Доксулип

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Доксулип

Халықаралық патенттелмеген атауы

Доксорубицин

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 2 мг/мл, 10 мл

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат - доксорубицин гидрохлориді 20.40 мг

(пегилирленген липосомалар түрінде),

қосымша заттар: липоид S РС-3 (HSPC)*, липоид РЕ 18:0/18:0 PEG (MPEG 2000 DSPE)*, холестерол, аммоний сульфаты, L-гистидин, сахароза, этанол, инъекцияға арналған су.

*- 5% артығы

Сипаттамасы

Күңгірт қызғылт сары түсті суспензия

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы антибиотиктер. Антрациклиндер. Доксорубицин

АТХ коды L01DB01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Доксулип – бұл доксорубицин гидрохлоридінің пегилирленген липосомальді ұзақ айналымда болатын дәрілік түрі.

Доксулиптің төмен дозаларында (10-20 мг/м2) дозаға байланысты фармакокинетика анықталады, жоғарылау дозаларында (10-60 мг/м2) – дозаға байланысты емес болады. Стандартты доксорубицин гидрохлориді тіндерде елеулі таралады (таралу көлемі: 700-1100 л/м2) және клиренсі жылдам (24-73  л/г/м2). Одан айырмашылығы Доксулип көбіне тамыр сұйықтары көлемінде болады және қандағы доксорубицин клиренсі липосомальді тасығышына байланысты болады. Доксорубицин липосома транссудациясынан кейін және олардың тінге түсуінен кейін биожетімді болады.

Доксулип препаратының 10 -нан 60 мг/м2дейінгі диапазондағы дозасының жүйелік клиренсінің орташа шамасы 0,030 л/сағ/м2 (диапазон 0,008-0,152 л/сағ/м2) құрады, ал тепе тең таралу көлемі – 1,93 л/м2 (диапазон 0,96-3,85 л/м2), бұл плазмадағы көлемінің шамасына жақын. Жартылай шығарылу кезеңі орташа мәні 71,5 сағат болғанда 45,2-98,5 сағат шегінде өзгерді.

Көбіне пегилирленген липосомальді доксорубицин гидрохлориді (90%-дан 95% дейінгі өлшенген доксорубициннен тұратын) түрінде берілетін Доксулип үшін баламалы дозадағы плазмадағы концентрациясы және қисық астындағы ауданның (AUC) шамасы доксорубицин гидрохлоридінің стандартты (пегилирленбеген липосомалды емес) композициясы үшін алынған көрсеткіштерден елеулі жоғары.

Ерекше қауымдағы фармакокинетикасы

Пегилирленген липосомальді доксорубициннің фармакокинетикасы фармакокинетикалық тәсілді пайдаланумен 10 әртүрлі клиникалық зерттеулерде 120 емделушіде бағаланды. Фармакокинетикасы 10 мг/м2 –ден 60мг/м2 дейінгі доза диапазонында нөлдік ретпен кіретін екі компартментті дозаға байланысты емес модельде және Михаэлис-Ментен бойынша элиминациясымен бәрінен жақсы сипатталған. Орташа өзіндік клиренсі 0,030 л/сағ/м2 (0,008 –ден 0,152 л/сағ/м2 дейінгі диапазон) құраған, плазма көлеміне жақындайтын орташа орталық таралу көлемі 1,93 л/м2 (диапазон 0.96-3.85 л/м2) болды. Көрінетін жартылай ыдырау кезеңі 24-тен-231-ге дейінгі сағат диапазонында, 73,9 сағат орташа мәнінде болды. Сүт безі обырымен науқастар Сүт безі обырынан зардап шегетін 18 емделушіде зерттелген пегилирленген липосомальді доксорубициннің фармакокинетикасы обырдың әр түрі бар 120 емделуші бар үлкен қауымда зерттелген препарат фармакокинетикасына ұқсас болды. Орташа өзіндік клиренс 0,016 л/сағ/м2 (0.008-0.027 л/сағ/м2 диапазонда), орташа орталықтық таралу көлемі - 1,46 л/м2 (1.10-1.64 л/м2 диапазонда) құрады. Орташа жартылай шығарылу кезеңі - 71,5 сағ (45.2-98.5 сағ диапазонда). Аналық без обыры бар науқастар

Аналық без обыры бар 11 емделушіде анықталған пегилирленген доксорубициннің фармакокинетикасы обырдың әр түрі бар 120 емделуші бар үлкен қауымда байқалған фармакокинетикасына ұқсас болды. Орташа өзіндік клиренс - 0,021 л/сағ/м2 (0.009-0.041 л/сағ/м2 диапазоны), орташа орталықтық таралу көлемі 1,95 л/м2 (1.67-2.40 л/м2 диапазоны) болды. Орташа жартылай шығарылу кезеңі - 75,0 сағ (36.1-125 сағат диапазоны). ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар емделушілер Пегилирленген доксорубициннің плазмалық фармакокинетикасы бір рет көктамыр ішіне 30 минут бойына тамшылатып 20 мг/м2 доксорубицин қабылдаған Капоши саркомасы бар 23 науқаста бағаланған. Доксорубициннің 20 мг/ м2 дозада қолданғандағы фармакокинетикалық параметрлері (бірінші кезекте, пегилирленген липосомальді доксорубицин гидрохлоридін және инкапсулацияланбаған доксорубицин гидрохлоридінің төмен деңгейін білдіретін) кестеде келтірілген.

