинин клиренсі < 30 мл/мин)

• миопатия

• софосбувир/велпатасвир/воксилапревир біріктірілімімен бір мезгілде қолдану

• циклоспорин қатар жүретін терапия

Миопатия/рабдомиолиздің даму қаупі факторлары бар пациенттерге 40 мг/10 мг дозаны қолдануға болмайды. Мұндай факторларға мыналар жатады:

• бүйрек функциясының орташа ауырлықтағы бұзылуы (креатинин клиренсі < 60 мл/мин)

• гипотиреоз

• жеке немесе отбасылық анамнезінде бұлшықеттің тұқым қуалайтын аурулары

• анамнезінде басқа ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері немесе фибраттар тудыратын бұлшықеттерге уытты әсер етудің болуы

• алкогольді шамадан көп пайдалану

• қан плазмасындағы дәрілік зат деңгейінің жоғарылауы мүмкін жағдайлар

• пациенттің шығу тегі азиялық

• фибраттарды қатар қолдану

Басқа дәрілік  препараттармен өзара әрекеттесуі

Розувастатинмен байланысты

Розувастатинге қатарлас препараттардың әсері

Тасымалдаушы ақуыз тежегіштері

Розувастатин кейбір тасымалдау ақуыздары үшін субстрат болып табылады, соның ішінде ОАТР1В1 қармайтын бауырдың тасымалдаушысы және BCRP эфлюкс тасымалдаушысы. Розувастатинді осы тасымалдау ақуыздарын тежейтін дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы розувастатин концентрациясының жоғарылауына және миопатия қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін (1-кестені қараңыз).

Тикагрелор

Тикагрелор бүйректің жеткіліксіздігін тудыруы мүмкін және розувастатиннің бүйректік экскрециясына әсер етіп, оның жиналу қаупін арттырады. Кейбір жағдайларда тикагрелор мен розувастатинді бір мезгілде қолдану бүйрек функциясының төмендеуіне, креатинфосфокиназа (КФК) мен рабдомиолиз деңгейінің жоғарылауына әкелді. Тикагрелор мен розувастатинді бір мезгілде қолданғанда бүйрек функциясын және КФК деңгейін бақылау ұсынылады.

Циклоспорин

Розувастатин мен циклоспоринді бір мезгілде қолданғанда, розувастатиннің AUC мәні бақыланатын дені сау еріктілерге қарағанда орта есеппен 7 есе жоғары болды (1-кестені қараңыз). Розувастатинді циклоспоринді бір уақытта қабылдайтын пациенттерге қолдануға болмайды.

Розувастатин мен циклоспоринді бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы циклоспориннің концентрациясына әсер етпеді.

Протеаза тежегіштері

Өзара әрекеттесудің нақты механизмі белгісіз болғанымен, протеаза тежегіштерін қатарлас қолдану розувастатиннің әсерін едәуір арттыруы мүмкін (1-кестені қараңыз). Мысалы, фармакокинетиканы зерттеуде 10 мг розувастатинді және құрамында екі протеаза тежегіші бар біріктірілген препаратты (300 мг атазанавир / 100 мг ритонавир) бір мезгілде қолдану дені сау еріктілерде розувастатиннің AUC және Cmax сәйкесінше шамамен 3 және 7 есе жоғарылауымен бірге жүрді. Розувастатинді және протеаза тежегіштерінің кейбір біріктірілімдерін бір мезгілде қолдану розувастатин экспозициясының күтілетін өсуін ескере отырып, розувастатиннің дозасын мұқият түзеткеннен кейін мүмкін болады (1-кестені қараңыз).

Гемфиброзил және липидтерді төмендететін басқа дәрілер

Розувастатин мен гемфиброзилді бір мезгілде қолдану розувастатиннің Cmax және AUC мәндерінің екі есе артуына әкеледі.

Арнайы зерттеулердің деректерін ескере отырып, фенофибратпен фармакокинетикалық маңызды өзара әрекеттесу күтілмейді, бірақ фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкін. Гемфиброзил, фенофибрат, басқа фибраттар және ниациннің (никотин қышқылының) липидті төмендететін дозаларын (≥1 г/тәулігіне) ГМГ-КоА тежегіштерімен бірге қолданғанда миопатия қаупін арттырады, олар жеке қолданғанда миопатияны тудыруы мүмкін. Фибраттарды қатар қолданғанда 40 мг дозаны қолдануға болмайды. Мұндай пациенттерге розувастатинмен емдеуді 5 мг дозадан бастау керек.

Эзетимиб

Гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде 10 мг розувастатин мен 10 мг эзетимибті бір мезгілде қолдану розувастатиннің AUC 1,2 есе өсуіне әкелді (1-кестені қараңыз). Розувастатин мен эзетимиб арасындағы фармакодинамикалық өзара әрекеттесуді жоққа шығаруға болмайды, бұл жағымсыз реакциялардың туындауына әкелуі мүмкін.

Антацидтер

Розувастатинді құрамында алюминий мен магний гидроксиді бар антацидті суспензиямен бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы розувастатин концентрациясының шамамен 50 % төмендеуіне әкелді. Бұл әсер антацидті розувастатиннен кейін 2 сағаттан соң қолданған кезде аз байқалды. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы зерттелмеген.

Эритромицин

Розувастатин мен эритромицинді бір мезгілде қолдану розувастатиннің AUC 20 % — ға, ал Cmax 30 % - ға төмендеуіне әкелді. Мұндай өзара әрекеттесу эритромициннің әсерінен ішек перистальтикасының жоғарылауынан туындауы мүмкін.

Цитохром Р450 ферменттері

In vitro және in vivo зерттеулерінің нәтижелері розувастатиннің Р450 цитохромы изоферменттерінің тежегіші немесе индукторы емес екенін көрсетеді. Сонымен қатар, розувастатин бұл изоферменттердің әлсіз субстраты болып табылады. Сондықтан цитохром Р450 ферменттерімен байланысты метаболизм нәтижесінде өзара әрекеттесу күтілмейді. Розувастатин мен флуконазол (CYP2C9 және CYP3A4 тежегіші) немесе кетоконазол (CYP2A6 және CYP3A4 тежегіші) арасында клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер байқалмады.

Розувастатин дозасын түзетуді қажет ететін өзара әрекеттесулер (сонымен қатар 1-кестені қараңыз).

Розувастатинді розувастатиннің экспозициясын арттыра алатын басқа дәрілік заттармен бірге қолдану қажет болған жағдайда розувастатиннің дозасын түзету қажет. Егер препараттың (AUC) экспозициясы шамамен 2 немесе одан да көп есе артады деп күтілсе, розувастатинді қабылдауды тәулігіне бір рет 5 мг дозадан бастау керек. Розувастатиннің ең жоғары тәуліктік дозасын розувастатиннің күтілетін экспозициясы препаратпен өзара әрекеттесетін дәрілік заттарды қолданбай тәулігіне 40 мг дозаны қабылдағанда байқалатын экспозициядан аспайтындай етіп түзету керек; мысалы, гемфиброзилмен қолданғанда розувастатиннің дозасы ритонавир/атазанавир — 10 мг біріктірілімімен (3,1 есе ұлғаюы) қолданғанда 20 мг (экспозицияның 1,9 есе ұлғаюы) құрайды.

Егер дәрілік зат розувастатиннің AUC 2 еседен аз арттырса, бастапқы дозаны азайтудың қажеті жоқ, бірақ розувастатиннің дозасын 20 мг-дан жоғары арттырған кезде абай болу керек.

1-кесте

Клиникалық зерттеулердің жарияланған деректері бойынша розувастатиннің (AUC; кему ретімен) экспозициясына қатарлас дәрілік заттардың әсері

* X есе өзгеріс ретінде ұсынылған деректер розувастатинді біріктірілімде және бөлек қолдану арасындағы арақатынасты білдіреді. % өзгеріс түрінде ұсынылған деректер розувастатинді бөлек қолданған кездегі көрсеткіштерге қатысты %-дық айырмашылықты білдіреді.

Жоғарылауы ↑ белгісімен белгіленген, төмендеуі -↓.

