Капфуро®

Капфуро®

Капецитабин

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 500 мг

Бір 500 мг таблетканың құрамында

белсенді зат: 500 мг капецитабин,

қосымша заттар: натрий кроскармеллозасы, микрокристалды целлюлоза, гипромеллоза, сусыз лактоза, магний стеараты

қабықтың құрамы: қызғылт Opadry 03А540003.

Шабдалы түсті үлбірлі қабықпен қапталған, сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде «500» және басқа жақ бетінде «DRY» өрнегі бар таблеткалар.

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Пиримидин аналогтары. Капецитабин.

АТХ коды L01ВC06

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Ішке қабылдағаннан кейін капецитабин тез және толық сіңеді, содан кейін оның метаболиттерге — 5'-дезокси-5-фторцитидинге (5'-ДФЦТ) және 5'-дезокси-5-фторуридинге (5'-ДФУР) трансформациясы жүреді. Тағам капецитабиннің сіңу жылдамдығын баяулатады, алайда 5'-ДФУР және келесі 5-фторурацил (5-ФУ) метаболиттің AUC шамасына ықпалы мардымсыз. Тамақ ішкеннен кейін препаратты 1250 мг/м2 дозада тағайындағанда 14-ші күні капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ және α-фтор-β-аланиннің (ФБАЛ) Сmax  мәндері, сәйкесінше, 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 және 5,46 мкг/мл құрады. Ең жоғары концентрацияға жету уақыты (Tmax), сәйкесінше, 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 және 3,34 сағатқа, ал AUC мәндері 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 және 36,3 мкг×сағ./мл тең болды.

Таралуы

Іn vitro зерттеулер капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР және 5-ФУ-дің ақуыздармен (негізінен альбуминмен) байланысы, сәйкесінше, 54%, 10%, 62% және 10% құрайтынын көрсетті.

Метаболизмі

Капецитабин бауырда карбоксилэстеразаның әсер етуімен 5'-ДФЦТ метаболитіне дейін метаболизденеді, ол содан кейін, негізінен, бауырда және ісік тіндерінде болатын цитидиндезаминазаның әсер етуімен 5'-ДФУР-ге трансформацияланады.

Әрі қарай белсенді цитоуытты метаболит 5-ФУ-ге дейінгі трансформациясы көбіне ісіктің тіндерінде ісіктің ангиогендік факторы — тимидинфосфорилазаның (дТдФазы) әсер етуімен жүреді; мұндайда сау тіндерге 5-ФУ-дің жүйелік әсері барынша азаяды.

5-ФУ үшін AUC вена ішіне (в/і) 5-ФУ-ді 600 мг/м2 дозада сорғалатып енгізгеннен кейінгіден 6–22 есе аз. Капецитабиннің метаболиттері 5-ФУ-ге және 5-ФУ анаболиттерге айналғаннан кейін ғана цитоуытты болады («Әсер ету механизмі» бөлімін қараңыз).

Әрі қарай 5-ФУ катаболизденіп, белсенді емес метаболиттер — дигидро-5-фторурацилді (ФУН2), 5-фторуреидопропион қышқылын (ФУПҚ) және α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) түзеді; бұл үдеріс дигидропиримидиндегидрогеназаның (ДПД) әсер етуімен жүреді, оның белсенділігі реакция жылдамдығын шектейді.

Шығарылуы

Капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ-дың жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2), сәйкесінше, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 және 3,23 сағатты құрайды. Капецитабиннің фармакокинетикасы тәулігіне 502-ден бастап 3514 мг/м2 дейінгі дозалар ауқымында анықталды. Капецитабиннің, 5'-ДФЦТ және 5'-ДФУР фармакокинетикалық параметрлері 1-ші және 14-ші күні бірдей болды. 5-ФУ-дің AUC шамасы 14-ші күні 30–35%-ға артады, және бұдан кейін (22-ші күні) өспейді. Емдік дозалар ауқымында капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикалық параметрлері, 5-ФУ-ді қоспағанда, дозаға тәуелді сипатта болады.

Пероральді қабылдаудан кейін капецитабиннің метаболиттері негізінен несеппен бірге (95.5%) шығарылады. Нәжістермен шығарылуы өте аз (2.6%). Несептегі негізгі метаболиті ФБАЛ болып табылады, оның үлесіне қабылданған дозаның 57%-ы келеді. Қабылданған дозаның 3%-ға жуығы несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылады.

Біріктірілген ем

Капецитабиннің доцетаксел мен пакситакселдің фармакокинетикасына ықпалына және қайтымды байланыстылығына баға берудің 1-ші фазасына жүргізілген зерттеулер капецитабиннің доцетаксел мен пакситакселдің фармакокинетикалық параметрлеріне (Cmax және AUC) әсерін немесе доцетаксел мен пакситакселдің 5'-ДФУР (капецитабиннің негізгі метаболиті) фармакокинетикасына ықпалын байқаған жоқ.

Пациенттердің айрықша топтарындағы фармакокинетикасы

Капецитабинді колоректальді обыры бар 505 пациентке (тәулігіне 2 рет 1250 мг/м2) қолдану деректерінің негізінде популяциялық фармакокинетикалық талдау жүргізілді. Жынысы, емдеуді бастағанға дейін бауырында метастаздардың бар-жоқтығы, пациенттің жалпы жағдайының индексі (Карнофски индексі), жалпы билирубиннің, сарысулық альбуминнің концентрациясы, АЛТ және АСТ белсенділігі 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ фармакокинетикасына статистикалық тұрғыдан маңызды ықпалын тигізген жоқ.

Бауырдың метастаздық зақымданулары бар пациенттер

Метастаздардан болған бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде капецитабиннің фармакокинетикасында және оның биологиялық белсенділігінде клиникалық тұрғыдан маңызды өзгерулер болмайды (пациенттердің ерекше санаттары үшін дозалануы бөлімін қараңыз).

Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде фармакокинетикасы бойынша деректер жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек функциясының әртүрлі дәрежедегі (жеңілден ауырға дейінгі) жеткіліксіздігіне жүргізілген фармакокинетикалық зерттеу деректері бойынша, өзгермеген препараттың және 5-ФУ-дің фармакокинетикасы креатинин клиренсіне байланысты емес. Креатинин клиренсі 5'-ДФУР AUC (креатинин клиренсі 50%-ға төмендегенде AUC шамасы 35%-ға артады) және ФБАЛ AUC шамасына (креатинин клиренсі 50%-ға төмендегенде AUC шамасы 114%-ға артады) ықпалын тигізеді. ФБАЛ – антипролиферациялық белсенділігі жоқ метаболит; 5'-ДФУР – 5-ФУ-дің тікелей ізашары (пациенттерді ерекше топтары үшін дозалануы жөніндегі бөлімді қараңыз).

Егде жастағы пациенттер

Әртүрлі жастағы (27-ден бастап 86 жасқа дейінгі) пациенттерді, соның ішінде ≥ 65 жастағы 234 (46%) пациентті қамтыған популяциялық фармакокинетикалық талдау жастың 5'-ДФУР және 5-ФУ фармакокинетикасына ықпалын тигізбейтіндігін көрсетті. ФБАЛ AUC шамасы 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде артты (жастың 20%-ға ұлғаюы ФБАЛ AUC мәнінің 15%-ға артуымен қатар жүрді), бұл бүйрек функциясының өзгеруімен жүзеге асуы мүмкін (пациенттердің ерекше топтары үшін дозалануы жөніндегі бөлімді және «Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы» бөлімін және «Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер» қосымша тобын қараңыз).

