Иматиниб-Адамед (100 мг)

Иматиниб-Адамед

Иматиниб

Қатты капсулалар, 100 мг, 400 мг

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат –119,470 мг немесе 477,88 мг иматиниб мезилаты (сәйкесінше 100 мг немесе 400 мг иматинибке баламалы),

қосымша заттар: кросповидон (А типі), лактоза моногидраты, магний стеараты,

капсуланың құрамы: желатин, темірдің (III) сары тотығы (E172), титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (II, III) қара тотығы (Е172) (400 мг доза үшін),

желатин, темірдің (III) сары тотығы (E172), титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172) (100 мг доза үшін).

Мөлдір емес корпусы және сары-қызыл сары түсті қақпақшасы бар №3 қатты желатинді капсулалар (100 мг доза үшін).

Мөлдір емес корпусы және карамель түсті қақпақшасы бар №00 қатты желатинді капсулалар (400 мг доза үшін).

Капсуланың ішіндегісі – ақтан ақшыл-сары түске дейінгі түйіршіктелген ұнтақ.

Ісікке қарсы басқа да препараттар. Протеинтирозинкиназа тежегіштері. Иматиниб.

ATХ коды L01XЕ01

Фармакокинетикасы

25-тен 1 000 мг дейінгі дозалардағы иматинибтің фармакокинетикалық қасиеттері. 1 күннен кейінгі, сондай-ақ 7 немесе 28 күннен кейінгі, плазмадағы иматиниб концентрациясы тепе-тең күйге жеткен кездегі, плазмадағы фармакокинетикалық бейіндері

Сіңуі

Иматинибтің орташа абсолюттік биожетімділігі 98% құрайды. Пероральді түрде қабылдаудан кейін пациенттердің плазмасындағы иматиниб (AUC) көрсеткішінің үлкен өзгеріске ұшырағаны тіркелді. Препаратты құрамында май мөлшері көп тағаммен бірге қабылдағанда, препаратты майсыз тағаммен қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, иматинибтің сіңу дәрежесі барынша кеміп (Cmax мәні 11% азайып және tmax мәні 1,5 сағатқа артып), AUC мәні аздап (7,4%) азайды. Бұның алдындағы операцияның асқазан-ішек жолында препараттың сіңуіне ықпалы зерттелген жоқ.

Таралуы

Клиникалық маңызды иматиниб концентрациясын пайдалана отырып жүргізілген іn vitro зерттеулерде иматинибтің 95%-ы плазма ақуыздарымен, негізінен, альбуминмен және альфа-1 қышқыл гликопротеинмен және аздаған дәрежеде липопротеинмен байланысқа түсті.

Метаболизмі

Адам қанындағы иматинибтің негізгі метаболиті N-диметил пиперазин болып табылады, ол in vitro бастапқы қосылыс сияқты әсер ету күшімен сипатталады. Плазмадағы метаболиттің AUC көрсеткіші иматинибтің AUC көрсеткішінің әрең дегенде 16%-ын ғана құрады. N-диметилді метаболитінің плазма ақуыздарымен қосылысы бастапқы қосылысына ұқсас.

Иматиниб және оның N-диметилді метаболиті бірігіп қандағы (AUC (0-48h)) радиоактивтіліктің шамамен 65%-ын құрайды.. Қандағы радиоактивтіліктің қалған бөлігі метаболиттердің аздаған мөлшерінің болуымен байланысты болды.

Іn vitro зерттеулер CYP3A4 иматинибтің биотрансформациясына қатысатын адамның P-450 цитохромы тобының негізгі ферменті болып табылатынын көрсетті. Иматинибпен бір мезгілде пайдаланылуы мүмкін препараттардың (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) ішінде тек эритромицин (IC50=50 мкмоль/л) мен флуконазол (IC50=118 мкмоль/л) ғана иматинибтің метаболизмін клиникалық маңызы болуы мүмкін дәрежеде тежейді.

CYP2C9, CYP2D6 және CYP3A4/5 стандартты субстраттар қолданып жүргізілген in vitro зерттеулерде Иматиниб осы изоферменттердің бәсекелес тежегіші болып табылатыны анықталды. Адамның бауырынан бөлінген микросомалардағы Ki көрсеткіштері, сәйкесінше, 27, 7,5 және 7,9 мкмоль/л құрады. Пациенттердің плазмасындағы ең жоғары иматиниб концентрациясы 2–4 мкмоль/л құрады. Сондықтан иматинибпен бір мезгілде енгізілетін және CYP2D6 және (немесе) CYP3A4/5-пен метаболизденетін препараттардың метаболизмін тежеу мүмкін болып табылады. Иматиниб 5-фторурацилдің биотрансформациясына ешқандай әсері болмайды, бірақ CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль/л) бәсекелес тежеу нәтижесінде паклитакселдің метаболизмін тежейді. Ki бұл мәні пациенттердің плазмасындағы иматинибтің күтілетін концентрациясына қарағанда, көп үлкен болып табылады, сондықтан 5-фторурацил паклитакселді иматинибпен бір мезгілде қабылдаудан кейін өзара әрекеттесулерді күтудің керегі жоқ.

Шығарылуы

14C-таңбаланған иматинибті пероральді түрде қабылдаудан кейін қосылыстардың бөлініп шыққаны жөніндегі деректерге негіздесек, дозаның шамамен 81%-ы жеті күн ішінде нәжіспен (68%) және несеппен (13%) шығарылады деп айтуға болады. Иматинибтің қабылданған дозасының 25%-ы өзгермеген күйінде (несепте 5%, нәжісте 20%) шығарылады, ал препараттың қалған бөлігі метаболиттер түрінде шығарылады.

Плазмадағы фармакокинетикалық қасиеттері

Дені сау еріктілерде препаратты пероральді түрде қолданудан кейін жартылай шығарылу кезеңі (t½) шамамен 18 сағатты құрады, бұл күніне бір рет дәрілік препаратты енгізудің мақсатқа лайық екендігін көрсеткен болар еді. 25-тен 1000 мг дейінгі ауқымда пероральді түрде қолданғанда AUC орташа мәнінің артуы дозаны арттырған кезде желілі және дозалардың шамасына пропорционалды сипатта болды. Көп реттік қолданған кезде иматинибтің фармакокинетикасында өзгерістер болмайды, және күн сайын қабылдағанда препараттың 1,5-2,5 есе жиналуы байқалады.