** Розувастатиннің әртүрлі дозаларында өзара әрекеттесу бойынша бірнеше зерттеулер жүргізілді, 1-кестеде ең маңызды арақатынас көрсетілген.

Бір мезгілде қолданған кезде розувастатиннің AUC көрсеткішіне клиникалық маңызды әсер етпеген дәрілік заттар / біріктірілімдер: алеглитазар 0,3 мг 7 күн ішінде; фенофибрат 67 мг тәулігіне 3 рет, 7 күн; флуконазол 200 мг тәулігіне 1 рет, 11 күн; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет, 8 күн; кетоконазол 200 мг тәулігіне 2 рет, 7 күн; рифампин 450 мг тәулігіне 1 рет, 7 күн; силимарин 140 мг тәулігіне 3 рет, 5 күн.

Розувастатиннің қатарлас дәрілік заттарға әсері

К дәруменінің антагонистері

Басқа ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдану кезіндегі сияқты, емдеудің басында немесе розувастатиннің дозасын жоғарылатқанда, К дәруменінің антагонистерін (мысалы, варфарин немесе басқа кумариндік антикоагулянт) бір мезгілде қолдану халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) жоғарылауына әкелуі мүмкін. Розувастатинді қолдануды тоқтату немесе дозасын азайту ХҚҚ төмендеуіне әкелуі мүмкін. Мұндай жағдайларда ХҚҚ тиісті бақылауды жүзеге асырған жөн.

Пероральді контрацептивтер / гормондық орын басу терапиясы (ГОБЕ)

Розувастатин мен пероральді контрацептивтерді бір мезгілде қолдану этинилэстрадиол мен норгестрелдің AUC сәйкесінше 26 % және 34 % - ға жоғарылауына әкелді. Пероральді контрацептивтердің дозасын таңдау кезінде дәрілік заттардың плазмалық деңгейінің келесі жоғарылауын ескеру қажет. Розувастатин мен ГТТ бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде препараттардың фармакокинетикасы туралы деректер жоқ, сондықтан розувастатиннің ГТТ фармакокинетикасына әсерін жоққа шығаруға болмайды. Алайда, бұл біріктірілім клиникалық зерттеулер аясында әйелдерге кеңінен қолданылды және жақсы көтерімді болды.

Басқа дәрілік заттар

Дигоксин

Арнайы зерттеулердің деректеріне сәйкес, дигоксинмен клиникалық маңызды өзара әрекеттесу күтілмейді.

Фузидий қышқылы

Розувастатиннің фузидий қышқылымен өзара әрекеттесуі туралы зерттеулер жүргізілген жоқ. Миопатияның, соның ішінде рабдомиолиздің даму қаупі жүйелі әсер ететін фузидий қышқылын статиндермен бір мезгілде қолданғанда артуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің механизмі (фармакодинамикалық, фармакокинетикалық немесе екеуі де) әлі белгісіз. Бұл біріктіріліммен емделген пациенттерде рабдомиолиздің дамуы (соның ішінде өлім) туралы хабарланды.

Егер жүйелі әсер ететін фузидий қышқылын қолдану қажет болса, розувастатинмен емдеуді фузидий қышқылымен емдеудің барлық кезеңінде тоқтату керек.

Эзетимибпен байланысты

Клиникаға дейінгі зерттеулерде эзетимиб препаратты метаболиздейтін цитохром Р450 ферменттерін индукцияламайтыны көрсетілген. Эзетимиб пен P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 және 3A4 цитохромдарымен немесе N-ацетилтрансферазамен метаболизденетіні белгілі препараттар арасында клиникалық маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалмады.

Бір мезгілде қолдану кезіндегі өзара әрекеттесудің клиникалық зерттеулерінде эзетимиб дапсон, декстрометорфан, дигоксин, пероральді контрацептивтердің (этинилэстрадиол және левоноргестрел), глипизидтің, толбутамидтің немесе мидазоламның фармакокинетикасына әсер етпеді. Эзетимибпен бір мезгілде қабылдаған кезде циметидин эзетимибтің биожетімділігіне әсер етпеді.

Антацидтер

Антацидтерді бір мезгілде қолдану эзетимибтің сіңу жылдамдығын төмендетті, бірақ оның биожетімділігіне әсер етпеді. Сіңірілу жылдамдығының мұндай төмендеуі клиникалық маңызды болып саналмайды.

Холестирамин

Холестираминді бір мезгілде қолдану жалпы эзетимибтің (эзетимиб + эзетимиб глюкуронидінің) қисық астындағы ауданның (AUC) орташа мәнін шамамен 55 % - ға азайтты. Бұл өзара әрекеттесу холестираминге эзетимибтің қосылуына байланысты тығыздығы төмен липопротеинтердің (ХС ТТЛП) холестерині деңгейінің біртіндеп төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Фибраттар

Дәрігерлер фенофибрат пен эзетимиб қабылдайтын пациенттерде өт-тас ауруы мен өт қабының ауруларының ықтимал даму қаупін есте ұстауы керек. Эзетимиб пен фенофибрат алатын пациентте өт-тас ауруына күдік туындаған жағдайда, өтқалтаға тексеру жүргізу және мұндай терапияны тоқтату керек. Фенофибратты немесе гемфиброзилді бір мезгілде қолдану эзетимибтің жалпы концентрациясын біршама арттырды (сәйкесінше шамамен 1,5 және 1,7 есе).

Эзетимибті басқа фибраттармен бір мезгілде қолдану зерттелмеген.

Фибраттар холестериннің өтке шығарылуын күшейтуі мүмкін, бұл өт-тас ауруының дамуына әкеледі. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде эзетимиб кейде өт қалтадағы холестерин деңгейін жоғарылатқан, бірақ барлық түрлерде емес. Эзетимибті емдік қолданумен байланысты литогендік қауіпті жоққа шығаруға болмайды.

Статиндер

Эзетимибті аторвастатинмен, симвастатинмен, правастатинмен, ловастатинмен, флувастатинмен немесе розувастатинмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер анықталған жоқ.

Циклоспорин

Циклоспориннің тұрақты дозаларын қабылдаған креатинин клиренсі > 50 мл/мин бүйрек трансплантациясынан кейінгі сегіз пациентке жүргізілген зерттеуде 10 мг бір реттік доза басқа зерттеуде (n = 17) эзетимибті бөлек қабылдаған бақылау тобының дені сау қатысушыларының сәйкес көрсеткішімен салыстырғанда жалпы эзетимибтің орташа AUC мәнінің 3,4 есе (2,3-тен 7,9 есеге дейін) өсуіне әкелді. Басқа зерттеуде циклоспоринмен және басқа да көптеген препараттармен емделген бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар бүйрек трансплантациясынан кейінгі пациентте жалпы эзетимибтің экспозициясы тек эзетимибпен емделген бақылау қатысушыларына қарағанда 12 есе жоғары болды. 12 дені сау ерікті қатысқан екі кезеңді айқас зерттеуде 8 күн бойы 20 мг эзетимибті күнделікті қолдану және 7-ші күні 100 мг циклоспоринді бір рет қабылдау тек циклоспоринді бір рет 100 мг дозада қолданумен салыстырғанда циклоспориннің AUC орташа есеппен 15 % - ға (10 % - ға төмендеуден 51 % - ға дейін жоғарылау диапазонында) өсуіне әкелді. Эзетимибті циклоспоринмен бір мезгілде қолданғанда бүйрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде циклоспориннің экспозициясына әсерін бақылайтын зерттеу жүргізілген жоқ. Эзетимибті циклоспоринмен бірге қабылдауды бастаған кезде абай болу керек. Эзетимиб пен циклоспорин қабылдайтын пациенттерде циклоспориннің концентрациясын бақылау керек.

Антикоагулянттар

12 дені сау ересек ер адам қатысқан зерттеуде эзетимибті бір мезгілде қолдану (тәулігіне бір рет 10 мг) варфариннің биожетімділігіне және протромбин уақытына әсер етпеді. Алайда, тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде эзетимибті варфаринмен немесе флуиндионмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде ХҚҚ жоғарылағаны туралы хабарланды. Розувастатин/эзетимиб біріктірілімін варфаринмен, басқа кумариндік антикоагулянтпен немесе флуиндионмен бір мезгілде қолданған жағдайда ХҚҚ-ны тиісті түрде бақылау керек.