Нәсілі

Еуропалық нәсілге жататын 455 пациентке (90.1%), негроидты нәсілге жататын 2 пациентке (4.4%) және басқа нәсілдер мен этностарды қамтыған 28 пациентке (5.5%) жүргізілген популяциялық фармакокинетикалық талдау негроидты нәсілге жататын пациенттердегі фармакокинетикасының еуропалық нәсілді пациенттердегі осындайдан айырмашылығының жоқтығын көрсетті.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Капецитабин – фторпиримидин карбаматының туындысы, ісік тіндерінде белсенділенетін және оған селективті цитоуытты әсерін тигізетін пероральді цитостатик. Капецитабиннің іn vitro цитоуытты әсері болмайды, ал in vivo ол 5-ФУ-ге айналады, ол әрі қарай метаболизмге ұшырайды. 5-ФУ-дің түзілуі ісік тіндерінде ісіктің ангиогенді факторы - тимидинфосфорилазаның (дТдФаза) әсер етуімен жүреді, ол организмнің сау тіндерін 5-ФУ-дің жүйелік әсерінің барынша азаюына әкеледі. Капецитабиннің 5-ФУ-ге бірізді ферменттік биотрансформациясы ісік тіндерінде, айналасындағы сау тіндерге қарағанда, препараттың өте жоғары концентрациясын жасайды. Капецитабинді тоқ ішектің обыры бар науқастарға пероральді тағайындаудан кейін ісік тіндеріндегі 5-ФУ концентрациясы, оған іргелес жатқан сау тіндерге қарағанда, 3,2 есе жоғары болады. Ісіктердегі және плазмадағы 5-ФУ концентрацияларының арақатынасы – орта есеппен 21,4 (3,9-59,9), оның сау тіндердегі және плазмадағы арақатынасы – 8,9 (3,0 – 25,8). Алғашқы колоректальді ісіктердегі тимидинфосфорилазаның белсенділігі, іргелес жатқан сау тіндерге қарағанда, 4 есе жоғары.

Сүт безінің, асқазанның, тоқ ішектің, жатыр мойнының және аналық бездің обыры бар пациенттердің ісік жасушаларында, сәйкес сау тіндердегіге қарағанда, 5'-ДФУР-ді (5'-дезокси-5-фторуридин) 5-ФУ-ге айналдыруға қабілетті тимидинфосфорилазаның мөлшері көбірек болады.

Сау жасушалар да, сонымен қатар ісік жасушалары да 5-ФУ-ді 5-фтор-2-дезоксиуридин монофосфатына (ФдУМФ) және 5-фторуридин трифосфатына (ФУТФ) метаболиздейді. Бұл метаболиттер жасушаны әртүрлі екі механизм арқылы зақымдайды. Біріншіден, ФдУМФ және фолатты кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат тимидилатсинтетазамен байланысып, ковалентті байланысқан үштік кешен түзеді. Бұл байланысу урацилден тимидилаттың түзілуін басады. Тимидилат тимидин трифосфатының ізашары болып табылады, ол өз кезегінде ДНҚ синтезі үшін аса маңызды, ендеше, осы заттың жеткіліксіздігі жасушалардың бөлінуінің бәсеңдеуіне әкеп соғуы мүмкін. Екіншіден, РНҚ синтезінің үдерісінде ядроның транскрипциялық ферменттері ФУТФ уридин трифосфатының (УТФ) орнына қателесіп ФУТФ-ті қамтуы мүмкін. Бұл метаболизмдік «қателік» РНҚ түзілуін және ақуыз синтезін бұзады.

Сүт безінің обыры

• антрациклинді қамтыған химиотерапия тиімсіз болғаннан кейін жергілікті таралған немесе метастаздық сүт безінің обыры (СБО) бар пациенттерді емдеу үшін доцетакселмен біріктірілімі қолданылады

• таксандар және антрациклиндер қамтылған химиотерапия тиімсіз болғаннан кейін жергілікті таралған немесе метастаздық сүт безінің обыры (мСБО) бар, немесе антрациклиндерді қолдануға болмайтын пациенттерді емдеу үшін монотерапия түрінде

Колоректальді обыр

• тоқ ішектің III сатыдағы обыры бар пациенттерде адъювантты ем ретінде

• метастазданатын колоректальді обыры (мКРО) бар пациенттерді емдеу үшін

Асқазан обыры

• оксалиплатинмен біріктірілімі адъювантты ем ретінде қолданылады.

Капфуро препаратын ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар маманданған дәрігер ғана тағайындай алады. Емдеудің алғашқы циклі кезінде барлық пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады.

Емдеу аурудың өршуі немесе айқын уыттылық құбылыстары байқалған жағдайда тоқтатылуы тиіс. 1 және 2 кестелерде дене бетінің ауданына сәйкес 1250 мг/м2 және 1000 мг/м2 есептелген Капфуро препаратының бастапқы стандартты және азайтылған дозаларының есептері берілген.

Капецитабин таблеткаларын тамақтанудан кейін 30 минуттан соң ішке сумен ішіп қабылдайды.

Монотерапия

Сүт безінің, тоқ ішектің обыры және колоректальді обыр:

Капфуроның ұсынылған бастапқы тәуліктік дозасы монотерапия үшін үш апта бойы 2500 мг/м2 құрайды (Капфуроны үш апта бойы күн сайын қабылдап, әрі қарай 7 күн үзіліс жасайды). Капфуроның монотерапия үшін ұсынылған бастапқы дозасы тәулігіне екі рет (таңертең және кешке) 1250 мг/м2 құрайды.

Біріктірілген ем

Сүт безінің обыры:

Доцетакселмен біріктірілімінде Капфуроны 2 апта бойы тәулігіне 2 рет 1250 мг/м2 дозада тағайындап, әрі қарай 7 күндік үзіліс жасайды. Доцетакселді 3 аптада 1 рет сағаттық венаішілік инфузия түрінде 75 мг/м2 дозада енгізеді. Доцетакселді Капфуромен бірге енгізер алдындағы премедикация доцетакселді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізіледі.

Асқазанның, тоқ ішектің обыры және колоректальді обыр:

Біріктірілген емде (иринотеканды қоспағанда) Капфуроның ұсынылатын бастапқы дозасы екі апта ішінде тәулігіне екі реттік 800-1000 мг/м2 дейін қысқартылып, әрі қарай 7 күн үзіліс жасалады, немесе ем үзіліссіз болып, тәулігіне екі рет 625 мг/м2 дейін азайтылады (Клиникалық зерттеулер/Тиімділігіне зерттеулер бөлімін қараңыз).

Иринотеканмен (XELIRI) біріктірілген емде Капфуроның ұсынылатын бастапқы дозасы 2 апта бойы тәулігіне екі рет 800 мг/м2 құрап, әрі қарай 7 күн үзіліс жасалады. Иринотекан әрбір үш апталық циклдің бірінші күні 200 мг/м2 тағайындалады (Клиникалық зерттеулер/Тиімділігіне зерттеулер бөлімін қараңыз).