Популяциялық фармакокинетикасы

БСЖ бар пациенттерде популяциялық фармакокинетикалық зерттеулерді талдау негізінде пациенттердің жасының препараттың таралу көлеміне аздаған ықпалы болғаны анықталды (65 жастан асқан пациенттерде 12%-ға артады). Осы өзгерудің клиникалық маңызы жоқ деп саналады. Дене салмағының иматиниб клиренсінің шамасына ықпалы дене салмағы 50 кг пациенттердегі сияқты, клиренсінің орташа шамасы сағатына 8,5 л құрайды, ал дене салмағы 100 кг пациенттерде клиренс шамасы сағатына 11,8 л дейін артады. Осы өзгерулердің шамасы дене салмағына байланысты препараттың дозасын түзету үшін жеткіліксіз деп бағаланады. Пациенттердің жынысы иматинибтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Балалардағы фармакокинетикасы

Ересектердегі сияқты, 1 және 2 фазадағы зерттеулерге қатысушы балалар мен жасөсірімдерде иматиниб пероральді қабылдаудан кейін тез сіңеді. Балаларда 260-тан 340 мг/м2 дейінгі ауқымдағы дозаларды қолданғанда қанда препарат ересек пациенттерде 400 мг және 600 мг дозаларды қолданған кездегідей концентрацияларға жетті. 8 тәулікте және 1 тәулікте д.б. 340 мг/м2 дозаны қабылдағандағы ППК(0-24) орташа көрсеткіштерін салыстыру көп рет тәуліктік қабылдаған жағдайда 1,7 есе жиналып қалатындығын көрсетті.

Гематологиялық бұзылыстары (СМЛ, Ph+ ЖЛЛ немесе иматинибпен емделетін басқа да гематологиялық бұзылулары) бар балалар мен жасөспірімдердегі популяциялық фармакокинетикасын талдау деректері бойынша, иматиниб клиренсінің дене бетінің (д.б.) шамасының ұлғаюына пропорционалды түрде артатынына көз жеткізіледі. Д.б. мәндерін, басқа да жасы, дене салмағы және дене салмағының индексі сияқты демографиялық параметрлерін ескеріп түзету енгізгеннен кейін иматинибтің әсер етуіне клиникалық тұрғыдан маңызды әсері болмайды. Талдау тәулігіне бір рет д.б. шаққанда 260 мг/м2 доза (тәулігіне 400 мг-ден көп емес) немесе тәулігіне бір рет д.б. шаққанда 340 мг/м2 доза (тәулігіне 600 мг-ден көп емес) қабылдап жүрген балалар мен жасөспірімдерге иматинибтің әсері иматинибті тәулігіне бір рет 400 мг немесе 600 мг дозада қабылдап жүрген ересек пациенттерге әсеріне ұқсас болатынын айғақтады.

Ағзалардың дисфункциясы

Иматиниб және оның метаболиттері, негізінен, бүйрек арқылы шығарылмайды. Бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге қарағанда, плазмадағы дәрілік препараттың организмге жалпы әсері үлкен. Орта есеппен, бұл жоғарылау 1,5- 2-есе көрсеткішке жетті, бұл плазмада иматинибпен мықты байланысатын ақуыз ОАГ концентрацияларының 1,5 есе артуымен байланысты. Иматиниб аздаған мөлшерде бүйрек арқылы шығарылатын болғандықтан, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде бос дәрілік препараттың клиренсі бүйрек функциясы қалыпты пациенттердің клиренсіне жуық болуы мүмкін.

Фармакокинетикалық талдау нәтижелері жекелеген адамдар арасында елеулі айырмашылықтар бар екендігін көрсетсе де, бауыр функциясының әртүрлі дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде, бауыр функциясы қалыпты болатын пациенттермен салыстырғанда, иматинибке орташа ықпалы жоғарыламайды.

Ісіктік өзгерулер үшін мақсаттық ағзалар бүйрек, қуық, уретра, препуциальді және клиторальді без, жіңішке ішек, қалқанша маңы безі, бүйрек үсті бездері және асқазанның түбі болды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Иматиниб протеинтирозинкиназа тежегішінің кіші молекуласы болып табылады, ол тирозинкиназа (TK) Bcr-Abl және бірқатар рецепторлы ТК белсенділігін тиімді түрде тежейді: c-Kit протоонкогенмен кодталатын діңдік жасушаның өсу факторының (ДЖФ) Kit рецепторы, домен дискоидин (DDR1 және DDR2) факторының рецепторы, колониястимуляциялайтын фактор рецепторлары (CSF-1R), сондай-ақ тромбоциттерден (РТФР-alfa және РТФР-beta) бөлініп шыққан өсу факторының альфа және бета рецепторлары. Иматиниб белсенділенуіне аталған рецепторлық киназалар қатысатын жасушалық үдерістерді де басуы мүмкін.

Фармакологиялық әсерлері

Иматиниб протеинтирозинкиназа тежегіші болып табылады, ол in vivo жасушада Bcr-Abl тирозинкиназаны in vitro басады. Бұл қосылыс пролиферацияны селективті түрде тежейді және оң Филодельфия хромосомасымен СМЛ бар пациенттерде және оң Филодельфия хромосомасымен жедел лимфобластты лейкозы (ЖЛЛ, ағылш. Acute Lymphoblastic Leukemia) бар пациенттерде жаңа лейкоз жасушаларындағы сияқты, Bcr-Abl желісінің позитивтік жасушаларында апоптозды индукциялайды.

Тірі үлгілерге Bcr-Abl оң обыр жасушаларын пайдаланып жүргізілген in vivo зерттеулерде иматиниб өздігінен обырға қарсы әсер білдіреді.

Иматиниб сондай-ақ тромбоциттер (РТФР, анг. - Platelet-Derived Growth Factor), РТФР-Р белсенділенуінің рецепторлы тирозинкиназа факторының тежегіші болып табылады. РТФР рецепторының елеулі белсенділенуі немесе Abl тирозинкиназа ақуызы әртүрлі тиісті ақуыздардың қосылуы немесе РТФР едәуір түзілуі нәтижесінде МДС/МПЗ, ГЭС/СЭЛ және ВДФС патогенезіне жатқызылады. Иматиниб РТФР және Abl киназа белсенділігі реттелуінің бұзылуына байланысты жасушалардың дабылын және пролиферациясын тоқтатады.

• ересектерде және балаларда филодельфия хромосомасымен алғаш диагностикаланған созылмалы миелоидты лейкозда (Ph+ СМЛ) (педиатрияда қолдану үшін «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімімен танысып шығыңыз).

• ересектерде және балаларда альфа интерферонмен емдеу сәтсіз болғаннан кейінгі созылмалы фазадағы немесе акселерация фазасындағы, немесе бластты криздегі Ph+ СМЛ-да (педиатрияда қолдану үшін «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімімен танысып шығыңыз)

• ересек пациенттерде және балаларда филодельфия хромосомасымен алғаш диагностикаланған жедел лимфобластты лейкозда (Ph+ ЖЛЛ) химиотерапия құрамында

• ересек пациенттерде қайталанатын немесе рефрактерлі Ph+ ЖЛЛ-де (монотерапия түрінде)

• ересек пациенттерде тромбоцитарлы өсу факторы рецепторының (PDGFR) белсенділенуімен байланысты миелодиспластикалық/миелопролиферациялық ауруларда

• ересек пациенттерде D816V c-Kit мутациясынсыз немесе c-Kit мутациясының статусы анықталмаған жүйелік мастоцитозда

• FIP1L1 – PDGFRα гендері қайта құрылған ересек пациенттердегі гиперэозинофильді синдромда және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда.

