Капегард-500

Капегард-500

Капецитабин

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество- капецитабин – 500 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200#), целлюлоза микро-кристаллическая (МСС для DC) (Aвицел PH 102),гипромеллоза (HPMC 6 cps), натрия кроскармеллоза (AC-DI-SOL), магния стеарат, вода очищенная**.

состав пленочной оболочки: опадри 04F54305 розовый, вода очищенная**.

состав Опадри 04F54305 розовый: гипромелоза (HPMCE 2910 15сP) (Е 464), титана диоксид (Е171), макрогол / ПЭГ 6000, железа оксид (III) красный (Е172).

** - Отсутствует в конечном продукте, испаряется в процессе производства

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с оттиском «500» с одной стороны и ровные с другой стороны.

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Капецитабин.

Код АТХ L01BС06

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального приема, капецитабин быстро и полностью абсорбируется, с последующей конверсией в метаболиты, такие как 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием с пищей снижает уровень абсорбации капецитабина, что оказывает незначительный эффект на площадь под кривой 5'-ДФУР, и на площадь под кривой последующего метаболита 5-ФУ. При дозе 1250 мг/м2 на день 14-й, полученной после приема пищи, пиковая концентрация в плазме крови (Сmax в мг/мл) для капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составила 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Связывание с белками (с альбумином) препарата, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет 54%, 10%, 62%, и 10%.

Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30–35% и далее не возрастает.

Метаболизм. Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ (см. раздел «Механизм действия»).

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение. Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы:

Возраст. Основываясь на фармакокинетическом анализе популяции, который включил пациентов с широким возрастным диапазоном (27-86 лет), и 234 (46%) пациентов в возрасте 65 лет и старше, было выявлено, что возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. Площадь под кривой ФБАЛ возрастает с возрастным показателем (20% увеличения в возрасте приводит к 15% увеличению площади под кривой ФБАЛ). Вероятно, такое увеличение происходит в результате изменения в ренальной функции.

Почечная недостаточность. Основываясь на фармакокинетическом исследовании пациентов с раком со слабой до ярко выраженной почечной недостаточностью, нет никаких доказательств эффекта клиренса креатинина на фармакокинетику интактного препарата и 5-ФУ. Было обнаружено, что клиренс креатинина влияет на системную экспозицию к 5'-ДФУР (35% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина понижается до 50%) и ФБАЛ (114% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина падает до 50%). ФБАЛ является метаболитом без антипролиферативной активностью.

Печеночная недостаточность. В соответствии с фармакокинетическим исследованием пациентов с раком со слабовыраженной до умеренной печеночной недостаточностью в результате метастаз, биодоступность капецитабина и экспозиция к 5-ФУ может возрасти, по сравнению с пациентами, у которых нет печеночной недостаточности. Нет фармакокинетических данных на пациентов с серьезной, ярко выраженной печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Механизм действия. Капецитабин – производное фторпиримидина карба-мата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения Капегард-500 больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (3,0 – 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Применять строго по назначению врача,

• в послеоперационный период в качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки III стадии

• для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)

• в комбинации в режиме с оксалиплатином применяется в качестве первой линии адъювантной терапии пациентов с распространенной карциномой желудка

• в комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины

• в виде монотерапии для лечения пациентов с местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

Таблетки Капегард-500 принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Капегард-500 должен назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт использования противоопухолевых лекарственных средств. Рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения для всех пациентов.

Лечение должно быть прекращено, если будет наблюдатся прогрессирования заболевания или признаки токсичности. Начальную дозу Капегард-500 рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и сниженные дозы Капегард-500, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак:

Рекомендованная начальная доза Капегард-500 для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером), что эквивалентно общей суточной дозе 2500 мг/м2 в течение 14 дней с последующим перерывом 7 дней. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III стадии рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак пищеводно-желудочный, желудка, толстой кишки и колоректальный рак:

При комбинированной терапии (за исключением иринотекана) рекомендуемая начальная доза Капегард-500 сокращается до 800-1000 мг/м2 дважды в сутки в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней, или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывной терапии.

При комбинированной терапии с иринотеканом рекомендуемая начальная доза Капегард-500 составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан назначается 200 мг/м2 в первый день каждого трехнедельного цикла.