Біріктірілген емге бевацизумабты енгізу Капфуроның бастапқы дозасына ықпалын тигізбейді. Колоректальді обырдың III сатысындағы пациенттерге адъювантты ем жалпы 6 ай ішінде ұсынылады.

Адекватты гидратацияны қамтамасыз ету үшін құсуға қарсы дәрілер және премедикация цисплатинді немесе оксалиплатинді енгізер алдында оларды қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес тағайындалады.

Капецитабиннің дозасын дене бетінің ауданына сәйкес есептейді. Төменде берілген 1 және 2 кестелер дене бетіне сәйкес 1250 мг/м2-ге немесе 1000 мг/м2-ге есептелген Капфуроның стандартты және азайтылған дозаларын көрсетеді.

1 кесте. Дене бетіне сәйкес 1250 мг/м2-ге есептелген Капфуроның стандартты және азайтылған дозалары

2 кесте. Дене бетіне сәйкес 1000 мг/м2-ге есептелген Капфуроның стандартты және азайтылған дозалары

Емдеу үдерісінде дозаларды түзету

Жалпы уыттылық

Капецитабинмен емдеген кездегі уыттылық құбылыстарын симптоматикалық емнің және/немесе капецитабиннің дозасын өзгерту жәрдемімен (емдеуді тоқтатып немесе препарат дозасын азайта отырып) жоюға болады. Егер бір күндері капецитабиннің дозасын азайтуға тура келсе, енді оны әрі қарай арттырмаған жөн. Емдеуші дәрігер уыттылық симптомдары пациенттің өміріне қауіп төндірмейді, немесе олардың дәрежесі ауыр емес деп есептеген жағдайларда капецитабинмен емдеуді, дозасын азайтпай және емдеуде үзіліс жасамай, бастапқы дозада жалғастыруға болады.

Уыттылықтың 1 дәрежесінде дозаны түзету керек емес. Уыттылықтың 2 және 3 дәрежесінде капецитабин қабылдауды тоқтатқан жөн. Жағымсыз құбылыстарды тоқтатқаннан немесе олардың айқындылығын 1 дәрежеге дейін азайтқаннан кейін Капфуро қабылдауды толық дозада қайта жаңғыртуға, немесе оны 7 кестеде берілген нұсқауларға сәйкес түзетуге болады. Уыттылықтың 4 дәрежедегі белгілері дамыған кезде емдеуді тоқтату немесе ауырлық симптомдары 1 дәрежеге дейін басылғанға немесе азайтылғанға дейін уақытша тоқтата тұру керек, содан кейін препаратты қодануды бұрынғының 50%-ын құрайтын дозада қайта жаңғыртуға болады. Капфуро қабылдап жүрген пациенттер ауыр және орташа дәрежедегі уыттылық пайда болған кезде емдеуді дереу тоқтату қажет екендігінен хабардар болуы тиіс. Уыттылығына байланысты қабылдаудың бірнешеуін өткізіп алған Капфуроның орны толтырылмайды, тек емнің жоспарланған циклі жалғастырылады.

Гематологиялық уыттылық

Нейтрофилдердің бастапқы саны <1.5 x 109/l және/немесе тромбоциттер саны <100 x 109/l болатын пациенттерде Капфуромен емдеуді тоқтатқан жөн. Егер емдеу барысында жүргізілген жоспардан тыс зертханалық зерттеулердің нәтижелері 3-ші және 4-ші дәрежедегі гематологиялық уыттылықты көрсетсе, Капфуро препаратымен емдеуді тоқтату қажет.

3 кестеде Капфуро препаратын пайдаланумен байланысты уыттылық нәтижесінде дозаларды модификациялау жөніндегі нұсқаулар көрсетілген:

3 кесте. Уыттылық себебінен дозаларды модификациялау жөніндегі нұсқаулар

(*) – Канаданың Ұлттық онкологиялық институтының (NCIC CTG) уыттылықтың жалпы критерийлеріне сәйкес (1 нұсқа) және АҚШ-тың Ұлттық онкологиялық институтының емдеуге баға беру Бағдарламасының жағымсыз құбылыстардың жалпы терминология (CTCAE) критерийлеріне сәйкес (нұсқа 3.0). Алақан-табан синдромы және гипербилирубинемия деректері «Айрықша нұсқаулар және сақтық шаралары» бөлімінде берілген.

Біріктірілген емнің жалпы ережелері

Капфуроны басқа препараттармен біріктіріп пайдаланғанда уыттылық реакциялары пайда болған жағдайда дозаны түзету 3 кестеде көрсетілген нұсқауларға және Капфуромен бірге пайдаланылатын тиісті препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға сәйкес жүргізіледі.

Циклдің басында: Егер Капфуроны немесе басқа химотерапиялық препаратты қабылдауды кейінге қалдыру қажет болса, онда барлық препараттарды енгізу, емдеуді қайта жаңғырту үшін барлық талаптар орындалғанша, кейінге қалдырылуы тиіс.

Емдеу циклі кезінде: Егер уытты реакциялар, емдеуші дәрігердің пікірі бойынша, Капфуромен байланысты болмаса, Капфуроны қабылдауды жалғастырған және бірге қолданылатын препараттың дозасын оны қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес өзгерткен жөн.

Егер басқа препарат(тар) тоқтатылуы тиіс болса, онда Капфуромен емдеуді қайта жаңғырту үшін талаптар орындалған жағдайда, Капецитабинмен емдеуді жалғастыруға болады.

Бұл нұсқауды барлық көрсетілімдерде және пациенттердің барлық ерекше топтарында қолдануға болады.

Дозалау жөніндегі арнайы нұсқаулар

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде емнің бас кезінде дозаны азайтудың қажеттілігі жоқ. Алайда олар ем барысында мұқият бақылауды керек етеді. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер зерттеуге қамтылған жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі (КК) 30-50 мл/мин) бар пациенттерде емнің бас кезінде 1250 мг/м2 дозаны 75%-ға дейін азайту қажет. Бүйрек функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі (КК 51-80 мл/мин) бар пациенттер дозаны азайтуды қажет етпейді.

2-4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар пайда болған кезде оның жағдайын мұқият бақылау үшін шұғыл шаралар қабылдау керек, қажет болған жағдайда емдеуді тоқтатқан және дозаны 3 кестедегі нұсқауларға сәйкес әрі қарай түзеткен жөн. Егер емдеу үдерісінде КК минутына 30 мл-ден төменге түсіп кетсе, капецитабинді қабылдауды тоқтату керек. Бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар Капфуро® препаратымен монотерапия жүргізу үшін де және сонымен қатар біріктірілген сызба үшін де керек болады. Тәуліктік дозаны есептеу үшін 1 және 2 кестелерді қараңыз.