• ересек пациенттерде Kit+ (CD117) асқазан-ішек жолының операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктерінде

• ересек пациенттерде АІЖ Kit-позитивті стромальді ісігіне резекция жасаудан кейінгі адъювантты емде

• ересек пациенттерде операция жасалмайтын, рекуррентті және/немесе метастазданатын бұдырлы дерматофибросаркомада (БДФС)

Препаратты онкологиялық гематологиялық аурулардан және сәйкес жағдайларда қатерлі саркомалардан зардап шегіп жүрген пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана тағайындауы мүмкін.

Тағайындалған дозаны асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулардың пайда болу қаупін барынша азайту мақсатында тамақпен бірге судың мол мөлшерімен ішіп қабылдаған жөн. 400 мг немесе 600 мг дозаларды тәулігіне бір рет қабылдау керек. Тәуліктік 800 мг дозаны екі қабылдауға (400 мг-ден) таңертеңге және кешке бөлген жөн.

Капсуланы жұта алмайтын пациенттерде (соның ішінде балалар) оны стакан суда немесе алма шырынында ерітуге болады. Капсуланың қажетті санын сұйықтықтың тиісті көлеміне (100 мг капсула үшін 50 мл жуық және 400 мг капсула үшін 200 мл жуық) салады және араластырады. Суспензия дайындалу бойына қабылдануы тиіс.

Емдеуді препарат жағымды әсерін тигізгенше жалғастырған жөн.

Ph + СМЛ науқастарда препаратпен емдеуге мониторинг үнемі жүргізілуі тиіс және, егер емдеу өзгерсе, онда қолайсыз емнің, емге жауаптың болмау, пациенттің дозалау режимін нашар сақтау немесе препараттардың ықтимал өзара әрекеттесу себептерін анықтау қажет. Мониторинг нәтижелерін анықтаған кезде СМЛ тиісінше басқаруды басшылыққа алған жөн.

Созылмалы миелолейкозда препараттың ересектер үшін ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды, егер келесі критерийлердің барлығы да: қандағы және сүйек кемігіндегі бласттар <15%, шеткері қандағы базофилдер <20%, ал тромбоциттер >100х109/л қанағаттандырса, СМЛ созымалы фазасы анықталады.

Акселерация немесе бластты криз фазасындағы СМЛ бар пациенттер үшін доза тәулігіне 600 мг құрайды, акселерация фазасы емдеуге қарамай-ақ келесі критерийлердің кез келгенінің бар болуы бойынша анықталады: бласттар >15%, бірақ қанда немесе сүйек кемігінде <30%, қанда және сүйек кемігінде бласттар мен пролимфоциттер >30% (бласттар <30% болған жағдайда), шеткері қандағы базофилдер >20%, ал тромбоциттер <100х109/л, емге тәуелсіз.

Бластты кризбен ересек пациенттер үшін ұсынылатын доза тәулігіне 600 мг құрайды. Бластты криз, егер қандағы немесе сүйек кемігіндегі бласттар мөлшері >30% болса, немесе гепатоспленомегалиядан басқа, аурудың экстрамедуллярлы көріністері бар болған жағдайда анықталады. Созылмалы фазадағы аурудан зардап шегіп жүрген пациенттерде дозаны 400 мг-ден 600 мг-ге дейін немесе 800 мг-ге дейін, немесе пациенттерде акселерация фазасындағы немесе бластты криз фазасында дәрілік препаратқа ауыр жағымсыз реакциялар жоқ болғанда және ауыр лейкемиялық емес нейтропениядағы немесе тромбоцитопениядағы келесі жағдайларда: ауру өршігенде (кез келген сатыда), емдеудің ең кемінде 3 айы ішінде қанағаттанарлық гематологиялық реакцияға қол жеткізу мүмкін болмағанда, емдеудің 12 айы ішінде цитогенетикалық жауап реакциясына қол жеткізу мүмкін болмағанда, бұрын қол жеткізілген гематологиялық және/немесе цитогенетикалық жауап реакциясы жоғалғанда дозаны 600 мг-ден 800 мг-ге дейін арттыруды қарастыруға болады.

Балалардағы СМЛ-де дозалануы.

Балалар үшін дозалануы дене бетінің ауданына (мг/м2) байланысты болуы тиіс. Созылмалы және үдемелі СМЛ бар балалар үшін ұсынылатын доза тәулігіне 340 мг/м2 құрайды (ең жоғары тәуліктік 800 мг дозаны арттырмайды). Препаратты тәулігіне 1 рет тағайындауға болады немесе альтернативті тәуліктік дозаны 2 қабылдауға (таңертеңге және кешкіге) бөлу керек.

Ph+ ЖЛЛ кезіндегі дозасы

Ph+ ЖЛЛ-ден зардап шегіп жүрген ересек пациенттер үшін препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 600 мг құрайды.

Балалар үшін дене бетінің ауданына (мг/м2) байланысты болуы тиіс. Ph+ ЖЛЛ бар балалар үшін ұсынылатын доза тәулігіне 340 мг/м2 құрайды (жалпы дозаны 600 мг-ден асырмайды).

Миелодиспластикалық/миелопролиферциялық ауруларда дозалануы

Ересек пациенттер үшін препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

Жүйелік мастоцитозда (ЖМ) дозалануы

D816V KIT мутациясынсыз, жүйелік мастоцитоздан, сондай-ақ осы мутацияның анықталмаған статусынан зардап шегіп жүрген немесе басқа емдік заттарды қолданғанда қанағаттанарлық жауапқа қол жеткізілмеген ересек пациенттер үшін препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

Эозинофилиямен астасқан жүйелік мастоцитоздан зардап шегіп жүрген пациенттерді емдеу үшін, егер клональді гематологиялық патология FIP1L1-PDGFR-альфакиназа синтезімен байланысты болса, тәулігіне бастапқы 100 мг дозаны пайдалану ұсынылады. Егер баға беру нәтижелері бойынша емдеуге жауап реакциясына қол жеткізу жеткіліксіз болса, мұндай пациенттерде дәрілік препаратқа жағымсыз реакция жоқ болғанда дозаны 100 мг-ден 400 мг-ге дейін арттыруға болады.

Гиперэозинофильді синдромда және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда (ГЭС/СЭЛ) дозалануы

ГЭС/СЭЛ-ден зардап шегіп жүрген ересек пациенттер үшін препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

FIP1L1-PDGFR-альфакиназа белсенділігінің деңгейі жоғарылаған, ГЭС/СЭЛ-ден зардап шегіп жүрген пациенттер үшін ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 100 мг құрайды. Егер баға беру нәтижелері бойынша емдеуге жауап реакциясына қол жеткізу жеткіліксіз болса, мұндай пациенттерде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар жоқ болған кезде дозаны 100 мг-ден 400 мг-ге дейін арттыруға болады.

АІЖ стромальді ісіктерінде дозалануы

АІЖ операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісігі бар пациенттерді емдеу үшін препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

Егер баға беру нәтижелері бойынша емдеуге жауап реакциясы қол жеткізу жеткіліксіз болса, мұндай паценттерде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар жоқ болған кезде дозаны 400 мг-ден 600 мг-ге дейін немесе 800 мг-ге дейін арттыруға болады.