Включение в комбинированную терапию бевацизумаба не влияет на начальную дозу Капегард-500. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина или оксалиплатина в соответствии с инструкцией по их применению. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III стадии рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Рак молочной железы:

В комбинации с доцетакселом Капегард-500 назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Капегард-500 премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Расчеты дозы Капегард-500

Таблица 1. Стандартные и сниженные дозы Капегард-500, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела.

Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы Капегард-500, рассчитанные на 1000 мг/м2 поверхности тела.

Коррекция дозы в процессе лечения

Общая

Явления токсичности при лечении Капегард-500 можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы Капегард-500 (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу Капегард-500, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение Капегард-500 можно продолжить в начальной дозе, не снижая дозу и не прерывая лечения.

Пациенты, принимающие Капегард-500, должны быть проинформированы о необходимости немедленно прекратить лечение при возникновении токсичности тяжелой или средней степени. Пропущенные из-за токсичности несколько приемов Капегард-500 не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.

В таблице 3 показаны рекомендации по модификации доз в результате токсичности, связанной с использованием препарата Капегард-500.

Таблица 3. Рекомендации по модификации дозы по причине токсичности

(*) – в соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) Национального онкологического института Канады (NCIC CTG) и Общей терминологией критериев нежелательных явлений (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального онкологического института США (версия 4.0). Данные для ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии приведены в разделе «Особые указания».

Гематологическая токсичность. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/ L и/или тромбоцитов <100 x 109/ L нельзя назначать лечение Капегард-500. Если результаты внеплановых лабораторных исследований, проводимых во время цикла лечения, показывают что число нейтрофилов падает ниже 1.0 х 109 /L или тромбоцитов падает ниже 75 х 109/L, лечение Капегард-500 следует прервать.

Модификация дозы при токсичности, когда Капегард-500 используется в 3-х недельном цикле в комбинированной терапии.

В случае появления токсических реакций при использовании Капегард-500 в 3-х недельном цикле в комбинации с другими препаратами, коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3, и инструкцией по медицинскому применению Капегард-500 и соответствующих препаратов, используемых совместно с Капегард-500.

В начале цикла, если будет необходимость отсрочка лечения приемом Капегард-500 или другого химотерапевтического препарата, то введение всех препаратов должно быть отложено до тех пор, пока не будут выполнены все требования для возобновления терапии.

Если во время цикла терапии, по мнению лечащего врача, эти токсические реакции не связаны с Капегард-500, прием Капегард-500 следует продолжить и изменить дозу совместно применяемого препарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Если другой(ие) препарат(ы) должен(ы) быть отменен(ы), то лечение Капегард-500 можно продолжено при соблюдении требований к возобновлению терапии Капегард-500.

Данная рекомендация применима ко всем показаниям и ко всем особым группам пациентов.

Модификации доз при токсичности, когда Капегард-500 продолжительно используется в комбинации с другими лекарственными средствами

Модификации доз при токсичности, когда Капегард-500 продолжительно используется в комбинации с другими лекарственными средствами, должны быть произведены в соответствии с вышеуказанной таблицей 3 как для Капегард-500 и для совместно применяемого препарата (ов) в соответствии с инструкцией по их медицинскому применению.

Рекомендации по дозированию для отдельной популяции

Пациенты с печеночной недостаточностью

Недостаточно доступных данных по безопасности и эффективности у больных с печеночной недостаточностью, чтобы обеспечить рекомендацию по корректировке дозы. Нет доступной информации по печеночной недостаточности из-за цирроза или гепатита.

Пациенты с почечной недостаточностью

Капегард-500 противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл /мин [Кокрофт и Голт] в исходном). Случаи неблагоприятных реакций степени 3 или 4 у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл /мин исходно) увеличивается по сравнению с общим числом пациентов. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью на исходном, рекомендуется снижение дозы на 75% для начальной дозы 1250 мг /м2. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью на исходном, снижение дозы не требуется для начальный дозы 1000 мг /м2. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 51-80 мл /мин) на исходном, рекомендуется дозирование без корректировки начальной дозы. Если пациент во время лечения испытывает случаи неблагоприятных реакций степени 2, 3 или 4, следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей коррекции дозы в соответствии с рекомендациями показаны в таблице 3. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин, прием Капегард-500 следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Капегард-500, так и для комбинированных схем лечения (смотри также раздел "Пожилые пациенты" ниже).