Кесте. Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен емделген, ЖИТС-ке байланысты Капоши синдромы бар науқастардағы фармакокинетикалық параметрлер

* 30-минуттық инфузия аяғында анықталады

Фармакодинамикасы

Доксулип препаратының белсенді ингредиенті доксорубицин гидрохлориді - Streptomyces peucetius var. сaesius бөлінетін цитоуытты антрациклинді антибиотик болып табылады. Цитоуытты әсері оның ДНҚ, РНҚ және ақуыздардың синтезін ДНҚ қосарлы спиралі негізінің көрші жұптары арасына доксорубицин енгізу жолымен тежеу қабілетімен шартталған, бұл спиральдің келесі репликация үшін бұрылуына кедергі келтіреді.

Доксулип – бұл қанда ұзақ айналымда болатын және қалыпты тіндерге қарағанда ісігі бар тіндерде доксорубициннің жоғарырақ концентрациясы болуын қамтамасыз ететін доксорубицин гидрохлоридінің пегилирленген липосомальді түрі. Липосома құрамында метоксиполиэтиленгликолдің (MПЭГ) беткейлік байланыстағы гидрофильдік полимерлері бар. MПЭГ дозаға байланысты бұл топтары липидті екі қабатты жарғақша мен плазма компоненттері арасындағы өзара әрекеттесу мүмкіндігін азайтатын липосома беткейінде томпайып тұратын қорғаныш қабық түзеді, бұл липосоманы фагоцитарлық жүйенің тануынан қорғайды және қан ағынында Доксулиптің липосомалары айналымдағы уақытын ұзартуға мүмкіндік береді.

Сондай-ақ пегилирленген липосомалар өткізгіштігі төмен липидті матрицаға және ішкі сулы буферлік жүйеге ие, бұл оның қан ағынындағы айналымы кезінде біріктірілімдегі доксорубицин гидрохлоридін липосома ішінде ұстауға мүмкіндік береді. Пегилирленген липосомалардың жеткілікті түрде кішкентай өлшемі (орташа диаметрі шамамен 100 нм) оларға ісіктің қан тамырлары ақауы арқылы өтуіне мүмкіндік береді.

Қолданылуы

- кардиологиялық асқынулар қаупі жоғары болған жағдайда, сүт безінің метастаздық обыры бар емделушілерді емдеу үшін монотерапия ретінде

- платина препараттарымен химиялық ем тиімсіз болғанда таралған аналық без обыры бар емделушілерді емдеу үшін

- СD4 (< 200 СD4 лимфоциттер/мм3) деңгейі төмен және аурудың таралған шырышты–тері немесе висцеральді түрі бар емделушілерде ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасын емдеу үшін. Препарат ауру үдеген кезде немесе төмендегі дәрілердің: қабіршөп алкалоиді, блеомицин және стандартты доксорубициннің (немесе басқа антрациклин) ең кемі екеуі қосылатын жүйелік химиялық терапияның алдыңғы біріктірілімін көтере алмаған емделушілерде бірінші линияның жүйелік химиялық терапиясы немесе ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар науқастарда екінші линияның химиялық терапиясы ретінде пайдаланылуы мүмкін.

- ең кемі бір емдеу курсын қабылдаған, сүйек кемігінің трансплантациясын өткерген немесе трансплантация көрсетілмеген үдемелі көптеген миеломасы бар (бортезомибпен біріктірілімде) емделушілерде

Қолдану тәсілі және дозалары

Доксулипті цитоуытты заттар енгізуге маманданған білікті онколог бақылауымен ғана енгізу керек.

Пегилирленген липосомальді доксорубицин бірегей фармакокинетикалық қасиеттерге ие және оны доксорубицин гидрохлоридінің басқа дәрілік түрлерімен кезек пайдалануға болмайды.

Сүт безінің обыры/ аналық без обыры: Доксулипті 50 мг/м2 дозада әрбір 4 аптада 1 рет аурудың үдеуі басталғанша және емделуші емді көтере алғанға дейін көктамыр ішіне енгізеді.

Көптеген миелома: Доксулипті бортезомибпен емнің 3 апталық режимінің 4-ші күні 30 мг/м2-ден 1 сағат бойына инфузия түрінде енгізеді, оны бортезомиб инфузиясынан кейін дереу жүргізеді. Бортезомибпен емдеу режимі әрбір 3 апталық циклдың 1, 4, 8 және 11 күндері 1.3 мг/м2 –ден болады. Доза емделушілер қанағаттанарлық жауапта болғанша және емді көтере алғанша ғана қайталануы тиіс. Екі дәрілік препараттың да 4-ші дозалау күні, егер ол медициналық тұрғыда қажет болса, 48 сағатқа дейін кейінге қалдырылуы мүмкін. Бортезомиб дозасы ең кемінде 72 сағаттан кейін енгізілуі тиіс.

ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы: Доксулипті әрбір екі-үш аптада 20 мг/м2 дозада көктамыр ішіне енгізеді. 10 күннен аз болатын аралықтан аулақ болу керек, өйткені дәрілік зат жинақталады және уыттылығы жоғарылауы жоқ деуге болмайды. Емделушілерді емдік жауапқа қол жеткізу үшін 2-3 ай бойына емдеу ұсынылады. Емдік жауапты ұстап тұру қажет болғанда ем жалғастырылады. Доксулип дозасы инфузияға арналған 250 мл 5% глюкоза ерітіндісінде (50 мг/мл) ерітіледі және 30 минуттан астам уақыт бойына көктамыр ішіне тамшылатып енгізіледі.

Барлық емделушілер үшін: Егер емделуші инфузиялық реакциялар белгілерін сезінсе құюды дереу тоқтату керек және тиісінше премедикация жүргізу керек (антигистаминдік дәрілер және/немесе қысқа мерзімді кортикостероидтер) және инфузияны баяулау жылдамдықпен қайта бастау керек.

Алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ), стоматит немесе гематологиялық уыттылығы сияқты жағымсыз әсерлерді тойтару үшін доза азайтылуы немесе оны енгізу кейінге қалдырылуы мүмкін. Доксулиптың дозасын осы теріс әсерлерге қатысты модификациялау бойынша ұсыныстар төмендегі кестелерде берілген. Бұл кестелердегі уыттылық жіктемелері Ұлттық обыр институтының (NCI-CTC) жалпы уыттылық критерийлеріне негізделген.

АТЭ (1 кесте) және стоматитке (2 кесте) арналған кестелерде сүт безінің обырын немесе аналық без обырын емдеу үшін (емнің 4 апталық циклында ұсынылатын модификация) дозаны модификациялауға арналған сызба бар; егер уыттылық ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар емделушілерде туындаса емдеудің ұсынылатын 2-3 апталық циклы осыған ұқсас түрде өзгеруі мүмкін.

Гематологиялық уыттылығына арналған кестеде (3 кесте) тек сүт безінің обырын немесе аналық без обырын емдеудегі ғана дозаны модификациялауға арналған сызба бар.

ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар емделушілерде дозаны модификациялау: гематологиялық уыттылығы дозаны азайтуды, емді іркуді немесе тоқтатуды талап етуі мүмкін. ANC 1,000/мм3 төмен мөлшері және/немесе тромбоциттер саны 50,000/мм3 төмен болатын емделушілерде емді уақытша тоқтату керек. Гематологиялық уыттылықты түзету үшін ANC мөлшері (нейтрофилдердің абсолютті саны) кейінгі циклдарда 1,000/мм3 аз болғанда қатарлас ем ретінде колония стимуляциялаушы фактор (G-CSF немесе GM-CSF) тағайындалуы мүмкін.

Доксулип дозасының модификациясы бойынша ұсыныстар

 

Сүт безінің обыры немесе аналық без обыры бар емделушілердегі гематологиялық уыттылық дамуына байланысты дозалау режимін

модификациялауға арналған кесте

Көптеген миеломасы бар, Доксулипті бортезомибпен біріктірілімде қолданатын емделушілер үшін АТЭ немесе стоматит дамығанда Доксулип дозасын тиісінше 1 және 2 кестеде сипатталғандай өзгертеді.

* Бортезомибты дозалау және дозаны түзету бойынша егжей-тегжейлі ақпарат алу үшін бортезомибты қолданудың нұсқаулығына сүйеніңіз

Бауыр функциясы бұзылуы бар емделушілер: пегилирленген липосомальді доксорубицин фармакокинетикасы жалпы билирубині жоғары деңгейлі біршама емделушілерде анықталды және жалпы билирубині қалыпты деңгейлі емделушілерден айырмашылықсыз болды; алайда бауыр функциясы бұзылуы бар емделушілерде сүт безінің обыры мен аналық без обырын емдеудің клиникалық сынаудың бағдарламалары тәжірибесі бойынша Доксулип дозасы төмендегі түрде азайтылуы тиіс: емнің бастамасында, егер билирубин деңгейі 1.2 - 3.0 мг/дл арасында болса, бірінші дозаны 25%-ға азайтады. Егер билирубин > 3.0 мг/дл, бірінші дозаны 50%-ға азайтады. Егер емделуші бірінші дозаны сарысудағы билирубиннің немесе бауыр ферментінің артуынсыз көтере алса, 2 циклға арналған доза алдыңғы доза деңгейіне дейін ұлғайтылуы мүмкін, яғни бірінші дозаға арналған дозаны 25%-ға төмендеткенде, оны 2 циклда толық дозаға дейін ұлғайтады; дозаны бірінші доза үшін 50% -ға дейін төмендеткенде, оны 2 циклда толық дозаның 75% дейін көтереді. Көтерімділігі жақсы болғанда доза келесі циклдарда толық дозаларға дейін ұлғайтылуы мүмкін. Доксулипті билирубин және бауыр ферменттерінің белсенділігі 4 есеге дейін жоғарылауы қатарлас жүретін, жоғарғы қалып шегінен асатын бауыр метастаздары бар емделушілерге енгізуге болады. Доксулипті енгізгенге дейін AЛТ/AСТ, сілтілік фосфатаза және билирубин сияқты әдеттегі клиникалық-зертханалық көрсеткіштерді пайдалана отырып, бауыр функциясын бағалау керек.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар емделушілер:

Доксорубицин бауырда метаболизденетіндіктен және өтпен бөлінеді, доза модификациясы талап етілмейді. Популяциядағы фармакокинетикалық деректері (тексерілген креатинин клиренсі диапазонында 30-156 мл/мин) доксорубициннің клиренсі бүйрек функциясына тәуелді емес екенін көрсетті. Креатинин клиренсі 30 мл/мин төмен емделушілер үшін фармакокинетикалық деректер жоқ.