АІЖ стромальді ісігінің резекциясынан кейін ересек пациенттерді адъювантты емдеу үшін препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. Емдеудің ұсынылатын ең қысқа ұзақтығы 36 айды құрайды. Адъювантті емдеуде препаратты қолданудың оңтайлы ұзақтығы жөнінде деректер алынған жоқ.

БДФС кезіндегі дозалануы

БДФС-тен зардап шегіп жүрген ересек пациенттерде препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 800 мг құрайды.

Дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар дамыған кезде дозаны түзету

Дәрілік препаратқа гематологиялық емес жағымсыз реакциялар

Ауыр гематологиялық емес жағымсыз реакциялар пайда болған жағдайда препаратпен емдеуді науқастың жағдайы жақсарғанша тоқтату қажет. Әрі қарай емдеу бұның алдындағы дозалану кезінде байқалған жағымсыз әсерлердің ауырлығын ескере отырып ұзартылуы мүмкін.

Билирубин деңгейі қалыптың жоғары шегінен 3 есе жоғарылағанда немесе бауыр трансаминазалары деңгейі 5 еседен астамға жоғарылағанда препаратты билирубин концентрациясын қалыптың жоғарғы шегінен 1,5 еседен аз деңгейге асатын деңгейге, ал трансаминазалар қалыптың жоғары шегінен 2,5 еседен аз деңгейге асатын деңгейге төмендегенше тоқтата тұрған жөн. Препаратпен емдеу төмендетілген тәуліктік дозада жалғастырылуы мүмкін. Ересектер үшін дозаны тәулігіне 400-ден 300 мг дейін немесе тәулігіне 600-ден 400 мг дейін, ал балалар үшін тәулігіне 340-тан 260 мг/м2 дейін төмендету керек.

Дәрілік препаратқа гематологиялық жағымсыз реакциялар

Айқын нейтропения және тромбоцитопения дамыған кезде төменде 1 кестеде көрсетілгендей препарат дозасын төмендету немесе емдеуді тоқтату ұсынылады.

1 кесте. Нейтропенияда және тромбоцитопенияда дозаны түзету

НАС = нейтрофилдердің абсолютті саныa емдеуді бастағаннан кейін шамамен 1 айдан соң пайда болатын b немесе балаларда 260 мг/м2 c немесе балаларда340 мг/м2 d немесе балаларда 200 мг/м2

Пациенттердің ерекше топтарында дозалануы:

Балалар

Препаратты СМЛ-ден зардап шегетін 2 жастан кіші балаларды емдеуде қолдану жөнінде клиникалық тәжірибе жоқ.

Ph+ ЖЛЛ-бен балаларда қолдану тәжірибесі шектеулі. Балаларды басқа көрсетілімдері бойынша емдеу үшін препаратты қолдану жөнінде де тәжірибе іс жүзінде жоқ.

Балаларды емдеген кезде препараттың дозалануы дене бетінің ауданына (мг/м2) байланысты есептеледі. Созылмалы фазадағы немесе кеш фазадағы СМЛ-ден зардап шегіп жүрген балаларды, сондай-ақ Ph+ ЖЛЛ зардап шегіп жүрген балаларды емдеу үшін тәуліктік 340 мг/м2 дозаны пайдалану ұсынылады (мұндайда тәулігіне жиынтық 600 мг дозаны арттырмау керек). Препаратты СМЛ және Ph+ ЖЛЛ кезінде тәулігіне бір рет қолдануға болады. СМЛ-де альтернативті қолдану ретінде тәуліктік дозаны екі қабылдауға – бір қабылдауды таңертеңге және бір қабылдауды кешкіге бөлуге болады.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Иматиниб негізінен бауырда метаболизденетін болғандықтан, бауыр функциясының аздаған, орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттерге тәулігіне ұсынылатын ең төмен 400 мг дозаны тағайындаған жөн. Жақпаған жағдайда дозаны азайтуға болады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Иматиниб және оның метаболиттері бүйрек арқылы айтарлықтай бөлініп шықпайды. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге немесе диализде жүрген пациенттерге препаратты ең аз бастапқы 400 мг дозада тағайындайды. Дегенмен, пациенттердің осы санаттарын емдеген кезде сақтық танытқан жөн. Препарат жақпаған кезде дозасын азайтуға болады. Жағымдылығы жақсы болғанда және тиімділігі жеткіліксіз болғанда дозаны арттыруға болады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Егде жастағы пациенттер

65 жаста және одан үлкен жаста препараттың фармакокинетикасында жаспен байланысты ерекшеліктер байқалған жоқ. Егде жастағы пациенттерде дозалануы жөнінде арнайы нұсқаулар қажет болмайды.

Препаратты адамды емдеу үшін клиникада қолданған кездегі қауіпсіздігінің жалпы бейіні оны пайдаланудың 12 жылдан астам тәжірибесі барысында жақсы зерттелді. Белгілі бір уақыт сәттерінде препаратты клиникалық өңдеу барысында пациенттердің көпшілігінде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар пайда болды. Өте жиі (>10%) байқалатындар нейтропения, тромбоцитопения, анемия, бас ауыру, диспепсия, ісінулер, дене салмағының артуы, жүректің айнуы, құсу, бұлшық ет құрысулары, қаңқа-бұлшық ет ауыруы, диарея, бөртпе, қатты қажығыштық және іштің ауыруы болды. Құбылыстар ауырлығы бойынша жеңіл және орташа болды, және пациенттердің тек 2 - 5%-ы ғана препаратты қолданумен байланысты құбылыстардың болу себебінен осы препараттардан бас тартты.

Препараттың қауіпсіздігіне жүргізілген зерттеу нәтижелері Ph+ лейкозы бар ересектерде және педиатриялық пациенттерде ұқсас болды.

Ph+ лейкозы бар пациенттерде және ауқымды ісігі бар пациенттерде препараттың қауіпсіздігі бейінінің Ph+ лейкоздардағы өте жоғары жиілігі және миелосупрессия ауырлығы, және АІЖ стромальді ісіктері бар пациенттерде асқазан-ішектік және ісікішілік қан кетулердің пайда болуы тұрғысынан айырмашылықтары болады, ол негізгі аурумен байланысты факторлармен жүзеге асырылуы мүмкін. Осы екі популяцияда пациенттерде миелосупрессия, АІЖ тарапынан жағымсыз құбылыстар, ісінулер және бөртпе жиі пайда болады. Асқазан-ішек жолының обструкциясы және ойылуы сияқты АІЖ тарапынан басқа да құбылыстар негізгі аурудың нәтижесі болып табылады. Препаратты қолданғаннан кейін байқалатын және осы препаратпен себептік байланысы бар басқа да маңызды жағымсыз құбылыстар гепатоуыттылықпен, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігімен, гипофосфатемиямен, ауыр респираторлы жағымсыз реакцияларымен, ісік лизисі синдромымен және балаларда өсудің кідіруімен көрініс береді.