Пожилые пациенты

При монотерапии Капегард-500 нет необходимости в коррекции дозы. Однако у пациентов ≥60 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста.

При комбинированном лечении у пожилых людей (≥65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Капегард-500, возникают чаще, чем у более молодых.

Когда капецитабин используется в сочетании с другими лекарственными средствами, пациентам пожилого возраста (≥65 лет) испытывали больше побочных реакций степени 3 и 4, в том числе ведущих к прекращению приема Капегард-500, по сравнению с более молодыми пациентами. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста ≥65 лет.

• При лечении Капегард-500 в комбинации с доцетакселом более высокая частота случаи побочных реакций степени 3 и 4 и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов 60 лет и старше. Поэтому лицам 60 лет и старше, при комбинации Капегард-500 с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Если токсичность не наблюдается у пациентов ≥60 лет с уменьшенной начальной дозы Капегард-500 в комбинации с доцетакселом, доза Капегард-500 может быть осторожно поднята до 1250 мг /м2 дважды в день.

Детская популяция

Нет соответствующих данных по использованию Капегард-500 у детской популяции с колоректальным раком, с раком толстой кишки, желудка и молочной железы.

Наиболее часто связанные с лечением Капецитабином, сообщенные и/или клинически значимые побочные действия лекарств (ПДЛ), такие как желудочно-кишечные расстройства (особенно диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром руки-ноги (ладонно-подошвенная эритродисэстезия), усталость, астения, анорексия, кардиотоксичность, повышение почечной дисфункции у тех, имеющие ранее нарушение функции почек, и тромбоз/ эмболия.

Побочные реакций в виде таблиц

Возможная, вероятная и отдаленная взаимосвязь при монотерапии между приемом Капегард-500 и ПДЛ, приведены в таблице 4 и в таблице 5 Капегард-500 в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. В этом разделе, частота возникновения ПДЛ определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); не часто (≥1/1,000 до <1/100); редко (≥1/1000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждой группе ПДЛ, представлены в порядке убывания тяжести.

Монотерапия препаратом Капегард-500

В таблице 4 приведены ПДЛ, связанные с применением монотерапии с Капегард-500 на основании данных объединенного анализа по безопасности из трех основных исследований, включая более 1900 пациентов (исследований M66001, SO14695, и SO14796). ПДЛ добавлены по соответствующей частоте в соответствии с заболеванием от объединенного анализа.

Таблица 4. ПДЛ, сообщенных у пациентов, получавших монотерапию препаратом Капегард-500

Капегард-500 в комбинированной терапии:

В таблице 5 перечислены НЛР, связанные с использованием Капегард-500 в комбинированной терапии различных заболеваний наряду с другими препаратами химиотерапии, основанных на данные о безопасности более чем 3000 пациентов. ПДЛ добавлены к соответствующим групам по частоте (очень часто или часто) в соответствии с наибольшим числом случая из любых основных клинических испытаний и они добавлены только тогда, когда они были замечены в дополнение к тем, которые были замечены при монотерапии с Капегард-500 или были замечены по более высокой частоте групп по сравнению с монотерапией с Капегард-500 (таблица 4). Были сообщены не частые ПДЛ Капегард-500 в комбинированной терапии, которые сооответсвуют с ПДЛ сообщенными при монотерапией с Капегард-500 или при монотерапии в комбинации с другими лекарствами.

Некоторые реакции являются типичными для химиотерапии (периферическая сенсорная невропатия в ответ на использование доцетаксела или оксаплатина), или связанные с приемом бевацизумаба (гипертензия); однако, нельзя исключить, что обострение было связано с приемом Капегард-500.

Таблица 5 Краткое описание ПДЛ сообщенные у пациентов, получавших Капегард-500 в комбинированной терапии в дополнение к тем, которые замечены при монотерапии с Капегард-500 или замечены по более высокой частоте по сравнению с монотерапией с Капегард-500.

+ Для каждой условии, обозначения частоты основаны на ПДЛ всех степеней. Для условии со знаком «+», обозначения частот было основано на степени 3-4 ПДЛ. Добавлены ПДЛ в соответствии с самой высокой частотой выявленных в ходе крупных комбинированных испытаний.