Балалар

Өзара әрекеттесуді зерттеу тек ересектердің қатысуымен жүргізілді. Балалардағы дәрілік заттардың өзара әрекеттесу дәрежесі белгісіз.

Арнайы сақтандырулар

Статиндерді қолданудан немесе бұрыннан бар миастения гравистің немесе миастенияның көздік түрінің өршуінен туындаған миастения гравия дебютінің бірнеше жағдайлары туралы хабарланды. Симптомдар нашарлаған жағдайда Кливас дәрілік затын қолдануды тоқтату керек. Осы немесе басқа статинді қайта қолданған кезде миастенияның қайталануының дамуы туралы хабарланды.

Бүйректерге әсері

Тест-жолақтары бойынша талдау нәтижесінде анықталған және негізінен өзекшеге байланысты протеинурия розувастатиннің жоғары дозаларымен, атап айтқанда 40 мг емделген пациенттерде байқалды және көп жағдайда уақытша немесе үзік-үзік болды. Протеинурия бүйректің жедел немесе үдемелі ауруының хабаршысы болған жоқ. Постмаркетингтік зерттеулерде бүйрек тарапынан ауыр құбылыстар туралы хабарламалардың жиілігі 40 мг дозаны қолданғанда жоғары болады. Дәрілік затты 40 мг дозада қабылдаған пациенттерде бүйрек функциясын үнемі тексеріп отыру керек.

Қаңқа бұлшықеттеріне әсері

Миалгия, миопатия және сирек рабдомиолиз сияқты қаңқа бұлшықеттерінің зақымдануы пациенттерде розувастатин мен эзетимибті қолданған кезде, атап айтқанда > 20 мг дозада байқалды. Рабдомиолиз жағдайлары эзетимибті ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен біріктірілімде қолданғанда өте сирек байқалды. Фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкіндіктерін жоққа шығаруға болмайды, сондықтан мұндай біріктірілімді сақтықпен қолдану керек.

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін қолданған кездегі сияқты, розувастатинді қолданумен байланысты рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарламалардың жиілігі 40 мг дозаны қолданған кезде маркетингтен кейінгі кезеңде жоғары болды.

Егер бұлшықет тарапынан симптомдармен немесе креатинкиназа деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен 10 еседен астам жоғарылаумен байқалатын миопатияға күдік болса, дәрілік затты және пациент бір мезгілде қабылдайтын кез келген басқа препаратты қабылдауды дереу тоқтату керек. Әсер етуші заттары ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен біріктірілімде эзетимиб болып табылатын препаратпен емдеуді бастаған барлық пациенттерге миопатияның пайда болу қаупі және бұлшықеттердің ауыруы, дімкәстік немесе этиологиясы анықталмаған әлсіздік туралы шұғыл хабарлау қажеттілігі туралы айту қажет.

IMPROVE-IT халықаралық зерттеуінде тәулігіне 10/40 мг эзетимиб/симвастатин (n = 9067) немесе тәулігіне 40 мг симвастатин (n = 9067) бар препаратты алу үшін анамнезінде ЖИА және ЖКС бар 18 144 пациент рандомизацияланғаны белгілі. Орташа ұзақтығы 6 жыл болатын келесі бақылау барысында миопатияның пайда болу жиілігі эзетимиб/симвастатин біріктірілімін қолданғанда 0,2 %-ды және симвастатинді қолданғанда 0,1 %-ды құрады, ал миопатия қан сарысуындағы креатинкиназа деңгейі ҚЖШ ≥ 10 есе немесе қатарынан екі тексеру кезінде креатинкиназа деңгейі ҚЖШ ≥ 5 және 10 рет этиологиясы белгісіз бұлшықеттердегі әлсіздік немесе ауырсыну ретінде анықталды. Рабдомиолиздің пайда болу жиілігі эзетимиб/симвастатин біріктірілімін қолданғанда 0,1 %-ды және симвастатинді қолданғанда 0,2 %-ды құрады, бұл ретте жедел рабдомиолиз қан сарысуындағы бүйректің зақымдануын растай отырып, ҚЖШ ≥ 10 есе және қатарынан екі жағдайда бүйректердің зақымдануын растаумен ҚЖШ ≥ 10 есенемесе бүйректердің зақымдану белгілерінсіз ≥ 10000 мк Бірл/мл креатинкиназа деңгейімен этиологиясы белгісіз бұлшықеттердегі әлсіздік немесе ауырсыну ретінде анықталды.

Тәулігіне 20 мг статинмен (n = 4650) эзетимибтің 10 мг біріктірілімін (орташа бақылау кезеңі 4,9 жыл) немесе плацебо (n = 4620) алу үшін рандомизацияланған бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі бар 9000-нан астам пациенттерді қамтитын клиникалық зерттеулер барысында миопатия жағдайларының саны эзетимибті симвастатинмен біріктірілімде қолданғанда 0,2 %-ды және плацебо қолданған кезде 0,1 %-ды құрады.

Креатинкиназа деңгейі

Креатинкиназа (КК) деңгейін айтарлықтай физикалық жүктемеден кейін немесе нәтижелерді интерпретациялауға кедергі келтіруі мүмкін КК деңгейінің жоғарылауының балама себебі болған кезде өлшеуге болмайды.

Егер КК бастапқы деңгейі айтарлықтай жоғарыласа (>5 × ҚЖШ), 5-7 күн ішінде қосымша растайтын талдау жасау керек. Егер қайта талдау нәтижесі > 5 ҚЖШ бастапқы деңгейін растаса, емдеуді бастамау керек.

Емдеуді бастар алдында

Миопатия/рабдомиолиздің даму қаупі факторлары бар пациенттерге розувастатин/эзетимиб біріктірілімін және ГМГ-КоА-редуктаза басқа тежегіштерін сақтықпен тағайындау керек. Мұндай факторларға мыналар жатады:

• бүйрек функциясының бұзылуы;

• гипотиреоз;

• жеке немесе отбасылық анамнезінде бұлшықеттің тұқым қуалайтын ауруларының болуы;

• анамнезінде ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері немесе фибраттар тудыратын бұлшықеттерге уытты әсер етудің болуы;

• алкогольді шамадан көп пайдалану;

• жасы > 70 жас;

• қан плазмасындағы препарат деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін жағдайлар;

• фибраттарды қатар қолдану.

Мұндай пациенттерде күтілетін пайдамен салыстырғанда емдеуге байланысты қауіпті ескеру қажет және клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады. Егер КК бастапқы деңгейі айтарлықтай жоғарыласа (>5 × ҚЖШ), емдеуді бастамау керек.

Емдеу кезінде

Пациенттерге неден туындағаны белгісіз бұлшықет ауыруының, бұлшықет әлсіздігінің немесе құрысулардың пайда болғаны туралы хабарлау қажеттілігін ескерту керек, әсіресе олар әлсіздікпен немесе қызбамен бірге жүрсе. Мұндай пациенттерде КК деңгейін анықтау керек. Егер КК деңгейі едәуір жоғарыласа (> 5 × ҚЖШ) немесе бұлшықет симптомдары ауыр болса және күнделікті өмірде жайсыздыққа әкелсе (тіпті КК деңгейлері ≤ 5 ҚЖШ болса да) емдеуді тоқтату қажет. Егер симптомдар жойылып, КК деңгейі қалыпқа келсе, розувастатинді немесе ГМГ-КоА- редуктазаның балама тежегішін ең аз дозада және пациенттің жағдайын мұқият бақылаумен қайта тағайындау мәселесін қарастыруға болады. Жоғарыда көрсетілген симптомдары жоқ пациенттерде КК деңгейін үнемі бақылау қажет емес. Статиндермен, соның ішінде розувастатинмен емдеу кезінде немесе одан кейін иммунитетке негізделген некроздаушы миопатия (ИННМ) жағдайларытуралы өте сирек хабарланған. Клиникалық тұрғыдан ИННМ статиндермен емдеуді тоқтатқанына қарамастан, проксимальды бұлшықеттердің әлсіздігімен және креатинкиназаның сақталған сарысулық деңгейінің жоғарылауымен сипатталады.