Препараттың дозасын пайда болған құбылыстың ауырлығына байланысты түзету қажет болуы мүмкін. Препаратқа жағымсыз реакциялардың пайда болуы себебінен препарат қабылдауды тоқтату өте сирек жағдайларда ғана қажет болады.

Өте жиі (≥ 1/10)

• нейтропения, тромбоцитопения, анемия

• бас ауыру 2

• жүректің айнуы, диарея, құсу, диспепсия, іштің ауыруы 6

• периорбитальді ісіну, дерматит/экзема/бөртпе

• бұлшық ет түйілулері және құрысулар, бұлшық еттің және сүйектердің ауыруы, соның ішінде миалгия, артралгия, сүйектердің ауыруы8

• сұйықтықтың іркілуі және ісінулер, қатты қажығыштық

• дене салмағының артуы

Жиі (≥ 1/100, < 1/10)

• панцитопения, фебрильді нейтропения

• анорексия

• ұйқысыздық

• бас айналу, парестезиялар, дәм сезімінің бұзылуы, гипестезия

• қабақтың ісінуі, көз жасы ағуының ұлғаюы, конъюнктиваға қан құйылу, конъюнктивит, көз шырышының құрғауы, анық көрмеу

• гиперемия, қан кету

• ентігу, мұрыннан қан кету, жөтел

• метеоризм, іштің кебуі, гастроэзофагеальді рефлюкс, іш қату, ауыздың кеберсуі, гастрит

• бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы

• қышыну, беттің ісінуі, терінің құрғауы, эритема, алопеция, түнгі тершеңдік, фотосезімталдық реакциялары

• буындардың ісінуі

• әлсіздік, қызба, анасарка, қалтырау, тремор

• дене салмағының төмендеуі

Жиі емес (≥ 1/1000, < 1/100)

• белдемелі герпес, қарапайым герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, жоғары тыныс жолдарының инфекциялары, тұмау, несеп шығару жолдарының инфекциясы, гастроэнтерит, сепсис

• тромбоцитемия, лимфопения, сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, эозинофилия, лимфаденопатия

• гипокалиемия, тәбеттің жоғарылауы, гипофосфатемия, тәбеттің нашарлауы, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

• депрессия, либидоның нашарлауы, үрейлену

• бас сақинасы, ұйқышылдық, естен тану, шеткері нейропатия, жадының нашарлауы, бел-сегізкөз радикулиті, «мазасыз аяқ» синдромы, тремор, геморрагиялық инсульт, мидың ісінуі*

• көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, орбитальді ісіну, склераға қан құйылу, торқабыққа қан құйылу, блефарит, макуланың ісінуі

• вестибулярлы бас айналу, құлақтың шуылдауы, естімей қалу

• жүрек қағуы, тахикардия, жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі3, өкпенің ісінуі

• артериялық гипертензия, гематома, субдуральді гематома, аяқ-қолдың салқындауын сезіну, артериялық гипотензия, Рейно синдромы, тромбоз/эмболия *

• плевральді жалқық5, фаринголарингеальді ауыру, фарингит, жедел респираторлы жеткіліксіздік10*, өкпенің интерстициальді аурулары*

• стоматит, ауыз қуысының ойық жарасы, асқазан-ішектік қан кету7, кекіру, мелена, эзофагит, асцит, асқазанның ойық жарасы, қан аралас құсу, хейлит, дисфагия, панкреатит, ішек бітелісі/ішек обструкциясы*, ісіктен қан кету/ісік некрозы*, асқазан-ішек жолының тесілуі11*

• гипербилирубинемия, гепатит, сарғаю

• пустулезді бөртпе, жабық жарақат, қатты тершеңдік, есекжем, экхимоздар, қанталаулардың түзілуіне жоғары бейімділік, гипотрихоз, тері гипопигментациясы, эксфолиативті дерматит, тырнақтардың сынуы, фолликулит, петехиялар, псориаз, пурпура, тері гиперпигментациясы, буллезді бөртпе, алақан-табан эритродизэстезиясы синдромы*

• буындардың және бұлшық еттердің сіресуі

• бүйрек аймағының ауыруы, гематурия, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, несеп шығару жиілігінің жоғарылауы

• гинекомастия, эректильді дисфункция, меноррагия, етеккір оралымының бұзылуы, сексуальді дисфункция, емшек ұшының ауыруы, сүт безінің ұлғаюы, еннің ісінуі

• кеуде қуысының ауыруы, дімкәстік

• қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы, қанда креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, қанда лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы, қанда сілтілік фосфатазаның жоғарылауы

Сирек (≥ 1/10 000, < 1/1000)

• зеңдік инфекция

• гемолиздік анемия

• гиперкалиемия, гипомагниемия

• сананың шатасу күйі

• бассүйекішілік қысымның жоғарылауы, құрысулар, көру жүйкесінің невриті

• катаракта, глаукома, көру жүйкесі дискісінің ісінуі, шыны тәрізді денеге қан құйылу*

• аритмия, жүрекшелер фибрилляциясы, жүректің тоқтап қалуы, миокард инфарктісі, стенокардия, перикардиалді жалқық, жүрек тампонадасы*

• кеуде қуысындағы плевральді ауыру, өкпе фиброзы, өкпелік гипертензия, өкпеден қан кету

• колит, ішек бітелісі, ішекте қабыну үдерісі, дивертикулит*, асқазанның антральді бөлімінің қантамырлық эктазиясы (GAVE)*

• бауыр функциясының жеткіліксіздігі9, бауыр некрозы9

• жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз (Свит синдромы), тырнақ түсінің өзгеруі, ангионевроздық ісіну, везикулярлы бөртпе, мультиформалы эритема, лейкоцитокластикалық васкулит, Стивенс-Джонсон синдромы, жайылған жедел экзантематозды пустулезді бөртпе (ЖЖЭПБ), лихеноидты кератоз*, қызыл жалпақ теміреткі*

• бұлшық ет әлсіздігі, артрит, асептикалық некроз/жамбас-сан буынының остеонекрозы*, рабдомиолиз/миопатия*

• қан амилазасы деңгейінің жоғарылауы

• ісік лизисі синдромы*

• сары дененің геморрагиялық кистасы/аналық бездің геморрагиялық кистасы

Өте сирек (<1/10 000)

• анафилаксиялық шок*

• уытты эпидермальді некролиз*

Жиілігі белгісіз

• эозинофилиямен және жүйелік біліністермен қатар жүретін дәрілік тері реакциясы*

• балаларда өсудің кідіруі *

1 Пневмонияның дамуы жөнінде СМЛ транстүзілген пациенттерде және асқазан-ішек жолының стромальді ісіктері (АІЖСІ) бар пациенттерде жиірек мәлімделді

2 Бас ауыру АІЖ стромальді ісіктерінен зардап шегіп жүрген пациенттер арасында өте жиі байқалды

3 Жылына пациенттерде жүрек тарапынан бұзылуларды, соның ішінде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігін анықтау негізінде СМЛ транстүзілген СМЛ пациенттерде, СМЛ созылмалы фазасы бар пациенттерге қарағанда, жиірек байқалды.