Описание отдельных побочных действии

Ладонно-подошвенной синдром (ЛПС). Для Капегард-500 в дозе 1250 мг / м2 два раза в день в течение от 1 до 14 дней каждые в 3 недели, частота от 53% до 60% всех степеней – ЛПС наблюдался при исследовании монотерапии с Капегард-500 (включая исследования при адъювантной терапии рака толстой кишки, лечение метастазирующего колоректального рака и лечение рака молочной железы) и частотой 63% наблюдался у Капегард-500 / доцетаксела при лечении метастазирующего рака молочной железы. Для Капегард-500 в дозе 1000 мг / м2 два раза в день в течение от 1 до 14 дней каждые в 3 недели, частота от 22% до 30% от всех степеней ЛПС наблюдался при комбинированной терапии Капегард-500.

Мета-анализ 14 клинических испытаний с данными более чем 4700 пациентов, получавших монотерапию с Капегард-500 или Капегард-500 в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях (рак толстой, ободочной и прямой кишки, желудка и молочной железы), показали, что ЛПС (всех степеней) проявились у 2066 ( 43%) пациентов после в среднем 239 [95% ДИ 201, 288] дней после начала лечения Капегард-500. Во всех комбинированных исследованиях следующие коварианты связаные с повышенным риском развития ЛПС были статистически значимы: повышение начальной дозы (в граммах) Капегард-500, снижение суммарной дозы Капегард-500 (0,1 кг)*, увеличение интенсивности относительной дозы в течение первых шести недель, увеличение продолжительности исследуемого лечения (недели), увеличение возраста (по 10 лет), женского пола, и хорошего исполнения статуса ECOG на исходном (0 против ≥1).

Диарея. Капегард-500 может вызвать возникновение диареи, которая наблюдается у 50% больных.

Результаты мета-анализа 14 клинических испытаний с данными из более чем 4700 пациентов, получавших Капегард-500, показали, что во всех комбинированных исследованиях следующие ковариаты связаные с повышенным риском развития диареи были статистически значимы: повышение начальной дозы (в грамм) Капегард-500, увеличение продолжительности исследования лечения (недели), увеличение возраста (по 10 лет), женского пола. Следующие ковариаты связаны с уменьшением риска развития диареи были статистически значимы: увеличение суммарной дозы Капегард-500 (0,1 * кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые шесть недель.

Кардиотоксичность. В дополнение к ПДЛ, описанных в таблицах 4 и 5, следующие ПДЛ с частотой менее 0,1% были связаны с использованием Капегард-500 в монотерапии на основе обобщенного анализа с клиническими данными безопасности 7 клинических испытаний, включая 949 пациентов (2 III фазы и 5 II фазы клинических испытаний с метастазирующим колоректальным раком и метастазирующим раком молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, и желудочковая экстрасистолия.

Энцефалопатия. В дополнение к ПДЛ, описанных в таблицах 4 и 5, и в основе выше объединенного анализа с клиническими данными безопасности 7 клинических испытаний, энцефалопатия была также связана с использованием Капегард-500 в монотерапии с частотой менее 0,1%.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста. Анализ данных о безопасности у больных в возрасте ≥60 лет, получавших монотерапию с Капегард-500 и анализа пациентов с Капегард-500 плюс комбинированной терапии доцетакселом показали увеличение связанных с лечением побочных действии 3 и 4 степени и связанных с лечением серьезных побочных действии по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет получавшие лечение Капегард-500 в комбинации с доцетакселом, также были раньше исключены из-за побочных действии по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

Результаты мета-анализа 14 клинических испытаний с данными более чем 4700 пациентов, получавших Капегард-500, показали, что во всех исследованиях в комбинации, с увеличением возраста (по 10 лет) связаны с повышенным риском развития ЛПС, диареи и снижения риска развития нейтропении были статистически значимы.