Клиникалық сынақтарда розувастатинді және қатарлас емді қабылдаған пациенттердің шағын санында қаңқа бұлшықеттеріне әсердің күшеюі туралы ешқандай дәлел алынған жоқ. Алайда миозит пен миопатия жиілігінің жоғарылауы басқа ГМГ-КоА редуктаза тежегіштерін фиброй қышқылының туындыларымен, атап айтқанда гемфиброзилбен, сондай-ақ циклоспоринмен, никотин қышқылымен, азолды зеңдерге қарсы дәрілермен және протеаза тежегіштерімен және макролидті антибиотиктермен бірге қабылдаған пациенттерде байқалды. Гемфиброзил кейбір ГМГ-КоА редуктаза тежегіштерімен қатарлас қолданғанда миопатияның даму қаупін арттырады. Сондықтан дәрілік затты гемфиброзилмен бірге қолдану ұсынылмайды. Розувастатинді фибраттармен немесе ниацинмен біріктіріп қолданғанда липидтер деңгейінің одан әрі өзгеруінің пайдасын осындай біріктірілімдерді қолданумен байланысты ықтимал қауіптермен салыстырғанда мұқият өлшеу керек. Фибраттарды бір мезгілде қолданғанда 40 мг дозаны қолдануға болмайды.

Розувастатинді жүйелі әсер ететін фузидий қышқылы препараттарымен бір мезгілде немесе фузидий қышқылымен емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күн ішінде қолдануға болмайды. Жүйелі әсер ететін фузидий қышқылын қолдану қажет деп саналатын пациенттерді статиндермен емдеуді фузидий қышқылымен емдеудің бүкіл мерзімінде тоқтату керек. Фузидий қышқылы мен статиндердің біріктірілімін қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз (соның ішінде бірнеше өлім туралы) туралы хабарланды. Пациенттерге бұлшықет әлсіздігінің, ауырсынудың немесе ауырсыну сезімталдығының қандай да бір симптомдарын сезінсе, дереу медициналық көмекке жүгінуге кеңес беру керек. Статинмен емдеуді фузидий қышқылының соңғы дозасынан кейін жеті күннен соң жалғастыруға болады. Ерекше жағдайларда, жүйелі ұзақ әсер ететін фузидий қышқылы қажет болған кезде, мысалы, ауыр инфекцияларды емдеу үшін, розувастатин мен фузидий қышқылын бір мезгілде тағайындау қажеттілігін әр нақты жағдайда ғана қарастыру керек, ал қолдануды мұқият медициналық бақылаумен жүзеге асыру керек.

Дәрілік затты миопатияны көрсететін жедел, ауыр жағдайлары бар немесе рабдомиолиз аясында бүйрек жеткіліксіздігінің даму қаупі факторлары бар пациенттерге тағайындауға болмайды (мысалы, сепсис, артериялық гипотензия, ауыр хирургиялық араласу, жарақат, ауыр метаболизмдік, эндокриндік немесе электролиттік бұзылулар немесе бақыланбайтын құрысулар).

Терінің ауыр жағымсыз реакциялары

Розувастатинді қолданған кезде терінің ауыр жағымсыз реакциялары, соның ішінде Стивенс-Джонсон синдромы (SJS) және эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен (DRESS) дәрілік заттарға реакция туралы хабарланды, олар өмірге қауіп төндіруі немесе өлімге әкелуі мүмкін. Препаратты тағайындаған кезде пациенттерді терінің ауыр реакцияларының белгілері мен симптомдары туралы ақпараттандыру және оларды мұқият бақылау керек. Егер осы реакцияны көрсететін белгілер мен симптомдар пайда болса, дәрілік затты қолдануды дереу тоқтату және балама емдеуді қарастыру керек.

Егер дәрілік затты қолданған кезде пациентте ауыр реакция дамыса, мысалы, SJS немесе DRESS, бұл препаратпен емдеу бұл пациентте ешқандай жағдайда қайта басталмауы керек.

Бауырға әсері

Бауыр жеткіліксіздігінің орташа және ауыр дәрежесі бар пациенттерде эзетимибтің жоғары мөлшерінің әсері белгісіз болғандықтан, пациенттердің осы санатына дәрілік затты қолдану ұсынылмайды.

Басқа ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері сияқты, розувастатинді алкогольді шамадан көп пайдаланатын және/немесе анамнезінде бауыр ауруы бар пациенттерге сақтықпен қолдану керек.

Розувастатинді қолдануды бастағаннан кейін 3 айдан соң функционалды бауыр сынамаларын жүргізу ұсынылады. Егер сарысулық трансаминазалардың деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен астам асып кетсе, розувастатин/эзетимиб біріктірілімін қолдануды тоқтату немесе дәрілік заттың дозасын төмендету керек. Тіркеуден кейінгі қолдану барысында бауыр тарапынан елеулі жағымсыз құбылыстардың жиілігі (негізінен бауыр трансаминазаларының деңгейінің жоғарылау жағдайлары) 40 мг дозаны қолданғанда жоғары болды.

Гипотиреоз немесе нефроздық синдромнан туындаған салдарлы гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде розувастатин/эзетимиб біріктірілімін қолдануды бастамас бұрын негізгі ауруды емдеу қажет.

Бауыр ферменттері

Бақыланатын клиникалық сынақтар барысында статин мен эзетимиб біріктірілімін қолданған пациенттерде трансаминазалар деңгейінің біртіндеп жоғарылауы байқалды (қалыптың жоғарғы шегінен ≥ 3 есе). Эзетимибтің статинмен біріктірілімін қабылдаған кезде терапияның басында және статинді қолдану жөніндегі ұсынымдарға сәйкес бауырдың функционалдық сынамаларын жүргізу керек.

«Жүрек-қантамыр қаупін азайту нәтижелерін жақсартудағы Виториннің тиімділігі» (IMPROVE-IT) халықаралық зерттеуінде анамнезінде ЖИА және ЖКС бар 18 144 пациент эзетимиб/симвастатин 10/40 мг/тәулік (n = 9067) мг/тәулік (n = 9077) біріктірілімін алу үшін рандомизацияланды. Орташа ұзақтығы 6 жыл болатын келесі бақылау барысында трансаминазалар деңгейінің жоғарылау жиілігі (≥3 × ҚЖШ) эзетимиб/симвастатинді қолданғанда 2,5 %-ды және симвастатинді қолданғанда 2,3 %-ды құрады.

Өкпенің интерстициялық ауруы

Кейбір статиндерді қолданғанда, әсіресе ұзақ мерзімді терапия кезінде өкпенің интерстициялық ауруының дамуы туралы хабарланды. Ықтимал белгілерге ентігу, қақырықсыз жөтел және жалпы жағдайдың нашарлауы (шаршағыштық, дене салмағының төмендеуі және қызба) кіруі мүмкін. Егер пациентте өкпенің интерстициялық ауруы дамыды деген күдік туындаса, статиндермен терапияны тоқтату керек.

Қант диабеті

Кейбір деректер статиндердің класс ретінде қандағы глюкоза деңгейін жоғарылататынын және диабеттің даму қаупі жоғары кейбір пациенттерде қант диабеті кезіндегі сияқты емдеуді қажет ететін гипергликемия деңгейін тудыруы мүмкін екенін көрсетеді. Алайда, статиндерді қолдану нәтижесінде қантамырлар қаупінің төмендеуі гипергликемияның даму қаупінен басым, сондықтан соңғысы статиндермен емдеуді тоқтатуға негіз болмайды. Диабеттің даму қаупі бар пациенттерде (ашқарынға глюкоза деңгейі 5,6–6,9 ммоль/л, дене салмағының индексі (ДСИ) > 30 кг/м2, триглицеридтердің жоғары деңгейі, артериялық гипертензия) ұлттық нұсқаулықтарға сәйкес клиникалық және биохимиялық көрсеткіштерді бақылау керек.

JUPITER зерттеуінде қант диабетінің тіркелген жалпы жиілігі розувастатинді қабылдау тобында 2,8 % және плацебо тобында 2,3 %,-ды құрады, бұл негізінен ашқарынға глюкоза деңгейі 5,6-дан 6,9 ммоль/л-ге дейінгі пациенттерде.