Балалар

Балаларда капецитабиннің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Капфуромен монотерапия кезінде дозаны түзетудің қажеті жоқ. Алайда 60 жастан асқан пациенттерде, жастау адамдарға қарағанда, ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар жиі пайда болады. Егде жастағы (65 жастан асқан) адамдарда, жастау адамдарға қарағанда, біріктіріп емдегенде Капфуроны тоқтатуды қажет ететін 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар жиі пайда болады. Егде жастағы пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады. Капфуроны доцетакселмен біріктіріп емдегенде 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялардың және емдеумен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстардың өте жоғары жиілігі, жастауларына қарағанда, 60 жастан асқан пациенттер тобында байқалды. Сондықтан 60 жастан асқан адамдарда Капфуроны доцетакселмен біріктіргенде бастапқы дозасын 75%-ға дейін (тәулігіне 2 рет 950 мг/м2) төмендету қажет болады. Дозаны есептеу үшін 2 кестені қараңыз.

Клиникалық зерттеулер

Емдеумен байланысты дәріге өте жиі және/немесе клиникалық тұрғыдан маңызды жағымсыз реакциялар асқазан-ішек бұзылыстары (әсіресе диарея, жүректің айнуы, құсу, іштің ауыруы, стоматит), алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), шаршау, астения, анорексия, кардиоуыттылық, бұрын бүйрек функциясы бұзылғандарда бүйрек дисфункциясының ұлғаюы, сондай-ақ тромбоз/эмболия болды.

Капецитабинді қабылдау мен дәрілік жағымсыз реакциялар (ДЖР) арасында ықтимал, мүмкін және кейіннен болатын өзара байланыс капецитабиннің монотерапиясына жүргізілген клиникалық зерттеулер барысында (тоқ ішектің обырын, метастаздық колоректальді обырды және сүт безінің метастаздық обырын адъювантты емдеу), сондай-ақ әртүрлі ауруларды капецитабинмен және химиотерапияның басқа препараттарымен біріктіріп емдеуге жүргізілген зерттеулер барысында байқалды. Төменде берілген кестелерде ДЖР, олардың клиникалық жеті зерттеу деректеріне кешенді талдау нәтижесінде анықталған пайда болу жиілігін есепке ала отырып, көрсетілген. Әрбір санат аясындағы ДЖР жиілігі ауырлық дәрежесінің кему ретімен берілген. Жағымсыз әсерлердің пайда болу жиілігі былайша белгіленеді: өте жиі ≥ 1/10, жиі ≥ 5/100 - < 1/10 және сирек ≥ 1/1000 және < 1/100.

Капфуро препаратымен монотерпия

4 кесте. Капфуро® препаратымен монотерапия қабылдаған пациенттердің 5%-да байқалған ДЖР

* стоматит, шырышты қабықтың қабынуы, шырышты қабықтың ойылуы, ауыз қуысының ойылуы

Терінің зақымдануы мен Капецитабинді қолданудың арасындағы кейіннен болатын байланыс клиникалық 7 зерттеуге қатысқан (N=949) пациенттердің 2%-дан азында анықталды.

Келесі ДЖР фторпиримидиндерге уытты реакцияларға жатады және клиникалық 7 зерттеуге қатысқан (N=949) пациенттердің 5%-дан азында капецитабинді қабылдаумен кейіннен аз дәрежеде байланысты болды:

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар: ішек бітелісі, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, іштің төмен жағының ауыруы, эзофагит, асқазан-ішек жайсыздығы, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, колиттер, нәжісте қанның болуы.

Жүрек тарапынан бұзылулар: аяқтардың ісінуі, кеуденің ауыруы, соның ішінде, атап айтқанда тұрақсыз стенокардия, кардиомиопатия, миокард ишемиясы/инфарктісі, жүрек функциясының жеткіліксіздігі, кенеттен болатын өлім, тахикардия, синустық тахикардия, жүректің қағуы, жүрекшелік аритмиялар, жүрекшелер фибрилляциясын және қарыншалық экстрасистолаларды қоса; қарыншалар фибрилляциясы (сирек), QT ұзаруы (сирек), пируэт (сирек), брадикардия (сирек), вазоспазм (сирек)

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар: дәм сезімінің бұрмалануы, ұйқысыздық, сананың шатасуы, энцефалопатия, мишық симптоматикасы (атаксия, дизартрия, тепе-теңдіктің және үйлесімнің бұзылуы), жадының нашарлауы, естен танулар, шеткері невропатия, афазия, уытты лейкоэнцефалопатия

Инфекциялық және паразиттік аурулар: сүйек кемігінің басылуымен, иммунитеттің әлсіреуімен және/немесе шырышты қабық тұтастығының бұзылуымен байланысты ДЖР, өліммен аяқталуы мүмкін жергілікті және жүйелік инфекциялар (бактериялық, вирустық, зеңдік), сепсис, несеп шығару жолдарының инфекциялары, целлюлит, тонзиллит, фарингит, ауыз қуысының кандидозы, тұмау, гастроэнтерит, зеңдік инфекция, инфекция, тіс абсцесі.

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар: анемия, сүйек кемігі қызметінің басылуы/панцитопения, қызбалық нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолиздік анемия, халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) ұлғаюы/протромбин уақытының ұзаруы.

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар: қышыну, ошақтық қабыршақтану, тері гиперпигментациясы, тырнақтар құрылымының және түссізденуінің бұзылуы, фотосенсибилизация реакциялары, сәуле емінің жағымсыз әсерлерінің қайталануы, көпіршіктер, терінің ойылуы, бөртпе, есекжем, фотосезімталдық реакциялары, алақан эритемасы, беттің ісінуі, пурпура, жергілікті реакциялар.

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі реакциялар: ісінулер, қалтырау, тұмауға ұқсас жағдай, дене температурасының жоғарылауы.

Көру бұзылыстары: көру жітілігінің нашарлауы, диплопия, көз жасы өзектерінің стенозы (сирек), мөлдір қабықтың қабынуы (сирек), кератит (сирек).

Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар: өкпе эмболиясы, пневмоторакс, қан түкіру, дене жүктемесі кезінде демікпе, жөтел.

Қаңқа-бұлшық ет жүйесі тарапынан бұзылулар: буындардың ісінуі, миалгия, артралгия, сүйектердің ауыруы, қаңқа-бұлшық ет жүйесінің сіресуі, бұлшық ет әлсіздігі.

Психикалық бұзылыстар: ұйқысыздық, депрессия, сананың шатасуы, үрейлену ұстамасы, басыңқы көңіл-күй, жыныстық құмарлықтың нашарлауы.

Клиникалық зерттеулер кезінде және тіркеуден кейінгі бақылаулар барысында бауыр функциясының жеткіліксіздігі және холестаздық гепатит жағдайлары тіркелді. Осы патологиялардың себеп-салдарлық байланысы анықталған жоқ.

Қантамырлық бұзылулар: тереңдегі веналар тромбозы, артериялық гипертензия, петехиялар, гипотония, қан кернеулер.

Гепатобилиарлы жүйенің бұзылулары: сарғаю, бауыр функциясының жеткіліксіздігі (сирек), холестазық гепатит (сирек)

Несеп шығару жүйесінің бұзылулары: гидронефроз, несептің іркілуі, гематурия, никтурия, қанда креатинин мөлшерінің артуы.

Біріктірілген емде Капфуро препаратының пайдаланылуы

5 кесте. Капфуро® препаратын химиотерапияның әртүрлі препараттарымен біріктіріп қабылдағанда болатын жиі және өте жиі ДЖР (Капфуро монотерапиясымен байланысты реакцияларға қосымша).

