Зоели
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое название
Зоели
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна белая таблетка содержит
активные вещества: эстрадиол 1.50 мг (в виде гемигидрата),
номегестрола ацетат 2.50 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, тальк, магния стеарат, кремния диоксид безводный, лактозы моногидрат,
состав оболочки: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк.
Одна желтая таблетка (плацебо) содержит
активное вещество - нет,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, тальк, магния стеарат, кремния диоксид безводный, лактозы моногидрат,
состав оболочки: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа (III) оксид желтый (Е 172), железа (III) оксид черный (Е 172).
Описание
Белые таблетки: круглые таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой "ne" на обеих сторонах
Желтые таблетки-плацебо: круглые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с маркировкой "р" на обеих сторонах.
Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестагены и эстрогены, (фиксированные сочетания). Номегестрол и эстрадиол.
Код АТХ G03AA14
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Номегестрола ацетат
Всасывание. Номегестрола ацетат при пероральном применении быстро абсорбируется.
Максимальная концентрация номегестрола ацетата в плазме крови составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 часа после разового применения. Абсолютная биодоступность номегестрола ацетата после приема разовой дозы составляет 63%. Не наблюдалось клинически значимого влияния приема пищи на биодоступность номегестрола ацетата.
Распределение. Номегестрола ацетат экстенсивно связывается с белками (97-98%), но не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикоид-связывающим глобулином (КСГ). Видимый объем распределения номегестрола ацетата в равновесном состоянии составляет 1645 ± 576 литров.
Метаболизм. Номегестрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов при участии печеночных ферментов цитохрома P450, главным образом CYP3A4 и CYP3A5 с возможным содействием CYP2C19 и CYP2C8. Номегестрола ацетат и его гидроксилированные метаболиты подвергаются второй фазе экстенсивного метаболизма с образованием глюкуронид- и сульфат-конъюгатов. Видимый клиренс при равновесном состоянии составляет 26 л/час.
Выведение. Период полувыведения (Т1/2) составляет 46 часов (в диапазоне от 28 до 83 часов) при равновесном состоянии. Период полувыведения метаболитов не установлен.
Номегестрола ацетат выводится с мочой и калом. Приблизительно 80% принятой дозы выводится с мочой и калом на протяжении 4 дней. Выведение номегестрола ацетата является практически полным через 10 дней, препарат выводится преимущественно с калом, чем с мочой.
Линейность. Пропорциональность дозе наблюдается в диапазоне доз от 0.625 до 5 мг (оценка проводилась у фертильных женщин и в период постменопаузы).
Равновесные состояния. Глобулин, связывающий половые гормоны, не влияет на фармакокинетику номегестрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Максимальная концентрация номегестрола ацетата в плазме крови составляет около 12 нг/мл и достигается через 1.5 часа после приема разовой дозы. Средняя концентрация в плазме крови при равновесном состоянии составляет 4 нг/мл.
Лекарственное взаимодействие. Исследования in vitro показали, что номегестрола ацетат не вызывает значимых индукции или ингибирования энзимов цитохрома Р450 и не имеет клинически значимого взаимодействия с Р-gr транспортером.
Эстрадиол (E2)
Всасывание. Эстрадиол подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 1%. Не наблюдалось клинически значимого влияния приема пищи на биодоступность эстрадиола.
Распределение. Распределение экзогенного эстрадиола аналогично эндогенному. Эстрогены активно распределяются в тканях организма и в наибольших концентрациях - в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол циркулирует в основном связанным с ГСПГ (37%) и альбумином (61%) и только 1-2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде.
Метаболизм. Экзогенный эстрадиол активно метаболизируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола схож. В кишечнике и печени эстрадиол быстро превращается в несколько метаболитов, главным образом в эстрон, которые впоследствии конъюгируются и подвергаются печеночно-кишечной циркуляции.
Существует динамическое равновесие между эстрадиолом, эстроном и эстронсульфатом, являющееся следствием активности различных ферментов, включая эстрадиол-дегидрогеназы, сульфотрансферазы и сульфатазы. Окисление эстрона и эстрадиола происходит посредством системы цитохрома Р450, главным образом CYP1A2, CYP1A2 (внепеченочный), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.
Выведение. Эстрадиол быстро выводится из циркулирующей крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной циркуляции имеется большой пул циркулирующих эстрогенсульфатов и глюкуронидов. Это приводит к высокой вариабельности периода полувыведения эстрадиола, который составляет 3.6 ± 1.5 часа после внутривенного введения.
Равновесные состояния. Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 часов после применения дозы. Средняя концентрация в сыворотке крови составляет 50 пг/мл; такие уровни эстрадиола соответствуют ранней и поздней фазе менструального цикла у женщин.
Отдельные группы пациентов
Дети. Фармакокинетика номегестрола ацетата (основная цель исследования) после разового перорального применения Зоели здоровыми девушками-подростками, у которых наступило менархе, и взрослыми женщинами была аналогичной. Экспозиция эстрадиола (вторая цель исследования) была схожей у подростков и взрослых пациенток, на протяжении первых 24 часов, но снижалась через 24 часа. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Пациенты с нарушениями функции почек. Не проводились исследования для оценки влияния заболеваний почек на фармакокинетику Зоели.
Влияние при нарушении функции печени. Не проводились исследования для оценки влияния заболеваний печени на фармакокинетику Зоели. Однако метаболизм стероидных гормонов может снижаться у женщин с нарушениями функции печени.