Пол

Результаты мета-анализа 14 клинических испытаний с данными более чем 4700 пациентов, получавших Капегард-500, показали, что во всех исследованиях в комбинации, у женского пола связаны с повышенным риском развития ЛПС, диареи и снижения риска развития нейтропении были статистически значимы.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Анализ данных о безопасности пациентов монотерапии с Капегард-500 (колоректального рака) с исходной почечной недостаточностью показали увеличение побочных действии 3 и 4 степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% у пациентов без почечной недостаточностью п = 268, против 41% с легкой п = 257 и 54% с умеренной п = 59, соответственно). Пациенты с умеренным нарушением функции почек показали повышенную скорость снижения дозы (44%) против 33% и 32% у пациентов без или с легкой степенью почечной недостаточности и увеличение раннего исключения из лечения (21% исключении в течение первых двух циклов) против 5% и 8% у пациентов без или с легкой степенью почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к капецитабину, фторурацилу или фторпиримидинам

• дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы (ДПД)

• беременность и период лактации

• тяжелые формы лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении

• тяжелая печеночная недостаточность

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин)

• лечение с соривудином или его химически связанным аналогом -бривудином

• детский и подростковый возраст до 18  лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Если существует противопоказание к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то Капегард-500 принимать не рекомендуется.

Производные кумарина и антикоагулянты. При одновременном приеме Капегард-500 с кумариновыми антикоагулянтами (варфарин и фенпрокумон) возможны нарушения показателей свертываемости крови и возникновения кровотечении (возникали в пределах от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии Капегард-500, в одном случае — через месяц после ее завершения).

Фенитоин. Капегард-500 повышает концентрацию фенитоина в плазме крови. Пациенты, принимающие фенитоин параллельно с Капегард-500 следует регулярно мониторинг за повышенных концентраций фенитоина в плазме.

Антациды. Антациды, содержащие гидроксиды алюминия и магния, повышают концентрации Капегард-500 и 5'-ДФЦТ в плазме крови.

Соривудин и аналоги. Соривудин и аналоги усиливают токсичность фторпиримидинов (угнетают дигидропиримидиндегидрогеназу) до фатальных исходов, поэтому комбинация Капегард-500 с Соривудином и его химическими аналогами не рекомендуется.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Специальных иследований по изучению взаимодействия Капегард-500 и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Капегард-500 требует осторожности.

Лейковорин. Лейковорин не влияет на фармакокинетику Капегард-500 и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики Капегард-500 при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Капегард-500, и его токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Фолиновая кислота / фолиевой кислоты. Сочетание исследование с Капегард-500 и фолиевой кислоты показали, что фолиевой кислота не имеет значительного влияния на фармакокинетику Капегард-500 и его метаболитов. Тем не менее, фолиновой кислоты влияет на фармакодинамику Капегард-500 и его токсичность могут быть усиливается фолиевовой кислотой.

Аллопуринол. Взаимодействие Капегард-500 с аллопуринолом были обнаружены в течение 5-ФУ; с возможным снижением эффективности 5-ФУ. Одновременное применение аллопуринола с Капегард-500 следует избегать.

Соривудин и аналоги

Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капегард нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Лучевая терапия: МТД Капегард-500 при монотерапии, используют прерывистый режим 3000 мг / м2 в день, в то время, когда в сочетании с лучевой терапией рака прямой кишки, МТД Капегард-500 составляет 2000 мг/м2 в день, используют либо непрерывный режим или ежедневно с понедельника по пятницу в течение 6 недельного курса лучевой терапии.

Взаимодействие с продуктам питания. Во всех клинических испытаниях, пациенты были проинструктированы, что Капегард-500 принимать в течение 30 минут после приема пищи. Прием с пищей уменьшает скорость поглощения Капегард-500.

Для дозазависимой токсичности включая диарея, боли в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром (кожная реакция руки-ноги, ладонной-подошвенный эритродистерию).

В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как, нейтропения и нейротоксичность), и которым относят дефицит активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.

Пациенты, принимающие Капегард-500, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Диарея. Капегард-500 может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие медикаменты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу Капегард-500.

Дегидратация. Следует предупреждать обезвоживание, или начать проведение соответствующего лечения как можно раньше, в случае возникновения обезвоживания. Пациенты с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диарией больше подвержены дегидратации. Прием Капегард-500 надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение с Капегард-500 следует не возобновлять. При необходимости произвести коррекцию дозы относительно побочных действии, связанных с повышением свертываемости крови.

Ладонно-подошвенный синдром (ЛПС). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время после начала лечения до развития ЛПС от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней. Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не влияет на повседневную активность больного и которая проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, сопровождающимся дискомфортом. ЛПС 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Третья степень ЛПС характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающие сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ЛПС 2 или 3 степени применение Капегард-500 нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени ЛПС последующие дозы Капегард-500 нужно снизить (табл. 3). При комбинации Копегард с цисплатином, в случае развития ЛПС, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, так как это может повлиять на эффективность цисплатина.