Жиілік санаттары, 3-ші және 4-ші дәрежедегі жағымсыз әсерлер жататын, + символымен белгіленген реакциялардан басқа, ауырлығы барлық дәрежедегі реакциялар үшін көрсетілген.

Капецитабинбен және химиотерапияның басқа препараттарымен біріктірілген ем аса жоғары сезімталдық реакцияларының (2%) және миокард ишемиясы/инфарктісінің (3%) пайда болуымен байланысты болды; алайда бұл реакциялар пациенттердің 5%-нан азында байқалды.

Біріктірілген ем кезінде пайда болған сирек және жиі емес ДЖР капецитабинмен монотерапияда немесе біріктірілген дәрілік затпен монотерапияда орын алған реакциялармен ұқсас болды (біріктірілген дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқауларды қараңыз).

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Алақан-табан синдромы

Капецитабинді әрбір 3 апта сайын 1 - 14 күндері күніне екі рет 1250 мг/м2 дозада енгізген кезде 53%-дан 60%-ға дейінгі жиілік барлық дәрежедегі АТС капецитабинмен монотерапия сынақтарында (тоқ ішектің обырындағы қосымша емге, шеңберлі және тік ішектің метастаздық обырын емдеуге және сүт безінің обырын емдеуге жүргізілген зерттеулерді қоса) және 63% жиілік сүт безінің метастаздық обырын емдеуге арналған капецитабин/доцетаксел тобында байқалды. Әрбір 3 апта сайын 1 - 14 күндері күніне екі рет 1000 мг/м2 доза капецитабин үшін капецитабинмен біріктірілген емде барлық дәрежелі АТС 22%-дан 30%-ға дейінгі жиілікті құрады.

Капецитабин монотерапиясымен емделіп жүрген немесе көп реттік белгілерде (тоқ ішектің обыры, колоректальді обыр, асқазанның обыры және сүт безінің обыры) химиотерапияның әртүрлі режимдерімен біріктірілген капециабинмен емделіп жүрген 4700-ден астам пациенттердің деректері бар клиникалық 14 зерттеуді метаталдау АТС-тің (барлық дәрежедегі) капецитабинмен стартты емдеуден кейін орта есеппен 239 [95% Cl 201, 288] күннен кейін пациенттердің 2066-да (43%) байқалғаны көрсетті. Барлық біріктірілген зерттеулерде келесі коварианттар: капецитабиннің стартты дозасын арттыру (грамм), капецитабинмен біріктірілген дозаны азайту (0.1*кг), алғашқы алты апта ішінде дозаны салыстырмалы қарқындылығын арттыру, зерттеуге емдеу ұзақтығын арттыру (апталар), жасының ұлғаюы (дозаны 10 жылдық адыммен арттыру), әйел жынысты болу және (≤1-ге қарсы 0) негізінде ВОГО орындаушылық статусының жақсы болуы АТС-тің даму қаупінің жоғарылауымен статистикалық тұрғыдан едәуір байланысты болды (Айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз).

Диарея (Айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз)

Капецитабин пациенттердің 50%-да байқалған диареяның пайда болуын туындатуы мүмкін.

Капецитабинмен емделіп жүрген 4700-ден астам пациенттердің деректері бар клиникалық 14 зерттеуді метаталдау нәтижелері барлық біріктірілген зерттеулерде келесі коварианттар: капецитабин стартты дозасын (грамм) арттыру, зерттеу емінің ұзақтығын арттыру (апталар), жасының ұлғаюы (дозаны 10 жылдық адыммен арттыру), және әйел жынысты болу диареяның даму қаупінің жоғарылауымен статистикалық тұрғыдан байланысты екендігін көрсетті. Келесі коварианттар: капецитабиннің жиынтық дозасын арттыру (0.1 *кг) және алғашқы алты апта ішінде дозаның салыстырмалы қарқындылығын арттыру статистикалық тұрғыдан диареяның даму қаупінің азаюымен статистикалық тұрғыдан едәуір байланысты болды.

Кардиоуыттылық (Айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз)

4 және 5 кестелерде сипатталған АТС-ке қосымша 0.1%-дан аз деңгейдегі келесі жағымсыз құбылыстар: кардиомиопатия, жүрек функциясының жеткіліксіздігі, кенеттен болатын өлім және қарыншалық экстрасистолалар, 949 пациент қамтылған 7 клиникалық зерттеудегі (II фаза мен III фазаға жүргізілген клиникалық 2 зерттеу және шеңберлі және тік ішектің метастаздық обыры мен сүт безінің метастаздық обырына 5 зерттеу) қауіпсіздік жөніндегі клиникалық деректердің біріктірілген талдамасын негізге алсақ, капецитабинмен монотерапияны пайдаланумен байланысты болды.

Энцефалопатия

4 және 5 кестелерде сипатталған және 7 клиникалық зерттеулердегі қауіпсіздік жөніндегі клиникалық деректерге жоғарыда көрсетілген біріктірілген талдамаларға негізделген, АТС-ке қосымша, энцефалопатия сондай-ақ 0.1%-дан аз деңгейдегі капецитабинмен монотерапияны пайдаланумен де байланысты болды.

Ерекше топтар

Егде жастағы пациенттер («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз)

Капецитабинмен монотерапия түрінде емделіп жүрген 60 жастан асқан пациенттерде қауіпсіздігі жөніндегі деректерді талдау, және капецитабин плюс доцетакселмен біріктірілген емімен емделіп жүрген пациенттерді талдау, < 60 жастағы пациенттерде пайда болатын жағымсыз реакциялармен салыстырғанда, 3 және 4 дәрежеге жататын жағымсыз реакциялар жиілігінің артатындығын көрсетті. Капецитабинмен және доцетакселмен емделіп жүрген 60 жастан асқан пациенттерде, 60 жастан кіші пациенттермен салыстырғанда, жағымсыз реакцияларға байланысты капецитабинмен емделуден бас тартқан жағдайлар да көп болды.

Капецитабинмен емделіп жүрген 4700-ден астам пациенттердің деректері бар 14 клиникалық зерттеуді метаталдау нәтижелері барлық біріктірілген зерттеулерде жастың ұлғаюы (дозаны 10 жылдық адыммен арттыру) АТС-тің және диареяның даму қаупінің жоғарылауымен және нейтропенияның даму қаупінің азаюымен статистикалық тұрғыдан маңызды байланысты болғанын көрсетті.

Жынысы

Капецитабинмен емделіп жүрген 4700-ден астам пациенттердің деректері бар 14 клиникалық зерттеуді метаталдау нәтижелері барлық біріктірілген зерттеулерде әйел жынысты болуы АТС-тің және диареяның даму қаупінің жоғарылауымен және нейтропенияның даму қаупінің азаюымен статистикалық тұрғыдан маңызды байланысты болғанын көрсетті.