Антикоагулянттар

Варфаринге, басқа кумариндік антикоагулянтқа немесе флуиндионға розувастатин/эзетимиб біріктірілімін қосқан кезде халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) тиісті түрде бақылау керек.

Циклоспорин

Розувастатинді бір мезгілде циклоспорин алатын пациенттерге қолдануға болмайды. Розувастатин мен циклоспоринді бір уақытта қолдану циклоспориннің қан плазмасындағы концентрациясына әсер етпеді. Эзетимибті циклоспоринмен қабылдауды бастағанда сақ болу керек. Эзетимиб пен циклоспоринді қабылдайтын пациенттерде циклоспориннің концентрациясын бақылау керек.

Фибраттар

Эзетимибті фибраттармен қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Розувастатин/эзетимиб және фенофибрат біріктірілімін алатын пациентте өт-тас ауруына күдік туындаған жағдайда, өт қалтаға тексеру жүргізу және емді тоқтату керек.

Протеаза тежегіштері

Розувастатиннің жүйелі экспозициясының жоғарылауы ритонавирмен үйлесімде протеазаның әртүрлі тежегіштерімен бір мезгілде розувастатин қабылдаған адамдарда байқалды. Протеаза тежегіштерін алатын АИТВ-мен ауыратын пациенттерде препараттың әсерінен липидтер деңгейінің төмендеуінің пайдасын да, терапияның басында және протеаза тежегіштерін қабылдайтын пациенттерде розувастатиннің дозасын біртіндеп жоғарылатқан кезде қан плазмасындағы розувастатин концентрациясының жоғарылау мүмкіндігін де ескеру керек. Розувастатиннің дозасына түзету жүргізгенге дейін кейбір протеаза тежегіштерімен қатар қолдану ұсынылмайды.

Нәсілі

Розувастатиннің фармакокинетикасын зерттеуде еуропалық нәсілмен салыстырғанда азиялық тектес пациенттерде розувастатин экспозициясының жоғарылауы байқалды.

Препараттың құрамында лактоза бар, сондықтан лактоза-галактозаға тұқым қуалайтын жақпаушылығы бар пациенттерге Кливас Плюс препаратын қолдану ұсынылмайды.

Дәрілік препараттың құрамында бір таблеткаға 1 ммоль аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде құрамында натрий жоқ.

Педиатрияда қолдану

Розувастатин қабылдаған 6 мен 17 жас аралығындағы балалардың сызықтық өсуін (бойын), дене салмағын, ДСИ (дене салмағының индексін) және Таннер бойынша жыныстық жетілудің қайталама сипаттамаларын бағалау ұзақтығы 2 жылдық кезеңмен шектеледі. Зерттелетін емдеуден 2 жылдан кейін бойға, дене салмағына, ДСИ немесе жыныстық жетілуге ешқандай әсері анықталған жоқ. 52 апта бойы розувастатин қабылдаған балалар мен жасөспірімдердің клиникалық зерттеуінде КФК деңгейінің жоғарылауы ҚЖШ-дан > 10 есе жоғары және физикалық жүктемеден немесе жоғары физикалық белсенділіктен кейінгі бұлшықет тарапынан симптомдар ересектермен салыстырғанда жиі байқалды. Гетерозиготалы отбасылық немесе отбасылық емес гиперхолестеринемиясы бар 6-дан 10 жасқа дейінгі пациенттерге эзетимибті қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі 12 апталық плацебо бақыланатын клиникалық зерттеуде бағаланды. > 12 апталық емдеу кезеңінде эзетимибтің әсері осы жас тобында зерттелмеген.

Эзетимибті 6 жасқа дейінгі пациенттерге қолдану зерттелмеген.

Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар 10-17 жас аралығындағы пациенттерге симвастатинмен біріктірілімде тағайындалған эзетимибті қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі ұлдардың (Таннер II немесе одан жоғары сатысы) және қыздардың (менархеден кемінде бір жыл өткен соң) қатысуымен бақыланатын клиникалық зерттеуде бағаланды.

10 жасқа дейінгі балаларда эзетимибті симвастатинмен бірге қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Ересек жастағы аурушаңдық пен өлімді азайту үшін 17 жасқа толмаған пациенттерге эзетимибпен ем жүргізудің ұзақ мерзімді тиімділігі зерттелмеген.

Жүктілік немесе лактация кезеңінде

Кливас Плюс препаратын жүктілік және бала емізу кезінде қолдануға болмайды. Ұрпақ өрбіту жастағы әйелдер контрацепцияның тиісті құралдарын қолдануы керек.

Жүктілік

Розувастатин. Холестерин және холестерин биосинтезінің басқа өнімдері шарананың дамуы үшін елеулі деңгейде маңызды болғандықтан, ГМГ-КоА -редуктазасы тежелуінің әлеуетті қаупі жүктілік кезінде препаратты қолданудың пайдасынан асып түседі. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықтың шектеулі дәлелдерін көрсетеді. Препаратты қолдану кезеңінде жүкті болып қалған жағдайда емдеуді дереу тоқтату керек.

Эзетимиб. Жүктілік кезінде эзетимибті қолдану туралы клиникалық деректер жоқ.

Жануарларға жүргізілген эзетимиб монотерапиясымен зерттеу буаздыққа, эмбриофетальды дамуға, тууға немесе туғаннан кейінгі дамуға тікелей немесе жанама зиянды әсер ететіні туралы ешқандай дәлелді көрсетпеді.

Бала емізу кезеңі

Розувастатин. Розувастатин егеуқұйрықтарда сүтке бөлініп шығатыны белгілі. Розувастатиннің адамның емшек сүтіне шығарылуы туралы мәліметтер жоқ.

Эзетимиб. Егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулерде эзетимибтің сүтке бөлінетіні анықталды. Эзетимибтің адамда емшек сүтімен бөлінетіні белгісіз.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді  басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Розувастатин/эзетимиб біріктірілімі автокөлікті басқару немесе басқа механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе болмашы әсер етеді. Автокөлікті басқару немесе басқа механизмдермен жұмыс істеу кезінде розувастатиннің және/немесе эзетимибтің реакция жылдамдығына әсеріне зерттеулер жүргізілмеген. Автокөлікті басқару немесе басқа механизмдермен жұмыс істегенде емдеу уақытында бас айналуды тудыруы мүмкін екенін ескеру қажет.

Қолдану жөніндегі нұсқаулар

Пациент тиісті гиполипидемиялық диетаны ұстануы және оны ұстануды Кливас Плюс препаратымен емдеу кезінде жалғастыруы керек.

Дозалау режимі

Кливас Плюс препараты бастапқы терапияға жарамайды. Емдеуді тек монокомпонентті препараттармен бастау және қажет болған жағдайда олардың дозасын түзету керек, ал қажетті дозаларды анықтағаннан кейін тиісті белгіленген дозасы бар біріктірілген препаратты қолдануға көшуге болады.

Пациенттер препаратты алдын ала емдеу дозаларына сәйкес дозада қабылдауы керек. Ұсынылатын доза тәулігіне бір таблетканы құрайды.

Өт қышқылының секвестранттарын қатар қолдану

Кливас Плюс препаратын өт қышқылының секвестрантын қолданғаннан кейін ≥ 2 сағат бұрын немесе ≥ 4 сағаттан кейін қабылдау керек.

Енгізу әдісі мен жолы

Пероральді қолдануға арналған.

Кливас Плюс препаратын тамақтануға қарамастан күн сайын бір рет тәуліктің бір мезгілінде қабылдау керек. Таблеткаларды сумен ішіп, бүтін қалпында жұту керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар

Розувастатин/эзетимибті балаларға (18 жасқа толмаған) қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған, сондықтан оны 18 жасқа толмаған пациенттерге тағайындау ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер

> 70 жастағы пациенттер үшін розувастатиннің бастапқы дозасы 5 мг құрайды. Біріктірілген препарат бастапқы терапияға жарамайды. Емдеуді тек монокомпоненттермен бастау және қажет болған жағдайда олардың дозасын түзету керек, ал қажетті дозаларды анықтағаннан кейін тиісті белгіленген дозасы бар біріктірілген препаратты қолдануға көшуге болады.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл дәрежелі бұзылуы бар пациенттерге дозаны түзету талап етілмейді.

Бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттер үшін (креатинин клиренсі < 60 мл/мин) розувастатиннің ұсынылатын бастапқы дозасы 5 мг құрайды. Бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерге 40 мг/10 мг дозаны қолдануға болмайды.

Бүйрек функциясының ауыр дәрежелі бұзылуы бар пациенттерге Кливас Плюс препаратын кез келген дозада қолдануға болмайды.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы жеңіл дәрежелі бұзылған пациенттерге (Чайлд — Пью шкаласы бойынша 5-тен 6 баллға дейін) дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының бұзылу дәрежесі орташа (Чайлд — Пью шкаласы бойынша 7-ден 9 баллға дейін) немесе ауыр (Чайлда — Пью шкаласы бойынша > 9 балл) пациенттерді Кливас Плюс препаратымен емдеу ұсынылмайды. Кливас Плюс препаратын бауырдың белсенді фазадағы ауруы бар пациенттерге қолдануға болмайды.

Нәсілі

Азиялық нәсілді пациенттерде розувастатиннің жүйелі экспозициясының жоғарылауы байқалды. Азиялық пациенттер үшін розувастатиннің ұсынылатын бастапқы дозасы 5 мг құрайды. Бұл пациенттерге 40 мг/10 мг дозада Кливас Плюс препаратын қолдануға болмайды.

Генетикалық полиморфизмдер

Розувастатиннің экспозициясының жоғарылауына әкелетін генетикалық полиморфизмдердің белгілі бір түрлері бар. Осы спецификалы полиморфизм түрлерінің кез келгені бар пациенттерге аз тәуліктік дозаны тағайындау ұсынылады.

Миопатияның даму қаупі факторлары бар пациенттерге арналған дозалар

Миопатияның дамуының қауіп факторлары бар пациенттер үшін розувастатиннің ұсынылатын бастапқы дозасы 5 мг құрайды. Осы пациенттердің кейбіріне 40 мг/10 мг дозада Кливас Плюс препаратын қолдануға болмайды.

Қатар жүретін ем

Розувастатин - әртүрлі тасымалдау ақуыздарының субстраты (мысалы, ОАТР1В1 және BCRP). Миопатияның даму қаупі (рабдомиолизді қоса) Кливас Плюс препаратын осы тасымалдау ақуыздарымен (мысалы, циклоспоринмен және кейбір протеаза тежегіштерімен, соның ішінде ритонавирдің атазанавирмен, лопинавирмен және/немесе типранавирмен біріктірілімдерімен) өзара әрекеттесу арқылы қан плазмасындағы розувастатиннің концентрациясын арттыруға қабілетті белгілі бір дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда артады.

Мүмкін болса, балама емдеуді қарастыру және кейбір жағдайларда Кливас Плюс препаратымен емдеуді уақытша тоқтату керек. Мұндай дәрілік заттарды бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаған жағдайда, қатар емдеудің артықшылықтары мен қауіптері және розувастатиннің дозасын түзету туралы мәселені мұқият қарастырған жөн.

Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар

Артық дозаланғанда симптоматикалық және демеуші терапияны бастау керек.

Эзетимиб. Клиникалық зерттеулерде эзетимибті 15 сау еріктілерге 14 күн бойы тәулігіне 50 мг дозада немесе 56 күн бойы тәулігіне 40 мг дозада қолдану бастапқы гиперхолестеринемиясы бар 18 пациентте жақсы көтерімді болды. Жануарларда егеуқұйрықтар мен тышқандарға 5000 мг/кг эзетимибтің және иттерге 3000 мг/кг бір реттік пероральді дозасын енгізгеннен кейін уытты әсерлер байқалмады.

Эзетимибтің артық дозалануының бірнеше жағдайлары туралы хабарланды, олардың көпшілігі жағымсыз құбылыстардың дамуына әкелмеді. Тіркелген жағымсыз құбылыстар ауыр болған жоқ.

Розувастатин. Бауыр функциясының сипаттамалары мен КК деңгейін бақылау керек. Препарат гемодиализдің көмегімен шығарылмайды.

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне консультацияға жүгіну бойынша ұсынымдар

Дәрілік препаратты қолданар алдында дәрігермен кеңесіңіз.

Дәрілік препаратты стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар

Розувастатинді қолдану кезінде байқалған жағымсыз реакциялар әдетте жеңіл және уақытша сипатта болды. Бақыланатын клиникалық зерттеулерде розувастатинмен емделген пациенттердің 4 % - дан азы жағымсыз реакциялардың себебінен зерттеуге қатысуды тоқтатты.

Ұзақтығы 112 аптаға дейінгі клиникалық зерттеулерде 2396 пациент эзетимибті тәулігіне 10 мг дозада, 11 308 пациент статинмен біріктірілімде, ал 185 пациент фенофибратпен біріктірілімде қабылдағаны белгілі. Жағымсыз реакциялардың ауырлығы көп жағдайда жеңіл және уақытша сипатта болды. Эзетимиб және плацебо топтарында жағымсыз әсерлердің жалпы жиілігі бірдей болды. Сол сияқты, екі топта да жағымсыз реакцияларға байланысты емдеуді тоқтату жиілігі салыстырмалы болды.

Эзетимиб бөлек немесе статинмен бір мезгілде тағайындалады.

Төменде көрсетілген жағымсыз реакциялар эзетимибпен емделген пациенттерде (N = 2396) плацебо қабылдағандарға қарағанда (N = 1159) немесе статинмен бір мезгілде эзетимибті қабылдаған пациенттерде (N = 11 308) статинді бөлек қабылдағандарға қарағанда (N = 9361) жиі байқалды. Постмаркетингтік кезеңдегі жағымсыз реакциялар туралы ақпарат эзетимибтің жеке немесе статинмен қолданылуы көрсетілген хабарламалардан алынды.

Жиі

- қант диабеті1, 2, бас ауыруы2, 4, бас айналу, іш қату2, жүрек айну2, абдоминальды ауыру2, 3, диарея3, метеоризм3, миалгия2, 3, астения2, шаршағыштық3, AЛТ және/немесе AСT деңгейінің жоғарылауы3.

Жиі емес

- тәбеттің төмендеуі, парестезия3, ысыну3, артериялық гипертензия3, жөтел3, диспепсия3, гастроэзофагеальды рефлюкс ауруы3, жүрек айнуы3, ауыздың құрғауы3, гастрит, қышу2, 3, бөртпе2, 3, есекжем2, 3, артралгия3, бұлшықет түйілуі3, мойынның ауыруы3, арқаның ауыруы3, бұлшықет әлсіздігі3, аяқ-қолдың ауыруы3, кеуденің ауыруы3, ауырсыну3, астения3, шеткері ісіну3, қандағы КФК деңгейінің жоғарылауы3, гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы3, бауыр функциясының көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы3.

Сирек

- тромбоцитопения2, аса жоғары сезімталдық реакциялары, соның ішінде ангионевроздық ісіну2, панкреатит2, бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы2, миопатия (миозитті қоса)2, рабдомиолиз2, жегі тәрізді синдром2, бұлшықеттің жыртылуы2.

Өте сирек

- полинейропатия2, есте сақтау қабілетінің жоғалуы2, сарғаю2, гепатит2, артралгия2, гематурия2, гинекомастия2.

Белгісіз

- тромбоцитопения3, аса жоғары сезімталдық (бөртпе, есекжем, анафилаксия және ангионевроздық ісінуді қоса)3, депрессия2, 3, миастенияның көздік формасы, шеткері нейропатия2, ұйқының бұзылуы (ұйқысыздық пен қорқынышты түс көруді қоса)2, бас айналу3, миастения гравис, жөтел2, ентігу2, 3, диарея2, панкреатит3, іш қату3, гепатит3, өт-тас ауруы3, холецистит3, Стивенс — Джонсон синдромы2, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен клиникалық түрде көрінетін DRESS- синдром, мультиформалы эритема3, иммунитетпен байланысты некроздаушы миопатия2, сіңір тарапынан бұзылулар, кейде жыртылумен асқынған2, миопатия/рабдомиолиз3, ісіну2.