Спленэктомиялы ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар науқастар: Доксулипті спленэктомиясы болған емделушілерде қолдану тәжірибесі жоқ. Бұндай емделушілерді Доксулиппен емдеу ұсынылмайды.

Бала емделушілер: Доксулип 18 жасқа дейінгі емделушілерге ұсынылмайды.

Егде емделушілер: Популяциялық талдау тестіленгендердің жасының диапазоны (21-75 жас) доксорубицин фармакокинетикасындағы елеусіз өзгерістермен айырмашылығы болатынын көрсетті.

Қолдану тәсілі

Доксулип көктамырішілік инфузия түрінде қолданылады.

Доксулипті болюстық құюлар түрінде немесе сұйылтылмаған ерітінді түрінде енгізуге болмайды. Доксулипті одан әрі еруіне қол жеткізу үшін, тромбоз бен экстравазация қаупін азайту үшін инфузиялық жүйенің глюкозаның 5% ерітіндісін (50 мг/мл) енгізетін бүйірлік порты арқылы енгізу ұсынылады.

Инфузияны шеткергі көктамыр арқылы енгізуге болады. Инфузиялық жүйені қоса орнатылған сүзгімен пайдалануға болмайды. Доксулипті бұлшықет ішіне немесе тері астына енгізуге болмайды

Концентратты 90 мг төмен есептелген дозада инфузияға арналған глюкозаның 250 мл 5%; 90 мг және одан астам дозада– 500 мл ерітіндісінде сұйылтады.

Сүт безінің обыры /Аналық без обыры /Көптеген миелома

Инфузиялық реакциялар туындау қаупін ең аз ету үшін инфузияның старттық жылдамдығы 1 мг/ минутты құрауы тиіс.

Көтере алған жағдайда Доксулипті кейінгі енгізулер 60 минут ішінде жүргізіледі. Инфузияға реакциясы бар емделушілерде құю әдісі төмендегі түрде өзгертілуі тиіс: жиынтық дозаның 5% бастапқы 15 минут ішінде баяу енгізілуі тиіс. Егер емделуші реакциясыз көтере алса, құю жылдамдығын келесі 15 минут ішінде екі еселеу мүмкіндігі бар. Егер одан әрі қарай реакция болмаса, инфузияның 90 минут жалпы ұзақтығында келесі сағат ішінде құюды аяқтауға болады.

ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар

Доксулип дозасын инфузияға арналған глюкозаның 250 мл 5% ерітіндісінде сұйылтады және 30 минут бойына көктамырішілік инфузия жолымен енгізеді.

Енгізу үшін қажетті Доксулип дозасын анықтаңыз (ұсынылатын режимге және емделушінің дене беткейінің аумағына сәйкес).

Препараттың талап етілетін көлемін стерильді еккішке тартып алыңыз. Препаратпен барлық манипуляцияны асептиканың ережелерін қатаң сақтай отырып жүргізу керек, өйткені препарат құрамында консерванттар немесе бактериостатикалық қоспалар жоқ. Доксулиптің тиісті дозасын енгізер алдында инфузияға арналған глюкозаның 5% ерітіндісінде сұйылту керек – есептелген дозада 90 мг аз дозадағы концентратты 250 мл сұйылтады, 90 мг және одан астам дозада - 500 мл сұйылтады. Доксулипті инфузияға арналған глюкозаның 5% ерітіндісінде сұйылтқаннан кейін дереу енгізу керек. Бұл мүмкін болмаған жағдайда дайындалған ерітіндіні 20С-ден 80С-ге дейінгі температурада сақтау керек және 24 сағат ішінде пайдалану керек.

Ішінара пайдаланылған құтыларды одан әрі пайдалануға болмайды, оларды анықталған тәртіппен жою керек.

Тұнба немесе қандай да бір қатты бөлшектер болған жағдайда пайдалануға болмайды.

Басқа препараттармен араластыруға болмайды.

Препаратпен жұмыс жасағанда ісікке қарсы препараттарды қолдану ережелерін сақтау керек. Қолғап қолдану керек.

Жағымсыз әсерлері

Сүт безінің обырын/аналық без обырын Доксулиппен емдеуде көбірек таралған жағымсыз әсерлер алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ) болып табылады. АТЭ анықталған жағдайларының жалпы жиілігі 48% құрайды. Көп жағдайларда бұл жағымсыз әсерлер әлсіз болды, ауыр жағдайлар туралы

17-19,5% мәлімделді. Өмір үшін қауіпті жағдайлар жиілігі  1% құрады. Кейде АТЭ емдеу курсының біржола тоқтауына себепші болуы мүмкін (3,7 – 7,0%).