Капецитабинмен монотерапия түрінде емделіп жүрген (шеңберлі және тік ішек обыры), бұрыннан бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде қауіпсіздігі жөніндегі деректерді талдау, бүйрек функциясы сақталған пациенттермен салыстырғанда, емдеумен байланысты 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар деңгейінің артатынын көрсетті (бүйрек функциясының жеткіліксіздігі жоқ пациенттерде 36% n=268, сәйкесінше, орташа кездегі 41%-ға қарағанда n=257 және орташа кездегі 54%-ға қарағанда n=59) (5.2 бөлімін қараңыз). Бүйрек функциясының орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде, бүйрек функциясының дәрежесіз немесе жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттердегі 33%-ға және 32%-ға қарағанда, дозаны қысқарту қарқынының арттырылғанын (44%) және бүйрек функциясының дәрежесіз немесе жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттердегі 5%-ға және 8%-ға қарағанда, емдеуден ерте бас тартудың артқанын (алғашқы екі цикл кезінде 21% бас тарту) көрсетеді.

• капецитабинге немесе препараттың басқа компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

• фторурацилге аса жоғары сезімталдық немесе фторопиримидиндермен емдеуге күрделі және алдын ала болжанбайтын реакциялар

• дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) тапшылығы

• соривудинмен немесе оның химиялық аналогтарымен, мысалы, бривудинмен бір мезгілде қабылдау

• бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі (КК минутына 30 мл-ден төмен)

• 18 жасқа дейінгі балалар (тиімділігі және қауіпсіздігі зерттелген жоқ)

• жүктілік және лактация кезеңі

• ауыр лейкопениясы, нейтропениясы, тромбоцитопениясы бар пациенттер

• бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Егер емдеудің біріктірілген сызбасындағы кез келген басқа препаратқа қарсы көрсетілімдері бар.

Антикоагулянттар – кумарин туындылары

Капецитабинді кумарин туындылары тобындағы варфарин немесе фенопрокумон сияқты антикоагулянттармен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде коагуляция параметрлерінің өзгерулері және/немесе қан кетулер байқалды. Олар капецитабинді қабылдай бастаған бірнеше күннен бірнеше айға дейінгі кезеңде (бір жағдайда – оны аяқтағаннан кейін бір айдан соң) пайда болды. Капецитабинмен дәрілік өзара әрекеттесуге жүргізілген зерттеуде 20 мг варфариннің жеке дозасымен бір мезгілде қабылдау оның экспозициясының (AUC) на 57%-ға жоғарылауына және ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынас) мәнінің 91%-ға артуына әкелгенін көрсетті. Капецитабинді және пероральді антикоагулянттарды – кумарин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ұйығыштық көрсеткіштерін (протромбин уақытын) мұқият бақылау және антикоагулянт дозасын тиісінше түзету қажет.

Р450 2С9 цитохромының субстраттары

Капецитабиннің және Р450 цитохромы 2С9 изоэнзимі арқылы метаболизденетін препараттардың өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Сондықтан капецитабинмен бірге тағайындау сақтықты қажет етеді.

Фенитоин

Капецитабинді фенитоинмен бір мезгілде пайдаланғанда қан плазмасында оның концентрациясының жоғарылағаны байқалады. Осы өзара әрекеттесулердің механизмін капецитабиннің Р450 цитохромы 2С9 изоэнзимдерінің жүйесін басатындығымен түсіндіруге болады. Егер пациенттер капецитабинмен бір мезгілде фенитоин қабылдаса, олардың қан плазмасындағы фенитоин концентрациясын бақылау қажет.

Тағаммен өзара әрекеттесуі

Барлық клиникалық зерттеулерде пациенттер тамақтанудан соң 30 минут ішінде капецитабин қабылдады. Өйткені қауіпсіздігі және тиімділігі жөніндегі барлық деректер зерттеуде тамақтанудан кейін капецитабин қабылдаған қатысушылардан алынды, бұл басқа пациенттер үшін де ұсынылады.

Антацидтер

Құрамында магний және алюминий гидроксидтері бар антацидтердің ықпалы плазмада капецитабиннің және бір метаболиттің (5'-ДФЦР) концентрациясын аздап арттыру болып табылды; негізгі үш метаболитіне (5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ) олар ықпалын тигізген жоқ.

Лейковорин капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді, ол онкологиялық пациенттерде лейковоринмен бір мезгілде қабылдаған кездегі капецитабиннің фармакокинетикасына жүргізілген зерттеулерде айғақталды. Алайда лейковорин капецитабиннің фармакокинетикасына ықпалын тигізеді, және оның уыттылығы лейковориннің қатысуымен күшеюі мүмкін.

Соривудин және аналогтары

ДПД-нің соривудинмен басылуына байланысты туындайтын, соривудин мен 5-ФУ арасындағы клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесу фторпиримидиндер уыттылығының потенциалды фатальді күшеюіне әкеледі. Сондықтан капецитабинді соривудинмен және оның бривудин сияқты химиялық аналогтарымен бір мезгілде қабылдауға болмайды. Капецитабинмен емдеуді соривудинмен немесе оның химиялық ұқсас аналогымен (бривудин) кем дегенде 4 апта емдеуден кейін бастауға болады.

Оксалиплатин

Бевацизумабпен бірге, немесе онсыз капецитабинмен және оксалиплатинмен біріктіріп емдегенде капецитабиннің және оның платинадан бос немесе онымен байланысты метаболиттерінің фармакокинетикасында өзгерістер байқалған жоқ.

Бевацизумаб

Капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикасының параметрлеріне бевацизумабтың клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалы жоқ.

Аллопуринол

Аллопуринолмен өзара әрекеттесулері 5-FU үшін; 5-FU тиімділігінің ықтимал азаюымен байқалды. Аллопуринолды капецитабинмен қатар пайдалануға жол бермеу керек.

Фолиний қышқылы/фолий қышқылы

Капецитабинмен және фолиний қышқылымен біріктірілімін зерттеу капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикасына фолиний қышқылының ешқандай күшті әсерінің жоқтығын көрсетті. Алайда фолиний қышқылы капецитабиннің фармакокинетикасына әсер етеді және оның уыттылығы фолиний қышқылымен ұлғаюы мүмкін: үзілісті режимде монотерапия түрінде пайдаланылатын капецитабиннің ең жоғары рұқсат етілетін дозасы (MID) күніне 3000 мг/м2 құрайды, сонда фолиний қышқылымен біріктірілімінде (пероральді қабылдағанда 30 мг) капецитабиннің дозасы күніне 2000 мг/м2-ге тең болуы тиіс. Уыттылықтың ұлғаюы 5-ФУ / ЛВ-ден капецитабин режиміне көшкен кезде маңызды болуы мүмкін. Бұл фолиний қышқылы мен фолий қышқылы арасындағы ұқсастықтан туындайтын фолат тапшылығында фолий қышқылын қабылдаған кезде маңызды болуы да мүмкін.

Интерферон альфа

Күніне 3000 мг/м2 капецитабин монотерапиясымен салыстырғанда, альфа-2а интерферонмен (күніне 3 MIU/м2) біріктілірімінде капецитабин MTD күніне 2000 мг/м2.

Радиотерапия

Үзіліс жасалатын режиммен пайдаланылатын капецитабиннің MTD күніне 3000 мг/м2 құрайды, ал сол кезде үзіліссіз немесе 6 апталық радиотерапия курсы кезінде күн сайын дүйсенбіден жұмаға дейін пайдаланылатын, тік ішек обырының радиотерапиясында капецитабиннің MTD күніне 2000 мг/м2 құрайды.