1 Жиілік қауіп факторларының болуына немесе болмауына байланысты (мысалы, ашқарынға глюкоза деңгейі ≥ 5,6 ммоль/л, ДСИ > 30 кг/м 2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, анамнезінде артериялық гипертензия) — розувастатин үшін.

2 Розувастатиннің жағымсыз реакцияларының бейіні клиникалық зерттеулер және тіркеуден кейінгі ұзақ мерзімді қолдану барысында алынған мәліметтер негізінде.

3 Эзетимибті қолдану кезінде байқалған жағымсыз реакциялар (статинмен немесе онсыз).

Басқа ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолданған кездегі сияқты, жағымсыз реакциялардың жиілігі әдетте дозаға байланысты.

Бүйректерге әсері

Розувастатин қабылдаған пациенттерде негізінен өзекшеге байланысты протеинурия (тест-жолақтың көмегімен анықталған) байқалды. Несептегі ақуыз мөлшерінің нөлден немесе ++ немесе одан да көп іздеріне дейін өзгеруі препаратты 10 мг және 20 мг дозада қабылдаған пациенттердің < 1 % -ында және 40 мг дозаны қолданған кезде пациенттердің шамамен 3 % - ында емдеген кезде белгілі бір уақытта байқалды. Несептегі ақуыздың жоғарылау жиілігінің болмауынан немесе іздердің + мәніне дейін болуынан шамалы жоғарылауы 20 мг дозаны қолдану кезінде байқалды. Көп жағдайда емдеуді жалғастырған кезде протеинурия әлсіреді немесе өздігінен жоғалады.

Клиникалық зерттеулер мен маркетингтен кейінгі бақылаулардың деректері бойынша, бүгінгі күні протеинурия мен бүйректің жедел немесе үдемелі ауруы арасындағы себеп-салдарлық байланыс анықталмады.

Розувастатинді қолдану аясында гематурия жағдайлары байқалды; клиникалық зерттеулердің деректері бойынша оның пайда болу жиілігі төмен.

Қаңқа бұлшықеттеріне әсері

Қаңқа бұлшықетінің зақымдануы, мысалы, миалгия, миопатия (миозитті қоса) және кейде бүйректің жедел жеткіліксіздігімен немесе онсыз рабдомиолиз пациенттерде розувастатиннің кез келген дозасын, әсіресе > 20 мг дозаларын қолданған кезде байқалды.

Розувастатин қабылдаған пациенттерде КК деңгейінің дозаға тәуелді өсуі байқалды; көп жағдайда бұл құбылыс әлсіз, симптомсыз және уақытша сипатта болды. Егер КК деңгейі жоғары болса (>5 х ҚЖШ), емдеуді тоқтату керек.

Бауырға әсері

Басқа ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері сияқты, розувастатин қабылдаған пациенттердің аз санында трансаминазалар деңгейінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды; көп жағдайда бұл құбылыс әлсіз, симптомсыз және уақытша сипатта болды.

Кейбір статиндерді қолдану аясында келесі жағымсыз құбылыстар байқалды:

• жыныстық дисфункция;

• өкпенің интерстициялық ауруының айрықша жағдайлары, әсіресе ұзақ емдеу кезінде.

Рабдомиолиз, бүйрек және бауыр функциясының ауыр бұзылыстары (көбінесе бауыр трансаминазаларының жоғарылау жағдайлары) розувастатинді 40 мг дозада қолданғанда жиі туындады.

Эзетимиб пен фенофибратты қатар қолдану

Асқазан-ішек жолдарының тарапынан бұзылулар: абдоминальды ауырсыну (жиі).

Аралас гиперлипидемиямен ауыратын пациенттердің қатысуымен жүргізілген көп орталықты салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын клиникалық зерттеуде 625 пациент 12 апта бойы және 576 пациент 1 жыл бойы емделгені белгілі. Бұл зерттеуде эзетимиб пен фенофибратты қабылдаған 172 пациент 12 апталық терапияны аяқтады, ал эзетимиб пен фенофибратты қабылдаған 230 пациент (оның ішінде алғашқы 12 аптада тек эзетимибпен емделген 109 пациент) терапияның 1 жылын аяқтады. Бұл зерттеу жиі емес жағымсыз құбылыстар бойынша емдеу топтарын салыстыру мақсатын көздемеді. Алайда, сарысуындағы трансаминазалардың (>3 × ҚЖШ) клиникалық маңызды жоғарылауының (95 % СА) пайда болу жиілігі емдеудің әсерін ескере отырып, фенофибратпен монотерапия және фенофибратпен эзетимибті қолданған жағдайда сәйкесінше 4,5 % (1,9; 8,8) және 2,7 % (1,2; 5,4) құрады. Холецистэктомия көрсеткіштеріне келетін болсақ, олар тиісінше фенофибратпен монотерапия және фенофибратпен эзетимибті қолдану жағдайында 0,6 % (0,0; 3,1) және 1,7 % (0,6; 4,0) құрады.

Анамнезінде ЖИА және ЖКС бар пациенттер

10 мг/40 мг дозада эзетимиб/симвастатин біріктірілімімен (n = 9067; оның 6 %-ы үшін эзетимиб/симвастатин препаратының дозасы 10 мг/80 мг дейін жоғары болды) немесе 40 мг дозада симвастатинмен (n = 9077; оның ішінде 27 %-ы үшін эзетимиб/симвастатин препаратының 10 мг / 40 мг дозасы 80 мг-ға дейін жоғары болды) ем қабылдаған 18 144 пациент қатысқан IMPROVE-IT зерттеуінде қауіпсіздік бейіндері 6 жылға созылған келесі орташа бақылау кезеңінде ұқсас болды. Жағымсыз құбылыстарға байланысты зерттеуден шығару көрсеткіштері эзетимиб/симвастатин препаратымен емделген пациенттер үшін 10,6 % және симвастатинмен емделген пациенттер үшін 10,1% құрады. Миопатияның пайда болу жиілігі эзетимиб/симвастатинді қолданғанда 0,2 %-ды және симвастатинді қолданғанда 0,1 %-ды құрады, ал миопатия қан сарысуындағы креатинкиназа деңгейі ҚЖШ ≥ 10 есе немесе қатарынан екі тексеру кезінде креатинкиназа деңгейі ҚЖШ ≥ 5 және 10 рет этиологиясы белгісіз бұлшықеттердегі әлсіздік немесе ауырсыну ретінде анықталды. Рабдомиолиздің пайда болу жиілігі эзетимиб/симвастатинді қолданғанда 0,1 %-ды және симвастатинді қолданғанда 0,2 %-ды құрады, бұл ретте рабдомиолиз бүйректің зақымдануын растай отырып қан сарысуындағы креатинкиназа деңгейімен, ҚЖШ ≥ 10 есе және қатарынан екі жағдайда бүйректердің зақымдану белгілерімен ҚЖШ ≥ 10 есе немесе бүйректердің зақымдану белгілерінсіз ≥ 10000 мк Бірл/мл креатинкиназа деңгейімен этиологиясы белгісіз бұлшықеттердегі әлсіздік немесе ауырсыну ретінде анықталды. Трансаминазалар деңгейінің дәйекті көтерілу жиілігі (≥3 × ҚЖШ) эзетимиб/симвастатин препаратын қолданғанда 2,5 %-ды және симвастатинді қолданғанда 2,3 %-ды құрады. Өтқалтамен байланысты жанама әсерлер эзетимиб/симвастатин тағайындалған пациенттердің 3,1% -ында және симвастатин тағайындалған пациенттердің 3,5 % -ында пайда болғаны хабарланды. Холецистэктомияға байланысты ауруханаға жатқызу жағдайларының жиілігі екі емдеу тобында да 1,5 %-ды құрады. Зерттеу барысында обыр (кез келген қатерлі ісік ретінде анықталатын) диагнозы пациенттердің сәйкесінше 9,4 % және 9,5 % -ына қойылды.

Бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі бар пациенттер

Тәулігіне 10 мг / 20 мг эзетимиб/симвастатин (n = 4650) немесе плацебо (n = 4620) қабылдаған 9000-нан астам пациенттердің қатысуымен өткізілген SHARP зерттеуінің барысында қауіпсіздік бейіндері орташа есеппен 4,9 жылдық бақылау кезеңінде салыстырмалы болды. Бұл зерттеу барысында кез келген жағымсыз құбылыстарға байланысты тек елеулі жағымсыз құбылыстар мен емдеуді тоқтату жағдайлары тіркелді. Жағымсыз құбылыстарға байланысты емдеуді тоқтату жағдайларының саны салыстырмалы болды (эзетимиб/симвастатин қабылдаған пациенттерде 10,4 %, плацебо қабылдаған пациенттерде 9,8 %). Эзетимиб/симвастатин қабылдаған пациенттерде миопатия/рабдомиолиз жағдайларының саны 0,2 %-ды және плацебо қабылдаған пациенттерде 0,1 %-ды құрады. Трансаминазалар деңгейінің дәйекті жоғарылауы (ҚЖШ-дан 3 есе немесе одан да көп) эзетимиб/симвастатин қабылдаған пациенттердің 0,7 % -ында болды, бұл плацебо қабылдаған пациенттердің 0,6 % -ымен салыстырғанда. Зерттеу барысында алдын ала болжанған жағымсыз құбылыстардың, оның ішінде обырдың (симвастатинмен бірге эзетимибті қолданғанда 9,4 % және плацебо қолданғанда 9,5 %), гепатиттің, холецистэктомияның немесе өт-тас ауруының немесе панкреатиттің асқынуларының статистикалық маңызды өсуі байқалмады.

Зертханалық талдау нәтижелері

Монотерапияның бақыланатын клиникалық сынақтарында сарысулық трансаминазалар деңгейінің клиникалық маңызды жоғарылау жиілігі (AЛТ және/немесе AСT ≥ 3 × ҚЖШ дәйекті) эзетимиб (0,5 %) және плацебо (0,3 %) топтарында бірдей болды. Қатарлас емді сынау барысында сарысулық трансаминазалар деңгейінің клиникалық маңызды жоғарылау жиілігі статинмен бір мезгілде эзетимиб қабылдаған пациенттерде 1,3 %-ды және статинді бөлек қабылдаған пациенттерде 0,4 %-ды құрады. Мұндай жоғарылау әдетте симптомсыз болды және холестазбен бірге жүрмеді, терапияны тоқтатқаннан немесе емдеуді жалғастырғаннан кейін мәндер бастапқы деңгейге оралды.

Клиникалық сынақтарда плацебо қабылдаған 786 пациенттің 1-імен (0,1 %) және эзетимиб пен статинді бір мезгілде қабылдаған 917 пациенттің 1-імен (0,1 %), статинді бөлек қабылдаған 929 пациенттің 4-імен (0,4 %) салыстырғанда эзетимибті бөлек қабылдаған 1674 пациенттің 4-інде (0,2 %) КФК > 10 ×ҚЖШ деңгейінің жоғарылағаны туралы хабарланды. Эзетимибті қолданған кезде миопатия мен рабдомиолиз жиілігінің жоғарылауы тиісті бақылау тобымен салыстырғанда байқалмады (плацебо немесе статин жеке-жеке).

Бала жасындағы пациенттер

Препаратты балаларға (18 жасқа толмаған) қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталған жоқ.

Розувастатин. Креатинкиназа деңгейінің ҚЖШ-дан > 10 есе жоғары жоғарылауы және бұлшықет тарапынан физикалық жүктемеден немесе физикалық жоғары белсенділіктен кейінгі симптомдар балалар мен жасөспірімдер қатысқан 52 апталық клиникалық зерттеуде ересектермен салыстырғанда жиі байқалды. Алайда, балалардағы розувастатиннің қауіпсіздік бейіні ересектердегіге ұқсас болды.

Эзетимиб. 6 жастан 17 жасқа дейінгі балалар.

Гетерозиготалы отбасылық немесе отбасылық емес гиперхолестеринемиясы бар (n = 138) 6-10 жас аралығындағы балалар қатысқан зерттеуде AЛТ және/немесе AСT деңгейлерінің жоғарылауы (≥3 × ҚЖШ қатарынан) плацебо тобындағы 0 % - бен салыстырғанда эзетимиб тобындағы пациенттердің 1,1 % - ында (1 қатысушы) байқалды. КФК (≥ 10 × ҚЖШ) деңгейінің жоғарылау жағдайлары тіркелген жоқ. Миопатия жағдайлары тіркелген жоқ.

Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар (n = 248) 10-17 жас аралығындағы жасөспірімдер қатысқан бөлек зерттеуде AЛТ және/немесе AСT (≥ 3 × ҚЖШ қатарынан) деңгейінің жоғарылауы симвастатинмен монотерапия тобының қатысушыларының 2 % - ымен салыстырғанда (2 пациент) эзетимиб/симвастатинді қолдану тобының қатысушыларының 3 % -ында (4 пациент) байқалды; КФК (≥ 10 × ҚЖШ) деңгейінің жоғарылау көрсеткіштері тиісінше 2 % -ды(2 пациент) және 0 %-ды құрады. Миопатия жағдайлары тіркелген жоқ.

Бұл зерттеуде препаратқа сирек кездесетін жағымсыз реакциялар салыстырылған жоқ.

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

http://www.ndda.kz

белсенді заттар: 10.4 мг кальций розувастатині, 10.0 мг розувастатинге баламалы, 10.0 мг эзетимиб, 20.8 мг кальций розувастатині, 20.0 мг розувастатинге баламалы, 10.0 мг эзетимиб, 41.6 мг кальций розувастатині, 40.0 мг розувастатинге баламалы, 10.0 мг эзетимиб,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, повидон K-29/32, натрий лаурилсульфаты, микрокристалды целлюлоза 102, гипромеллоза 2910, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, тазартылған су.

Opadry Beige 02F270003 үлбірлі қабығының құрамы: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/Гипромеллоза (Е464), темірдің сары тотығы (Е172, CI 77492), титанның қостотығы (E171, CI 77891), макрогол 4000/Полиэтиленгликоль 4000 (Е1521), тальк (E553b), тазартылған су. Vivacoat PC-2P-308 үлбірлі қабығының құрамы: гипромеллоза (Гидроксипропилметилцеллюлоза) 6 (Е464), темірдің сары тотығы (Е172, CI 77492), титанның қостотығы (E171, CI 77891), макрогол 4000/Полиэтиленгликоль 4000 (Е1521), тальк (Е553b), тазартылған су.

Opadry White OY-L-28900 үлбірлі қабығының құрамы: лактоза моногидраты, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/Гипромеллоза (Е464), титанның қостотығы (E171, CI 77891), макрогол 4000/Полиэтиленгликоль 4000 (Е1521), тазартылған су.

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Дозасы 10+10 мг. Сұр түсті, дөңгелек, екі беті дөңес, диаметрі шамамен 10 мм және бір жағында «EL 4» белгісі бар үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Дозасы 20+10 мг. Сары түсті, дөңгелек, екі беті дөңес, диаметрі шамамен 10 мм және бір жағында «EL 3» белгісі бар үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Дозасы 40+10 мг. Ақ түсті, дөңгелек, екі беті дөңес, диаметрі шамамен 10 мм және бір жағында «EL 2» белгісі бар үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

10 таблеткадан ОРА/Аl/PVC (икемделген полиамид/алюминий фольга/поливинилхлорид) пішінделген фольга және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салады.

3 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады. 

3 жыл.

Түпнұсқалық қаптамасында 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші туралы мәліметтер

ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ Ко. Инк.

Маратхонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция

Тел./факс: +30 210 6039326-9

e-mail: info@elpen.gr, ra@elpen.gr

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«Асино Украина» ЖШҚ,

Украина, Киев қ., В. Гавела буль., 8

Тел./факс: +38044 2812333

e-mail: office_ua@acino.swiss

Қазақстан Республикасының аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, электронды пошта)

«Ацино Каз» ЖШС,

Қазақстан, 050047, Алматы қаласы, Бостандық ауданы,

Нұрсұлтан Назарбаев даңғылы, 223 үй, 243 т.е.

Телефон: 8 (727) 364-56-61

e-mail: PV-KAZ@acino.swiss