АТЭ Доксулиппен және бортезомибпен біріктірілген ем қолданушы көптеген миеломасы бар емделушілердің 16%-да дамыған, оның ішінде ауыр жағдайлар емделушілердің 5%-да кездесті. Біріктірілген емде (Доксулип + бортезомиб) дереу емдеуді талап ететін жиірек кездесетін жағымсыз әсерлер жүрек айнуы (40%), диарея (35%), нейтропения (33%), тромбоцитопения (29%), құсу (28%), қажу (27%), іш қатуы (22%) болды.

Сүт безінің обыры бар емделушілерде

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі >5 %

- фарингит, құйылулар, жүрек айнуы, құсу, алопеция, шырышты қабықтың қабынуы, астения, эритема, шаршау сезімі, қызба, әлсіздік, ауыру, салмақ төмендеуі, іштің ауыруы, анорексия, іш қатуы, диарея, диспепсия, ауыз қуысының ойық жарасы, мұрын қойнауының мукозиті, стоматит, ентігу, тері құрғауы, алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ), аномальді пигментация, терідегі бөртпе, терінің түссізденуі, қышыну, парестезия,

Жағымсыз әсерлердің 1—ден  5% дейінгі жиілігі

-анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, кеуденің ауыруы, аяқ құрысулары, ісіну, аяқ ісінуі, шеткергі нейропатия, ауыздың ауыруы, қарыншалық аритмия, фолликулит, сүйектің ауыруы, бұлшықет-қаңқалық ауыруы, тромбоцитоз, терінің ашық зақымдануы (герпестік емес), зеңдік жұқпа, мұрыннан қан кету, ауыз қуысының ауыруы, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, буллезді бөртпе, дерматит, эритематозды бөртпе, тырнақ кемістіктері, терінің қабыршақтануы, көзден жас ағу және көздің анық көрмеу, жалпы билирубин, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, ұйқышылдық

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі  1%.

Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы

Аналық без обыры бар емделушілер

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі >5 %

- жүрек айнуы, құсу, алопеция, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, шырышты қабықтың қабынуы, астения, қызба, іштің ауыруы, анорексия, іш қатуы, диарея, диспепсия, ауыз қуысының ойық жарасы, стоматит, парестезия, ұйқышылдық, фарингит, алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ), терідегі бөртпе, терінің түссізденуі.

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі 1-5%

-жұқпа, ауыз қуысының шырышты кандидозы, белдемелі теміреткі, несеп шығару жолдарының жұқпасы, гипохромды анемия, аллергиялық реакция, дегидратация, кахексия, үрейлену, депрессия, бас ауыруы, бас айналуы, нейропатия, гипертонус, конъюнктивит, жүрек-қан тамырлары аурулары, вазодилятация, ентігу, жөтел күшеюі, ауыздың шырышты ойық жарасы, эзофагит, жүрек айнуы және құсу, гастрит, дисфагия, ауыз құрғауы, метеоризм, гингивит, дәмнің бұрмалануы, везикула-буллезді бөртпе, қышыну, эксфолиативті дерматит, тері аурулары, макулопапулезді бөртпе, тершеңдік, акне, терінің ойық жарасы, арқаның ауыруы, миалгия, дизурия, вагинит, қалтырау, кеуденің ауыруы, қажу, шеткергі ісіну

Көптеген миелома

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі <1 %

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения (Доксулип және бортезомибпен біріктірілген емде, сондай-ақ бортезомибпен монотерапияда), стоматит (монотерапияға қарағанда (3%) біріктірілген емде жиірек (16%)), жүрек айнуы, құсу (монотерапияға қарағанда (32% және 15%) біріктірілген емде жиірек (40% және 28%), АТЭ, невралгия, қажу, невропатия, Herpes simplex, Herpes zoster, анорексия, тәбет төмендеуі, бас айналуы, бас ауыруы, дәм бұрмалануы, парестезия, шеткергі нейропатия, шеткергі сенсорлық нейропатия, лықсыту фракциясының төмендеуі, полинейропатия, синкопе, дизэстезия, гипестезия, летаргия, іш қатуы, диарея, аяқ-қолдағы ауырулар, дене салмағының төмендеуі, назофарингит, ауыздың шырышты қуысының кандидозы, пневмония, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, фебрильді нейтропения, лимфопения, дегидратация, гиперкалиемия, гипокальцинемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия, үрейлену, ұйқысыздық, конъюнктивит, қызару, гипертензия, гипотензия, ортостатикалық гипотензия, флебит, жөтел, ентігу, мұрыннан қан кету, жүктемеде ентігу, іштің ауыруы, афтозды стоматит, ауыздың құрғауы, диспепсия, дисфагия, ауыздың шырышты ойылып жаралануы, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, аллергиялық дерматит, алопеция, дәрілік бөртпе, терінің құрғауы, эритема, папулезді бөртпе, петехия, қышыну, бөртпе, терінің гиперпигментациясы, артралгия, бұлшықет түйілуі, бұлшықет әлсіздігі, кеуденің қаңқа бұлшықеттерінің ауыруы, қаңқа бұлшықеттерінің ауыруы, миалгия, сүт безі, репродуктивті жүйесінің ауруы, ұма эритемасы, астения, қалтыраулар, қажу, гипертермия, тұмауға ұқсас жай-күйлер, шеткергі ісінулер, пирексия, АЛТ және АСТ жоғарылауы, қанда креатинин жоғарылауы.

ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар емделушілер (ЖИТС-КС)

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі >5 %

- сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, жүрек айнуы, астения, алопеция, қызба, диарея, жедел инфузиялық реакциялар, стоматит, оппортунистік жұқпалар: кандидоз, цитомегаловирус, қарапайым герпес, Pneumocystis carinii пневмониясы және аvium complex микобактериялары.

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі <5 %

- алақан-табан эритродизестезиясы, ауыздың шырышты қабығының кандидозы, жүрек айнуы және құсу, дене салмағының төмендеуі, бөртпе, ауыз қуысының ойық жарасы, ентігу, іштің ауыруы, аса жоғары сезімталдық реакциялары, анафилактикалық реакцияларды қоса, вазодилатация, бас айналуы, анорексия, глоссит, іш қатуы, парестезия, ретинит және сананың шатасуы.

Барлық емделушілер

Жиі

- аллергиялық реакция, анафилактикалық реакция, демікпе, бет ісінуі, гипотензия, гипертензия, вазодилатация, есекжем, бөртпе, қышыну, арқаның ауыруы, кеуденің ауыруы, қалтырау, қызба, тахикардия, диспепсия, жүрек айнуы, бас айналуы, ентігу, фарингит, тершеңдік, инъекция орнындағы реакциялар және басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесулер.

Жиі емес

- тромбофлебит, көктамырлық тромбоз.

Сирек

- өкпе артериясының эмболиясы, фебрильді нейтропения.

Өте сирек

- мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз, инфузиялық реакцияларға байланысты құрысулар, анемияға байланысты тромбоцитопениялы, лейкопениялы миелосупрессия.

Обырмен ауыратын емделушілерде тромбоэмболиялық аурудың қаупі жоғары. Барлық емделушілерде дерлік Доксулиппен емдеу курсы барлық симптомдары олардың қайта туындауынсыз жойылғаннан кейін жаңғыруы мүмкін. Доксулиппен емнің бірінші циклынан кейін инфузияға реакция қайтадан сирек туындайды.

Постмаркетингтік зерттеулер

Өте сирек

- ауыз қуысының салдарлы ісігі*

- мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз

Жиі емес

- тромбофлебитті, көктамырлық тромбозды, өкпе эмболиясын қоса, көктамырлық тромбоэмболия

* - Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен ұзақ ем қабылдаған

(1 жылдан астам) немесе 720 мг/мм2 артық кумулятивті дозаны қабылдаған емделушілерде ауыз қуысының салдарлы ісігі дамыған жағдайлары туралы хабарланған.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың қандай да бір компоненттеріне жоғары сезімталдық

- жүктілік , емшек емізу

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

- Доксулипті альфа-интерферонмен оқшау емдеуге немесе жүйелік терапиямен тиімді емдеуге болатын ЖИТС-ке ұшыраған емделушілерде Капоши саркомасын емдеу үшін пайдалануға болмайды.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Ірі көлемдегі ісіктері бар науқастарда (аналық без обырын қоса) Доксулипті циклофосфамидпен немесе таксандармен бірге қолданғанда уыттылығы ұлғайғаны анықталмаған. Доксулиптің басқа ісікке қарсы препараттардың уытты әсерін күшейтуі мүмкіндігін ескеру керек. Гепатоуытты дәрілік заттар бауыр функциясын нашарлата отырып, доксорубицин уыттылығының жоғарылауына алып келуі мүмкін. ЖИТС-астасқан Капоши саркомасы бар емделушілерде стандартты доксорубицин гидрохлоридін пайдаланғанда циклофосфамид-индукцияланған геморрагиялық циститтің экзацербациясы және 6-меркаптопуриннің гепатоуыттылығы күшейгені туралы хабарланған. Қандай да бір басқа цитоуытты агенттерді, әсіресе миелоуытты агенттерді бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек.

Фармацевтикалық өзара әрекеттесулер

Доксулипті инфузияға арналған декстрозаның 5% ерітіндісінен басқа ешбір басқа ерітінділермен араластыруға болмайды.

Айрықша нұсқаулар

Доксулип цитоуыттылық емін жүргізуде тәжірибесі бар дәрігер бақылауында қолданылуы тиіс. Доксулиптің фармакокинетикалық қасиеттері ерекше болғандықтан Доксулип емі мен доксорубициннің дәстүрлі емінің кезектесетін циклдарын жүргізуге болмайды.

Фармакокинетикалық бейініндегі және дозалау режимінің айырмашылықтарын ескере отырып, Доксулипті доксорубицин гидрохлоридінің басқа дәрілік түрлерімен өз ара алмастырып пайдалануға болмайды.