Айрықша нұсқаулар

Дозаны лимитациялайтын уыттылық

Бұған диарея, іштің ауыруы, жүректің айнуы, стоматит және алақан-табан синдромы (алақан-табан синдромы, алақан-табан эритродизестезиясы, акральді эритема) жатады. Осы жағымсыз реакциялардың көбісі қайтымды және, доза қосылмауы немесе азайтылуы тиіс болса да, емдеуді тұрақты тоқтатуды қажет етпеуі мүмкін.

Диарея

Капецитабин кейде ауыр дәрежедегі диареяны туындатуы мүмкін. Диареясы ауыр болатын пациенттерді мұқият бақылау керек, дегидратациия жағдайында су және электролиттік теңгерімді қалпына келтіру үшін орнын басу емін жүргізу керек. Диареяға қарсы тиісті емді (мысалы, лоперамидті) мүмкіндігінше ертерек тағайындаған жөн. 2 дәрежедегі диарея 2 НОИК ГСКИ нәжіс жиілігінің күніне 4 - 6 дейін артуы немесе түнгі нәжіс жиілігінің артуы ретінде, 3 дәрежедегі диарея нәжіс жиілігінің күніне 7 - 9 дейін артуы немесе ұстай алмау және мальабсорбция ретінде анықталды. 4 дәрежедегі диарея – нәжіс жиілігінің күніне >10 дейін артуы немесе қан аралас диареяның болуы, парентеральді түрде тамақтандырудың қажеттілігі. Дозаны азайту қажетіне қарай қолданылуы тиіс. Егер қажет болса, дозаны азайту керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Дегидратация (Сусыздану)

Басында сусыздануға жол берілмеуі немесе жойылуы тиіс. Анорексия, астения, жүректің айнуы, құсу немесе диарея сусыздануға тез әкеп соғуы мүмкін. Сусыздану әсіресе бұрыннан бар бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде, немесе капецитабинді нефроуытты препараттармен бірге қабылдаған жағдайда бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігін туындатуы мүмкін. Сусыздану аясында бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі өліммен аяқталуға әкеп соға алады. 2 дәрежедегі (немесе одан жоғары) сусыздануда капецитабин қабылдауды дереу тоқтату керек. Су теңгерімі қалпына келгенше және тромбтың түзілуінің кез келген себептері жойылғанша, емдеуді қайта жаңғыртпаған жөн. Қажет болғанда дозаны қан ұйығыштығының жоғарылауымен байланысты болатын жағымсыз құбылыстарға қатысты түзету керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Кардиоуыттылық

Капецитабиннің басқа фторпиримидиндерге ұқсас уыттылығы бар. Ол миокард инфарктісін, стенокардияны, аритмияларды, жүректің тоқтап қалуын, жүрек функциясының жеткіліксіздігін және электрокардиографиялық өзгерулерді (QT аралығы ұзаруының өте сирек жағдайларын қоса) қамтиды. Осы жағымсыз құбылыстар жүректің ишемиялық ауруынан зардап шегіп жүрген, анамнезінде коронарлы артерия аурулары бар пациенттерге көбірек тән. Капецитабин қабылдап жүрген пациенттерде жүрек ырғағының бұзылулары (қарыншалар фибрилляциясын, екі бағытты ұршық тәрізді қарыншалық тахикардияны және брадикардияны қоса), стенокардия, миокард инфарктісі, жүрек функциясының жеткіліксіздігі және кардиомиопатия тіркелді. Жүрек ауруы, аритмиясы және стенокардиясы, соның ішінде анамнезінде бар пациенттерді емдегенде сақтық танытқан жөн («Жағымсыз реакциялары» бөлімін қараңыз).

Дигидропиридин-дегидрогеназа (ДПД) тапшылығы

5-FU-мен байланысты уыттылықтың сирек, күтілмеген, күрделі реакциялары (мысалы, стоматит, диарея, шырышты қабықтың қабынуы, нейтропения және нейроуыттылық) дигидропиримидин-дегидрогеназа (ДПД) тапшылығына есептелінді.

Фтороурацилді шығаруға қатысатын фермент ДПД төмен немесе жоқ пациенттер өмір үшін қауіпті, күрделі жоғары қауіпке, немесе фтороурацил әсерінен туындайтын фатальді жағымсыз реакцияларға ұшырайды. ДПД тапшылығы толық анықталуы мүмкін болмаса да, ДПД ферментативтік қызметінің толық немесе толыққа жуық болмауын туындатуы мүмкін (зертханалық сынақтар кезінде анықталғандай) DP YD гендік локуста белгілі бір гомозиготалы немесе гетерозиготалы мутацияның белгілі бір құрамы бар пациенттерде уыттылықтың өмір үшін қатерлі (фатальді) өте жоғары қаупі бар екені белгілі және олар капецитабинді қабылдамауы тиіс («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Препараттың кез келген дозасы ДПД қызметі толық жоқ пациенттер үшін қауіпсіз болып табылмайды.

Ішанара ДПД тапшы болатын (мысалы, DP YD гендік локуста гетерозиготалы мутациясы бар) пациенттерде Капецитабиннің артықшылығы сонда, ол шамаланғандай, қаупінен басымдау болады (фторпиримидинді емес химиотерапиялық режим альтернативінің жарамдылығына назар аударар болсақ). Осы пациенттерге капецитабинді сақтықпен тағайындаған және уыттылығына сәйкес дозасын түзетуге ұдайы мониторинг жүргізген жөн. Тестілеу барысында ішінара ДПД қызметі бар пациенттерде препарат дозасы анықталған жоқ.

Алақан-табан синдромы

Алақан-табан синдромы немесе алақан-табан эритродизестезиясы немесе акральді эритеманы туындатқан химиотерапия. Алақан-табан синдромының 1 дәрежесі сезімтал болмау, дизестезия / парестезия, шаншу, ауыртпайтын ісіну немесе қолдың және/немесе аяқтың эритемасы және/немесе пациенттің қалыпты қызметін бұзбайтын жайсыздық ретінде белгілі.