Этнические группы. Исследований фармакокинетики в этнических группах не проводилось.
Фармакодинамика
Номегестрола ацетат является высокоселективным прогестагеном, полученным из натурального стероидного гормона прогестерона. Номегестрола ацетат имеет выраженное сродство к рецепторам человеческого прогестерона, а также антигонадотропной, антиэстрогенной активностью, обусловленной рецепторами прогестерона, умеренной антиандрогенной активностью, и не оказывает эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного или минералокортикоидного действия.
В состав Зоели входит 17β-эстрадиол, который является натуральным эстрогеном, идентичным эндогенному человеческому 17β-эстрадиолу (Е2). Данный эстроген отличается от этинилэстрадиола, эстрогена который используется в других комбинированных пероральных контрацептивах отсутствием этиниловой группы в 17α позиции. При применении Зоели средние уровни Е2 сопоставимы с уровнями Е2 во время ранней фолликулярной и поздней лютеиновой фазы менструального цикла.
Контрацептивное действие Зоели основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения цервикальной секреции.
В двух независимых исследованиях эффективность и безопасность Зоели (N=3200, женщины от 18 до 50 лет, получали Зоели в течение 13 циклов) сравнивалась с группой сравнения (N=1000, женщины, получавшие дроспиренон 3 мг - этинилэстрадинол 30 μг в режиме 21/7). Такие побочные эффекты, как увеличение массы тела (8.6% против 5.7%), отсутствие/патологические кровотечения отмены (10.5% против 0.5%), акне (15.4% против 7.9%) встречались чаще в исследуемой группе, чем в группе сравнения. При сравнении с состоянием до начала приема Зоели, 73.1% женщин не отмечали ухудшения акне, 16.8% женщин отмечали уменьшение признаков акне, 10.1% отмечали ухудшение акне.
У женщин 18-35 лет в странах Европейского союза, Азии и Австралии неэффективность метода по среднему показателю индекса Перля составила 0.40 (верхний предел 95% ДИ 1.03), неэффективность метода из-за неправильного использования - 0.38 (верхний предел 95% ДИ 0.97). В США, Канаде, Латинской Америке - неэффективность метода - 1.22 (верхний предел 95%, ДИ 2.18), неэффективность метода из-за неправильного использования -1.16 (верхний предел 95%, ДИ 2.08)
В ходе исследования у 32 женщин после применения Зоели в течение 6 последовательных циклов наблюдалось восстановление овуляции в среднем через 20.8 дней (реже через 16 дней) после приема последней таблетки.
Концентрация фолиевой кислоты не изменяется при приеме Зоели, в течение 6 последовательных циклов, что является положительным фактором в случае наступления беременности в первый цикл после отмены препарата, т.к. фолиевая кислота является важным витамином на ранней стадии беременности.
По данным двухлетнего сравнительного исследования у женщин 21-35 лет не наблюдалось снижения степени минерализации костей при приеме Зоели.
По данным исследований, у женщин в возрасте от 18 до 50 лет принимавших Зоели течение 6 последовательных циклов показатель толерантности к глюкозе и чувствительность к инсулину оставались неизмененными, также не наблюдалось изменений липидного обмена и гемостаза. Однако, наблюдалось увеличение продукции тироидсвязывающего и кортикоидсвязывающего глобулинов (TСГ и КСГ) и небольшое увеличение глобулина связывающего половые гормоны (ГСПГ). Андростендион (андроген, секретируемый яичниками), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭС-С), общий и свободный тестостерон значительно снижались во время применения Зоели.
Гистологическое исследование эндометрия не выявило патологических отклонений у 32 женщин принимавших Зоели в течение 13 последовательных циклов.
Дети. Нет данных относительно эффективности и безопасности у подростков младше 18 лет.
Показания к применению
-
пероральная контрацепция
Способ применения и дозы
По 1 таблетке в сутки, ежедневно на протяжении 28 последовательных дней. Каждая упаковка начинается с 24 белых активных таблеток, за которыми следуют 4 желтых таблетки плацебо. Следующую упаковку начинают непосредственно после окончания предыдущей, без перерыва в ежедневном применении и независимо от появления или отсутствия менструального кровотечения. Как правило, менструальное кровотечение начинается через 2-3 дня после приема последней белой таблетки и может продолжаться, когда начата следующая упаковка.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Предполагается, что у пациенток с нарушениями функции почек, выведение номегестрола ацетата и эстрадиола изменится не значительно.
Нарушение функции печени. На данный момент нет клинических исследований с участием пациенток с нарушениями функции печени. Метаболизм стероидных гормонов у пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью может ухудшаться, поэтому таким пациенткам применение Зоели следует отсрочить до нормализации показателей функции печени.
Метод применения
Пероральный прием
Как принимать препарат Зоели
Таблетки следует принимать каждый день, приблизительно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать водой, а извлекать из блистера согласно указанному порядку. Маркированный календарь-наклейка с делением на 7 дней прилагаются для удобства контроля приема препарата. Женщина должна выбрать наклейку, которая начинается с того дня, в который она начала принимать таблетки, и приклеить его на блистер.
Как начинать применение препарата Зоели
Если другое гормональное противозачаточное средство не использовалось в предыдущем месяце
Применение таблеток следует начинать в первый день цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). При этом нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции. Можно начать прием препарата на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток белого цвета из первой упаковки (см. Рисунок 1).