4 Қан кернеуін сезіну АІЖ стромальді ісіктері бар пациенттерде жиірек байқалды; қан кетулер (гематомалар, геморрагиялар) — АІЖСІ және транстүзілген ММЛ (СМЛ-AP және СМЛ-BC) пациенттерде жиірек

5 Плевралық жалқық жөнінде АІЖ стромальді ісіктері бар пациенттерде және транстүзілген СМЛ (СМЛ-AP және СМЛ-BC) бар пациенттерде, СМЛ созылмалы фазасы бар пациенттерде жиірек мәлімделді

6/7 Іштің ауыруы және асқазан—ішектік қан кету АІЖСІ бар пациенттерде жиірек байқалды

8 Бұлшық еттер мен сүйектердің ауыруы және соған ұқсас реакциялар СМЛ бар пациенттерде, АІЖСІ бар пациенттерге қарағанда, жиірек байқалды

9 Бауыр функциясы жеткіліксіздігінің бірнеше жағдайлары және өліммен аяқталатын бауыр некрозы жөнінде бірнеше жағдайлар мәлімделді.

10 Терминальді сатыдағы ауруы, ауыр инфекциялары, айқын нейтропениясы және қатар жүретін басқа да күрделі аурулары бар пациенттерде өліммен аяқталу жөнінде мәлімделді

11 АІЖ тесілген кезде бірнеше өліммен аяқталған жағдайлар жөнінде мәлімделді

* дәрілік препаратқа постмаркетингтік бақылаударда және препаратқа қосымша клиникалық зерттеулер жүргізген кезде байқалған жағымсыз реакциялар.

• препараттың белсенді затына немесе кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық

Қан плазмасында иматинибтің концентрациясын арттыруы мүмкін белсенді заттар

Р450 цитохромының CYP3A4 изоферментін тежейтін заттар (мысалы, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телаправир, нелфинавир, боцепревир протеаза тежегіштері; кетоконазолды, итраконазолды, позаконазолды, вориконазолды қоса азольді фунгицидтер; эритромицин, кларитромицин және телитромицин сияқты белгілі бір макролидтер) иматинибтің метаболизмін баяулатуы және оның қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Дені сау еріктілерде кетоконазолдың (CYP3A4 тежегіші) бір реттік дозасымен бір мезгілде қабылдағанда иматинибтің экспозициясы едәуір артты (иматинибтің орташа Cmax және AUC, сәйкесінше, 26%-ға және 40%-ға артты). Препаратты CYP3A4 изоферментінің тежегіштері препараттарымен біріктіріп қолданғанда сақ болу қажет.

Қан плазмасында иматинибтің концентрациясын төмендетуі мүмкін белсенді заттар

CYP3A4 изоферментінің индукторлары болып болып табылатын заттар (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе шайқурай ретінде белгілі Hypericum perforatum) препараттың экспозициясын едәуір төмендетіп, емдеудің жағымсыз аяқталу қаупін арттыруы мүмкін. Рифампициннің 600 мг бірнеше дозасын алдын ала қабылдау, кейін бір реттік 400 мг дозасын қабылдау Cmax және AUC(0-∞) мәндерінің, рифампицинді алдын ала қабылдаусыз қабылдағанда алынғаннан сәйкес келетін мәнінің 54%-ға және 74%-ға төмендеуіне әкелді. Ұқсас нәтижелер карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал және примидон сияқты ферменттерді индукциялайтын эпилепсияға қарсы препараттарды (ФИЭҚП) қабылдаған қатерлі глиомалары бар пациенттерде байқалды. Плазмадағы иматинибтің AUC мәні ФИЭҚП қабылдамаған пациенттермен салыстырғанда 73%-ға төмендеген жоқ. Рифампицинді немесе CYP3A4 күшті индукторларын иматинибпен қатар қабылдауға жол бермеген жөн.

Қан плазмасындағы концентрациясы препараттың әсер етуімен өзгеруі мүмкін белсенді заттар.

Иматиниб пен симвастатинді (CYP3A4 изоферментінің субстраты) бір мезгілде қолданғанда симвастатиннің Cmax және AUC мәндерінің, сәйкесінше, 2 және 3,5 есе артуы байқалады, бұл CYP3A4 изоферментінің иматинибпен тежелуінің салдары болып табылады. Препаратты және CYP3A4 изоферментінің субстраттары болып табылатын және емдік концентрациясының ауқымы тар препараттарды (мысалы, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел және хинидин) бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту ұсынылады. Препарат CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін қан плазмасындағы басқа препараттардың (мысалы, триазоло-бензодиазепиндердің, дигидропиридиннің, блокаторы кальций өзекшелері блокаторларының, ГМГ-КоА-редуктазаның ірқатар тежегіштерін, соның ішінде статиндердің және т.б.) концентрацияларын арттыруы мүмкін.

In vitro препарат CYP2C9 және CYP2C19 изоферментін де тежейді. Варфаринмен біріктіріп қолданғаннан кейін протромбин уақытының ұзаруы байқалды. Демек, кумариндерді тағайындаған кезде препаратпен емдеудің басында және соңында, сондай-ақ дозаны өзгерткен кезде протромбин уақытына қысқа мерзімдік мониторинг жүргізу қажет. Альтернатива ретінде төмен молекулалы гепаринді қолдануды қарастыруға болады.

In vitro препарат P450 цитохромының CYP2D6 изоферментін CYP3A4 белсенділігіне ықпалын тигізетіндерге ұқсас концентрацияларда тежейді. Иматинибті 400 мг дозада тәулігіне екі рет қолданған кезде метопрололдың CYP2D6-арқылы жүретін метаболизміне тежегіш әсері және метопрололдың Cmax және AUC мәндерін шамамен 23%-ға арттыратыны байқалады. Иматинибті метопролол сияқты CYP2D6 субстраттарымен бір мезгілде қабылдау, сірә, дәрілік өзара әрекеттесу қаупінің факторы болып табылмайды және дозалар режимін өзгертуді қажет етпейді.

In vitro препарат Ki мәні 58,5 мкмоль/л болатын парацетамолдың О-глюкуронизациясын тежейді. Мұндай тежелу 400 мг препаратты және 1000 мг парацетамолды қабылдағаннан кейін in vivo байқалған жоқ. Парацетамолды және препаратты жоғары дозаларда қабылдау зерттелген жоқ.

Препараттың жоғары дозаларын парацетамолмен бірге тағайындағанда сақтық танытқан жөн.

Тиреоидэктомияны бастан кешкен және левотироксин қабылдап жүрген пациенттерде қан плазмасындағы левотироксиннің мөлшері препаратты бір мезгілде қабылдаған кезде төмендеуі мүмкін, осыған байланысты сақтық таныту ұсынылады. Алайда байқалған өзара әрекеттесулердің механизмі зерттелген жоқ.