Кардиоуыттылығы. Доксулип қабылдайтын барлық емделушілерге ЭКГ-бақылауын ұдайы жүргізу ұсынылады. Т-тісшелерінің тегістелуі сияқты ЭКГ транзиторлық өзгерістері, ST сегментінің депрессиясы және қатерсіз аритмия Доксулиппен емдеуді тоқтату үшін міндетті көрсетілім емес. Алайда QRS кешенінің вольтажын төмендету кардиоуыттылықтың көрсетілім боларлық белгісі болып саналады. Бұл өзгерістер туындағанда миокардтың антрациклиндік зақымдануына тиімдірек спецификалық тест ретінде эндомиокардиалдық биопсия жүргізу туралы мәселені қарастыру керек. ЭКГ салыстырғанда жүрек функциясын бағалау мен бақылаудың тиімдірек спецификалық тәсілі электрокардиография (ЭхоКГ) немесе көп кірісті ангиография (Multigated Angiography – MUGA) тәсілімен сол жақ қарынша лықсытуының фракциясын өлшеу болып табылады. Бұл әдістер Доксулиппен емді бастар алдында жоспарлы тәртіппен және ем уақытында мезгіл-мезгіл қайталана қолданылуы тиіс. Сол жақ қарынша функциясын бағалау өмір бойғы антрациклиннің жинақталатын 450 мг/м2 дозасынан астам болатын Доксулипті әрбір қосымша енгізу алдында міндетті болып табылады.

Жоғарыда келтірілген антрациклиндік емнің уақытындағы жүрек қызметін бағалау тесттері мен бақылау әдістері төмендегі тәртіпте қолданылуы тиіс: ЭКГ бақылауы, сол жақ қарынша лықсытуының фракциясын өлшеу, эндомиокардиалдық биопсия. Егер тесттің нәтижесі Доксулиппен емдеу курсына байланысты жүрек зақымдануы мүмкіндігін көрсетсе, Доксулипті пайдалануды жалғастыру мен кардиоуыттылық дамуы қаупі арақатынасының болжамды пайдасына мұқият бақылау жүргізу керек.

Емдеуді қажет ететін жүрек ауруы бар емделушілерде Доксулипті тек емделуші үшін пайдасы қаупінен артық болғанда ғана қолдану керек.

Доксулип қабылдайтын жүрек функциясының бұзылуы бар емделушілерді бақылау керек.

Кардиомиопатияға күдік болғанда, яғни егер сол жақ қарынша лықсытуының фракциясы ем басталғанға дейінгі сәйкес мәнімен салыстырғанда елеулі түрде азайса және/немесе сол жақ қарынша лықсытуының фракциясы болжамды релевантты мәннен (мысалы, 45 %) аз болса, эндомиокардиалдық биопсия жүргізілуі туралы мәселе қарастырылуы мүмкін, емді жалғастырудың пайдалы әсері жүректің қайтымсыз зақымдануы даму қаупімен мұқият салыстырылуы тиіс.

Кардиомиопатия салдарынан болатын іркілісті жүрек жеткіліксіздігі ЭКГ алдындағы өзгерістері болмаса да кенеттен туындауы мүмкін, сондай-ақ емді тоқтатқаннан кейін бірнеше аптадан соң анықталуы мүмкін.

Басқа антрациклин қабылдаған емделушілерді мұқият бақылау керек.

Басқа қандай да бір алдыңғы (немесе қатарлас) антрациклин/антрахинондар (5-фторурацил) сияқты кардиоуыттылық бірлестіктермен емде доксорубицин гидрохлоридінің жинақтық дозасы да ескерілуі тиіс. Сондай-ақ кардиоуыттылығы алдында көкірек ортасы аумағында сәулелік ем қабылдаған емделушілерде антрациклиннің 450 мг/м2 төмен кумулятивті дозаларында немесе циклофосфамидпен қатарлас ем қабылдаушыларда туындауы мүмкін. Сүт безінің, сондай-ақ аналық бездің (50 мг/м2) обырында ұсынылатын дозалау сызбасына арналған кардиальді қауіпсіздігі бейіні ЖИТС – астасқан Капоши синдромы (20 мг/м2) бар емделушілерде ұқсас болып табылады.

Миелосупрессия. Доксулиппен емдеу курсын қабылдаған көптеген емделушілерде АИВ-жұқтыру немесе қатарлас көп рет курс қабылдау болмаса осының алдында дәрі-дәрмектік ем қабылдау, немесе сүйек кемігінің ісікпен зақымдануы сияқты факторлар салдарынан бастапқы миелосупрессия болады. ЖИТС – астасқан Капоши синдромы бар емделушілерде сүйек кемігінің функциясын бәсеңдету доза лимиттейтін жағымсыз әсері болып табылады. Доксулиппен ем жүргізу уақытында болжамды сүйек кемігінің функциясын бәсеңдетуіне байланысты және ең кемі препаратты әр енгізу алдында шеткергі қан бейінін жиі бақылау керек. Сүйек кемігінің функциясын тұрақты ауыр бәсеңдетуі асқын жұқпаның және қан кетулерінің себебі болуы мүмкін. ЖИТС – астасқан Капоши синдромы бар емделушілердегі клиникалық сынақтар уақытында блеомицин/винкристинмен емдеу режимімен салыстырғанда оппортунистік жұқпа доксорубицинмен ем кезінде жиірек туындаған. Емделушілер де және дәрігерлер де олардың жиі туындайтыны туралы білуі және тиісті шаралар қолдануы тиіс.