Кардиотоксичность. Капегард-500 аналогичен другим фторпиримидинам. ПДЛ Капегард-500 включает, изменения показателей ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти ПДЛ более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

Гипо- или гиперкалиемия. Гипо- или гиперкалиемия были сообщены во время лечения Капегард-500. Особое внимание должно быть уделено пациентам имеющие в анамнезе гипо- или гиперкалиемия.

Заболевания цетральной и периферической нервной системы. Особое внимание так же должно быть уделено пациентам имеющие в анамнезе заболевания цетральной и периферической нервной систем, например, с метастазом мозга или нейропатия.

Сахарный диабет или электродитный дисбаланс. Особое внимание так же должно быть уделено пациентам имеющие сахарный диабет или электролитный дисбаланс, поскольку у них могут быть ухудшены состояния и показатели во время лечения с Капегард-500.

Производные кумарина и антикоагулянты. При изучении лекарственного взаимодействия Капегард-500 сообщено, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления системы изоэнзимов цитохрома Р450 2С9 Капегард-500. У пациентов, одновременно принимающих Капегард-500 и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении с Капегард-500. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Капегард-500 не известно. При лечении Капегард-500 может повышаться уровень билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, прием Капегард-500 следует приоcтановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Почечная недостаточность. Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Капегард-500 пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-5- мл/мин).

Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы (ДПД). Редко, неожидаемые, серьезные токсичности (например, такие как стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность) связаны с 5 ФУ была ассоцирована с дефицитом активности ДПД.

Пациенты с низкой или отсутствующей активностью фермента ДПД, вовлеченного в деградацию фтороурацила, повышают риск серьезных, опасных для жизни, или фатальных неблагоприятных реакций, вызванных фтороурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, но известно, что пациенты с определенным гомозиготной или определенным составом гетерозиготной мутацией в локусе DPYD, могут повлиять на полное или близкое полное отсутствие ферментативной активности ДПД (что определено лабораторным количественным определением), и имеет самый высокий риск опасной для жизни или фатальной токсичности и им не должен быть назначен Капегард-500. Никакая доза не была доказана безопасной для пациентов с полным отсутствием активности ДПД.

У пациентов с невыявленным дефицитом ДПД, которых лечили Капегард-500, может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющая как острая передозировка. В случаи острой токсичности степени 2-4 лечение должно быть немедленно прекращено.

Офтальмологические осложнения: Пациенты должны быть тщательно проверены на офтальмологические осложнения, такие как кератит и нарушения роговицы, особенно, если у них в анамнезе имеется заболевания глаз. Лечение заболеваний глаз должно быть начато до лечения как клинически значимый .

Кожные реакции. Капегард-500 может вызывать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел «Побочные действия»). При появлении тяжелых кожных реакций, возможно связанных с использованием Капегард-500, необходимо полностью прекратить прием препарата.

Поскольку Капегард-500 содержит лактозу моногидрат как вспомогательное вещество, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы или малабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.

Беременность. Если Капегард-500 применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Капегард-500.

Грудное вскармливание. Во время лечения Капегард-500 следует прекратить кормление грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Учитывая возможность развития побочных эффектов, в период лечения следует воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, желудочно-кишечные расстройства и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Ципла Лтд., Индия

S – 103 to S – 105

S – 107 to S – 112

L – 147 to L – 147 – 1

Verna Industrial Estate,

Verna, Salcette, Goa

India

Индия

Ципла Лтд., Индия

Mumbai Central, Mumbai – 400 008, India

Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство «Ципла-ЛТД» в РК , г. Алматы, ул. Джангильдина, 31, офис 416

Тел./факс: (727) 278 59 20, 278 59 21, 278 59 67

e-mail: reg@avitsena.kz

Адрес организации, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

г. Алматы, проспект Райымбека 212а

тел. +7 727 3 90 10 88, тел./факс + 7 727 2422897

мобильный: +7 777 222 75 96

e-mail: dr.ornar@alimor.kz

Тулеубаев Орнар Аязбаевич

Директор ТОО «ALIMOR Corporation»