Ph+ ЖЛЛ бар пациенттерде химиотерапиялық препараттармен біріктіріп қолданудың клиникалық тәжірибесі бар, алайда иматиниб пен химиотерапияның дәрілік өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ. Иматинибтің жағымсыз әсерлерінің, соның ішінде гепатоуыттылығының, миелосупрессияның және т.б. күшеюі мүмкін. L-аспарагиназамен бір мезгілде қабылдау гепатоуыттылықтың жоғарылауын туындатуы мүмкін екендігі мәлімделді. Осылайша, препаратты біріктіріп қабылдау арнайы сақтандыру шараларын қажет етеді.

Препаратты басқа препараттармен біріктіріп қолданғанда дәрілік өзара әрекеттесу потенциалы болады. Препаратты протеаза тежегіштерімен, азольді фунгицидтермен, рифампицинмен немесе CYP3A4 басқа да күшті индукторларымен, кетоконазолмен, CYP3A4 басқа да күшті тежегіштерімен, емдік концентрациясының ауқымы тар CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, циклоспорин немесе пимозид) немесе емдік концетрациясының ауқымы тар CYP2C9 субстраттарымен (мысалы, варфарин және кумариннің басқа туындылары) бірге сақтықпен қолданған жөн («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Гипотиреоз

Тиреоидэктомияны бастан кешкен және левотироксинмен орнын басу емін қабылдап жүрген пациенттерде препаратты қолдану аясында гипотиреоздың дамуы жөнінде мәлімдемелер бар болғандықтан, пациенттердің осы санатында тиреотропты гормон (ТТГ) деңгейін мұқият бақылау қажет.

Гепатоуыттылық

Бауыр функциясы (жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежеде) бұзылған пациенттерде шеткері қан талдамаларын және бауыр ферменттерінің деңгейін ұдайы бақылап отырған жөн.

Жоғары дозадағы химиопрепараттармен біріктірілген препаратпен емдегенде пациенттерде трансаминаза деңгейлерінің жоғарылауы және гипербилирубинемия түрінде бауыр функциясының транзиторлы бұзылуларының көрініс беруі байқалды. Бұдан басқа, бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігінің даму жағдайлары жөнінде сирек мәлімдемелер болды. Препаратты сондай-ақ бауыр функциясының бұзылуын туындатуға қабілетті басқа химиотерапиялық режимдермен біріктіріп қолданған жағдайларда бауыр функциясын үнемі бақылап отыру ұсынылады.

Сұйықтықтың іркілуі

Сұйықтықтың ауыр дәрежеде іркілу жағдайлары (плевралық жалқық, ісіну, өкпенің ісінуі, перитонеальді жалқық, шеткері ісіну) препарат қабылдап жүрген, СМЛ алғаш байқалған пациенттердің шамамен 2,5%-да білінді. Осылайша, пациенттердің дене салмағын ұдайы бақылау ұсынылады. Салмақ күтпеген жерден тез артқан жағдайда науқасқа тексеру жүргізген және қажет болған кезде тиісті демеуші шараларды қолданған жөн. Клиникалық зерттеулер барысында сұйықтықтың іркілуі дамуының өте үлкен жиілігі егде жастағы пациенттерде және анамнезінде жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерде байқалады.

Жүрек немесе бүйрек функциясының жеткіліксіздігі ауруы бар пациенттер

Жүрек аурулары бар, жүрек функциясы жеткіліксіздігінің даму қаупінің факторлары бар, немесе анамнезінде бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерді мұқият бақылаған жөн; жүрек немесе бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің симптомдары бар пациентерді тексеру және ем тағайындау керек.

Миокардында ГЭС жасушаларының инфильтрациясы жасырын болатын гиперэозинофилия (ГЭС) синдромы бар пациенттерде кардиогендік шоктың даму/сол жақ қарынша функциясы бұзылуының жекелеген жағдайлары препаратпен емдеуді бастаумен байланысты болды. Жүйелік стероидтарды тағайындағанда, қан айналымын демеу жүйесін пайдаланғанда және препарат қабылдауды уақытша тоқтатқанда мұндай жағдайлар қайтымды сипатта болатыны мәлімделді.

Миелодиспластикалық/миелопролиферациялық аурулар және жүйелік мастоцитоз эозинофилдердің жоғары деңгейімен қатар жүруі мүмкін. Сондықтан ГЭС/СЭЛ зардап шегіп жүрген пациенттерде, сондай-ақ эозинофилдердің жоғары деңгейімен астасқан МДЗ/МПЗ немесе ЖМ зардар шегіп жүрген пациенттерде ЭКГ-ні бақылау және қан сарысуындағы тропонин деңгейін анықтау керек. Егер патологиялық өзгерулер байқалса, емдеудің бастапқы фазасы кезеңінде, препаратпен қатар жүргізілетін ем ретінде, 1–2  апта бойы жүйелік стероидтарды (1–2 мг/кг) профилактикалық қолдану мүмкіндігін қарастырған жөн.

Асқазан-ішектік қан кетулер

Операция жасалмайтын немесе метастаздық қатерлі АІЖСІ бар пациенттерде АІЖСІ ІІІ фазасына жүргізілген зерттеулерде 211 пациентте (12,9%) кез келген жерге орныққан 3/4 дәрежедегі қан кетулер жөнінде мәлімделді. Операция жасалмайтын немесе метастаздық қатерлі АІЖСІ бар пациенттерде АІЖСІ ІІ фазасына жүргізілген зерттеулерде (зерттеу B2222 ), 8 пациентте (5,4%) асқазан-ішектік қан кетулер жөнінде және 4 пациентте (2,7%) ісіктік орныққан жеріндегі қан кетулер жөнінде мәлімделді. Ісіктік қан кетулер ісік ошақтарының анатомиялық орналасуына байланысты құрсақішілік немесе бауырішілік сипатта болды. Ісіктердің асқазан-ішек жолы шегінде орналасуы пациенттердің осы популяциясы ішінде асқазан-ішектік қан кетулер жөніндегі мәлімдемелерге мүмкіндік беруі мүмкін еді. Бұдан басқа, постмаркетингтік тәжірибеде СМЛ, ЖЛЛ және басқа да аурулары бар пациенттерде асқазан-ішектік қан кетудің сирек себебі, асқазанның антральді бөлімінің (GAVE) қантамырлық эктазиясы жөнінде мәлімделді. Демек, пациенттерді препаратпен емдеудің басында және емдеу кезінде асқазан-ішек симптомдарының бар-жоқтығын анықтау тұрғысынан бақылау керек. Қажет болған кезде препаратпен емдеу тоқтатылуы мүмкін («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Ісік лизисі синдромы

Ісік лизисі синдромының пайда болуы мүмкін болғандықтан, препаратты қабылдауды бастамас бұрын клиникалық тұрғыдан маңызды сусыздануға және несеп қышқылының жоғары деңгейіне түзету жүргізу ұсынылады («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Зертханалық тестілер

Препаратпн емдеу кезінде қанға толық талдауды ұдайы жүргізу қажет. СМЛ бар пациенттерді препаратпен емдеу нейтропениямен немесе тромбоцитопениямен қатар жүрді. Алайда цитопенияның пайда болуы, мүмкіндігінше, ем жүргізілетін аурудың фазасымен байланысты, және олар, СМЛ созылмалы фазасы бар пациенттермен салыстырғанда, акселерация фазасындағы, немесе СМЛ бластты кризі фазасындағы пациенттерде байқалды. «Қолдану тәсілі және дозалары» бөліміндегі нұсқауларға сәйкес, препаратпен емдеуді тоқтатуға немесе дозаны азайтуға болады.