Басқа да ДНҚ-зақымдайтын ісікке қарсы агенттермен емдеудегі сияқты, доксорубицинмен біріктірілген ем қабылдайтын емделушілерде салдарлық жедел миелоидты лейкемия және миелодисплазия байқалуы мүмкін. Сондықтан доксорубицинмен емдеу курсын қабылдаушы кез келген емделуші гематологиялық бақылауда болуы тиіс.

Ауыз қуысының салдарлы ісігі. Доксорубицинмен (1 жылдан астам) ұзақ ем қабылдаған немесе 720 мг/мм2 астам жиынтық доза қабылдаған емделушілерде ауыз қуысының салдарлы ісігі дамуының өте сирек жағдайлары дамығаны туралы хабарланған. Ауыз қуысының салдарлы ісігінің екі жағдайында да пегилиленген доксорубицинмен ем уақытында және препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 6 жылдан соң диагностикаланған.

Қатарлас диабеті бар емделушілер. Доксулип препаратының әр құтысының ішінде сахароза бар екенін және дозаның инфузияға арналған глюкозаның 5% (50 мг/мл) ерітіндісінде енгізілетінін ескеру керек.

Инфузиялық реакциялар. Күрделі және кейде өмір үшін қауіпті болатын инфузиямен астасқан реакциялар Доксулип инфузиясы басталғаннан кейін бірнеше минут ішінде басталуы мүмкін. Инфузияның уақытша тоқтатылуы әдетте бұл симптомдарды қосымша емдеусіз жояды. Алайда бұл симптомдарды емдеуге арналған дәрі-дәрмектік препараттар (мысалы, антигистаминдік препараттар, кортикостероидтар, адреналин және құрысуға қарсы дәрілер), шұғыл араласуларға арналған жабдықтар дереу қолдану үшін дайын болуы тиіс. Емделушілердің көпшілігі үшін бұл симптомдарды қайта туындамайтын етіп жойғаннан кейін емдеу курсы қалпына келтірілуі мүмкін. Инфузияға реакция емнің бірінші циклынан кейін сирек қайталанады. Инфузияға реакция қаупін тым болымсыз ету үшін бастапқы доза 1 мг/мин аспайтын жылдамдықпен енгізілуі тиіс.

Қатерлі ісігі бар емделушілер тромбоэмболия дамуы бойынша жоғары қауіпке бейім. Доксулиппен ем қабылдаған емделушілерде өкпе эмболиясының сирек жағдайларын қоса, тромбофлебит және көктамырлық тромбоз жағдайы жиі байқалмаған.

Бала жасындағы емделушілер. 18 жасқа дейінгі емделушілердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Жүктілік және лактация кезеңі

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге өзі немесе оның еркек-жұбы Доксулип қабылдап жүрген кезде, сондай-ақ Доксулип емін тоқтатқан соң алты ай бойына жүктіліктен бой сақтауы керек.

Доксулиптің ана сүтімен шығарылуы белгісіз, сондықтан емізулі балаларда потенциалды күрделі қолайсыз реакциялар туындауы салдарынан Доксулиппен ем бастағанға дейін бала емізуді тоқтату керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Доксулип автомобиль басқару немесе күрделі механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе елеусіз ғана әсер етеді. Доксулипті қолданғанда (< 5%) сирек бас айналуы және ұйқышылдық анықталуы мүмкін. Бұндай әсерді сезінген емделушілерге механизмдерді жүргізу және олармен жұмыс істеуден аулақ болу керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: доксорубицин гидрохлоридімен жедел артық дозалану мукозит, лейкопения және тромбоцитопения сияқты уыттылық әсерінің айқындығын нашарлатады.

Емі: жедел артық дозалану жағдайындағы сүйек кемігінің күрт бәсеңдеуінде емдеуге науқасты ауруханаға жатқызу, антибиотиктер тағайындау, тромбоциттер мен гранулоциттерді құю, мукозитті симптоматикалық ем.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 мл препараттан түссіз шыныдан жасалған құтыларға (I типті ФСША) құяды, "United Biotech" өрнектелген сұр тығынмен жабады.

Құтыларға өздігінен желімденетін заттаңба жапсырылады.

1 құтыдан пластик қаптамаға салады және медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

20С-ден 80С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды.

Еріткеннен кейін дайындалған ерітіндіні 20С-ден 80С-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Юнайтед Биотех (П), Лимитед

Багбания, Бадди- Налагарх Роад,

Дист.Солан (НР) – 174 101,

Үндістан

Тіркеу куәлігінің иесі

Қазақстан Республикасындағы Prime Mediequip Pvt.Ltd (Прайм Медиэквип Пвт. Лтд) филиалы

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

Қазақстан Республикасындағы Prime Mediequip Pvt.Ltd (Прайм Медиэквип Пвт. Лтд) филиалы

Алматы қ., Қабдолов к-сі, ½ үй, 12 кеңсе

тел/факс: 007-727-3780428