Алақан-табан синдромының 2 дәрежесі – ауыртатын эритема және қолдың және/немесе аяқтың ісінуі және/немесе пациенттің күнделікті өмірінде жанына бататын жайсыздық. Алақан-табан синдромының 3 дәрежесі – дымқыл десквамация, ойық жараның түзілуі, іштің кебуінің пайда болуы және қолдың және/немесе аяқтың айқын ауыруы және/немесе пациенттің өмір сүру сапасын төмендететін, жұмыс жасауға қабілетсіздігін немесе күнделікті өміріндегі әрекеттерді жүзеге асыруды нашарлататын ауыр жайсыздық. Ұдайы немесе күрделі алақан-табан синдромы (2 және одан жоғары дәрежесі), ақырында, пациенттің идентификациясына ықпалын тигізетін саусақ таңбаларының жоғалуына әкелуі мүмкін. 2 немесе 3 дәрежедегі алақан-табан синдромы пайда болғанда, әсері жойылғанша немесе қарқындылығы 1 дәрежеге дейін азайғанша капецитабинді қабылдау тоқтатылуы тиіс. 3 дәрежедегі алақан-табан синдромында капецитабиннің кейінгі дозалары азайтылуы тиіс. Капецитабин мен цисплатинді біріктіріп пайдаланғанда, алақан-табан синдромын симптоматикалық немесе салдарлық профилактикалық ем жүргізу үшін B6 дәруменін (пиридоксин) қолдану ұсынылмайды, өйткені цисплатин тиімділігінің төмендегені жөнінде мәлімдемелер бар. Капецитабинмен емделіп жүрген пациенттерде алақан-табан синдромының профилактикасы үшін декспантенолдың тиімділігі жөнінде айғақтамалар бар.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер жоқ болғандықтан, капецитабинді қолдану, бауырында метастаздың бар немесе жоқтығына қарамай, бауырының әлсіз және орташа дисфункциясы бар пациенттерде мұқият бақылануы тиіс. Билирубин мөлшері 3 еседен астамға, ал бауырлық аминотрансферазалардың (АЛТ, АСТ) белсенділігі 2,5 еседен астамға жоғарылағанда, капецитабин қабылдауды тоқтатқан жөн. Препарат қабылдауды билирубин деңгейі және бауырлық трансаминазалардың белсенділігі көрсетілген шектен төмендегенде қайта жаңғыртуға болады. Капецитабинмен монотерапия ретінде емдеу, егер билирубин мөлшері ≤3.0 x ULN дейін азайса, немесе бауырлық аминотрансферазалар мөлшері ≤2.5 x ULN дейін азайса, қайта жаңғыртылуы мүмкін.

Кумарин туындыларының антикоагулянттық белсенділігі

Капецитабиннің дәрілік өзара әрекеттесулерін зерттегенде варфариннің бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау варфарин экспозициясының (AUC +57%) жоғарылауына әкелетінін көрсетті. Бұл Р450 2С9 цитохромы изоэнзимдері жүйесінің капецитабинмен басылуына жатады. Капецитабин мен пероральді антикоагулянттарды – кумарин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ұйығыштық көрсеткіштерін (протромбин уақытын) мұқият бақылау және антикоагулянт дозасын тиісінше түзету қажет.

Капецитабин қабылдап жүрген пациенттер уыттылық белгілерін анықтау тұрғысынан мұқият бақылауды керек етеді. Жағымсыз құбылыстардың көбісі қайтымды және емдеуді тоқтатуды қажет етпейді, бірақ мұндайда дозаны төмендетуді қажет етуі мүмкін.

Егде жастағы пациенттер

Капецитабинді монотерапия түрінде қабылдаған, мКРО бар 60-79 жастағы пациенттер арасында асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз әсерлердің жиілігі жалпы популяциядағы сияқты болды. 60 жастағы және одан үлкен жастағы пациенттер тобында, жастау пациенттерге қарағанда, 3 және 4 дәрежедегі асқазан-ішек жолы тарапынан диарея, жүректің айнуы және құсу сияқты қайтымды жағымсыз әсерлер жиілігі жиі болды. Біріктірілген ем жүргізілгенде егде жастағы (65 жастан асқан) адамдарда, одан жасырақ адамдарға қарағанда, капецитабинді тоқтатуды қажет ететін 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар жиі пайда болады. Доцетакселмен біріктірілген капецитабинмен емдеген кезде 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялардың және емдеумен анық байланысты күрделі жағымсыз құбылыстардың өте жоғары жиілігі, жастау адамдармен салыстырғанда, 60 жастан асқан пациенттер тобында байқалды.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Дәрігерлер капецитабинді бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге тағайындағанда сақтық танытуы тиіс. 5-ФУ қолдану тәжірибесі емдеумен байланысты 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялардың бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткілікіздігі бар (креатинин клиренсі - 30-50 мл/мин) пациенттерде жиі пайда болатындығын көрсетеді.

Гипо- немесе гиперкальциемия

Гипо- немесе гиперкальциемия капецитабинмен емдеу кезінде байқалды. Бұрын гипо- немесе гиперкальциемиясы болған пациенттерге препаратты тағайындағанда сақтық танытқан жөн.

Орталық немесе шеткері жүйке жүйесінің аурулары

Препаратты орталық немесе шеткері жүйке жүйесінің аурулары, мысалы, мидың метастаздары немесе невропатиясы бар пациенттерге қолданғанда сақ болған жөн.

Қант диабеті немесе электролиттік теңгерімнің бұзылуы

Препаратты қант диабеті бар немесе электролиттік теңгерімі бұзылған пациенттерге қолданғанда сақ болған жөн, өйткені олар капецитабинмен емделу кезінде нашарлағанын сезінуі мүмкін.

Офтальмологиялық асқынулар

Пациенттер кератит және мөлдір қабық бұзылыстары сияқты офтальмологиялық асқынуларға қатысты, әсіресе анамнезінде көз аурулары бар пациенттер, мұқият тексерілуі тиіс. Көз ауруларын қабылданған емдеу протоколдарына сәйкес жүргізу ұсынылады.

Терінің ауыр реакциялары

Капецитабин Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты терінің күрделі реакцияларын туындатуы мүмкін. Капецитабинді қабылдауды жоғарыда сипатталған құбылыстар пайда болған пациенттер толық тоқтатуы тиіс.

Лактоза

Капфуро дәрілік препаратының құрамында толтырғыш ретінде сусыз лактоза бар, тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактоза тапшылығы немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясының синдромы сияқты аурулары бар пациенттер осы дәріні қабылдамауы тиіс.

Жүктілік

Бала туа алатын жастағы әйелдер капецитабинмен емделу кезінде контрацепция шараларын пайдалануы тиіс.

Жүктілік кезінде препаратты қолдануға болмайды.

Егер капецитабинді жүктілік кезінде қолданса, немесе пациент препаратты қабылдау кезінде жүкті болып қалса, науқасты мұның ұрық үшін потенциалды қаупі жөнінде хабардар ету керек.

Емшек емізу

Капфуромен емделу кезінде бала емізуді тоқтатқан жөн.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Зейінді жұмылдыруды және психомоторлы реакциялардың шапшаңдығын қажет ететін жұмыстарды орындау қабілетін бұзуы мүмкін жағымсыз реакциялардың дамуы мүмкін екендігін ескерген жөн.

Артық дозалануы

Жедел артық дозалану симптомдары: жүректің айнуы, құсу, диарея, мукозит, асқазан-ішектік бұзылыстар және қан кету, сүйек кемігінің бәсеңсуі.

Емі: клиникалық симптомдарды түзетуге бағытталған стандартты емдік және демеуші шаралар және ықтимал асқынулардың алдын алу.

Шығарылу түрі және қаптамасы

ПВХ/ПЭ/ПВДХ және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған.

Ұяшықты 6, 10, 12 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Др. Редди’c Лабораторис Лимитед, Үндістан

Др. Редди’c Лабораторис Лимитед, Үндістан

Тұтынушылардан өнім сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

«Д-р Редди’с Лабораторис Лимитед»компаниясының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: 050057 Алматы қ., Жандосов к-сі, 21 абоненттік жәшік 7, тел: 8(727)3941688; 87017633805; факс: 8(727)3941294; e-mail: Maira.Zhagiparova@drreddys.com.