Препаратты қабылдап жүрген пациенттерде бауыр функциясын (трансаминазаны, билирубинді, сілтілік фосфатазаны) ұдайы бақылап отыру қажет. (Қолдану тәсілі және дозалары, гематологиялық емес жағымсыз реакциялар» бөліміндегі нұсқауларға сәйкес, зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуы емдеуді тоқтату және/немесе препарат дозасын азайту арқылы түзетілуі тиіс.

Препарат және оның метаболиттері бүйрек арқылы елеулі дәрежеде шығарылмайды. Креатинин клиренсінің жастың өсуімен төмендейтіні белгілі, мұндайда жас препараттың фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізбейді. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, плазмадағы иматинибтің өте жоғары экспозициясы білінеді, бұл плазмадағы α-гликопротеиндер (иматинибпен байланысатын плазма негізгі ақуыздары) концентрацияларының жоғарылауына байланысты болуы мүмкін. Бүйрек функциясының жеңіл (креатинин клиренсі: 40-59 мл/мин) және ауыр (креатинин клиренсі: <20 мл/мин) жеткіліксіздігі бар пациенттерде иматинибтің экспозициясы мен креатинин клиренсі бойынша жіктелген бүйрек функциясын жеткіліксіздігінің дәрежесі арасында дозаға байланыстылық жоқ. Алайда, «Қолдану тәсілі және дозалары» бөліміндегі нұсқауларға сәйкес, препарат жақпаған жағдайда бастапқы доза азайтылуы мүмкін.

Бала жастағы пациенттер

Иматиниб қабылдап жүрген балалар мен жасөспірімдерде бойдың өсуінің кідіру жағдайлары жөнінде мәлімдемелер бар. Иматинибпен ұзақ емделудің балалардың бойының өсуі үшін кейіннен болатын зардаптары белгісіз. Сондықтан иматиниб қабылдап жүрген балаларда бойдың өсуіне мұқият бақылау жүргізу ұсынылады.

Бала туа алатын жастағы әйелдер, жүктілік, лактация кезеңі және фертильділік

Бала туа алатын жастағы әйелдер

Бала туа алатын жастағы әйелдер препаратпен емделу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін қолданғаны жөн.

Жүктілік

Жүкті әйелдерге препаратты қолдану жөнінде қазіргі таңда деректер жоқ. Препаратты қабылдаған әйелдерде өздігінен болатын түсік және одан туған жаңа туған нәрестелерде туа біткен ақаулар жөнінде мәлімделді. Препаратты жүктілік кезінде, егер күтілетін пайдасы ұрық үшін қаупінен басым болса ғана, тағайындаған жөн. Мұндай жағдайларда пациентке ұрық үшін потенциалды қаупінің бар екендігі жөнінде алдын ала ескерту керек.

Лактация кезеңі

Иматиниб және оның белсенді метаболиті ана сүтіне бөлініп шығады. Сүт-плазма арақатынасы иматинибте 0,5 және метаболитінде 0,9 болды, бұл метаболиттің сүтке үлкен дәрежеде бөлініп шығатындығын көрсетеді. Иматинибтің және метаболитінің жалпы концентрациясын ескеріп, сондай-ақ жаңа туған нәрестенің пайдаланылатын сүтінің ең жоғары тәуліктік көлемін ескерсек, жиынтық экспозициясы төмен (емдік дозаның ~10%-ы) болады деп күтіледі. Алайда, иматинибтің төмен дозалы экспозициясының жаңа туған нәрестеге ықпалы белгісіз болғандықтан, препарат қабылдап жүрген әйелдердің емшек емізуден бас тартқаны жөн.

Көлік құралын немесе потеницалды қауіпті механизмдерді басқару қаблетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Пациенттер препаратпен емделу барысында оларда бас айналу, затты анық көрмеу немесе ұйқышылдық пайда болуы мүмкін екендігінен хабардар болуы тиіс. Сондықтан автокөлікті немесе басқа да механизмдерді басқарғанда сақтық таныту ұсынылады.

Симптомдары: 1200 мг-ден 1600 мг-ге дейінгі дозада 10 күн бойы қабылдаған науқаста жүректің айнуы, құсу, диарея, бөртпе, эритема, ісіну, домбығу, қажығыштық, бұлшық ет түйілулері, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальді ауыру, бас ауыру, тәбеттің нашарлауы байқалды.

1800 мг-ден 3200 мг-ге дейін 6 күн қолданғанда әлсіздік, миалгия, креатинин деңгейінің жоғарылауы, билирубин көрсеткішінің артуы, АІЖ ауыруы байқалды.

6400 мг (бір реттік доза) қолданғанда жүректің айнуы, құсу, абдоминальді ауыру, қызба, беттің ісінуі, нейтрофилдер санының азаюы, бауыр трансаминазасының жоғарылауы байқалды.

8 г-ден 10 г-ге дейін (бір реттік доза) қолданғанда құсу, АІЖ ауыруы байқалды.

3 жастағы сәбиде (400 мг бір реттік доза) артық дозалану жағдайы мәлімделді, онда құсу, диарея және анорексия байқалды, 980 мг қабылдаған 3 жастағы басқа сәбиде ақ қан түйіршіктерінің азаюына және диареяға әкеп соқты.

Емі: пациентке тексеру жүргізу және симптоматикалық ем тағайындау керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Полиамидті/алюминий/поливинилдихлоридті ламинацияланған үлбірден және алюминий фольгадан тұратын пішінді ұяшықты қаптамаға 15 капсуладан салынған (100 мг доза үшін).

Полиамидті/алюминий/поливинилдихлоридті ламинацияланған үлбірден және алюминий фольгадан тұратын пішінді ұяшықты қаптамаға 10 капсуладан салынған (400 мг доза үшін).

9 (400 мг доза үшін) немесе 12 (100 мг доза үшін) пішінді қаптамадан қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өтініш беруші

Adamed Limited Liability Company

Pienków 149, 05-152, Czosnów, Польша

Өндіруші

Pharmaceutical Works Polfa in Pabianice Joint Stock Company.

5, marsz. J. Piłsudskiego Str., 95-200 Pabianice, Польша

Adamed Limited Liability Company

Pienków 149, 05-152, Czosnów, Польша

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

«Польфа Пабьяницкий фармацевтикалық зауыты» АҚ ҚР өкілдігі, 059000, Алматы қ., Абай даңғылы, 109В үй, «Глобус» бизнес орталығы, 13 қабат, 13-2 кеңсе. Тел/факс: +7(727) 2776977. E-mail: info.kz@adamed.com.pl