Диметилфумарат-Виста (Диметилфумарат)

Диметилфумарат-Виста

Диметилфумарат

Лекарственная форма, дозировка

Капсулы кишечнорастворимые, 120 мг, 240 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты другие. Диметилфумарат. Код АТХ: L04AX07

Лекарственное средство Диметилфумарат-Виста показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.

- подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Необходимые меры предосторожности при применении

Применение препарата Диметилфумарат-Виста следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Перед началом лечения следует информировать больных о возможных побочных эффектах, связанных с применением препарата.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Не проводилось исследований применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований препарата диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций. Совместное назначение неживых вакцин в соответствии с национальным календарем профилактических прививок может быть рассмотрено во время лечения диметилфумаратом.

Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих препарат Диметилфумарат-Виста, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Во время терапии препаратом Диметилфумарат-Виста следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз, без участия изоферментов системы цитохрома P450 (CYP).

Одновременная терапия диметилфумаратом с нефротоксическими лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) может увеличить потенциал побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы (например, протеинурии). Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных лекарственных реакций. Употребления большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об. %) необходимо избегать в течение часа после приема Диметилфумарат-Виста, поскольку алкоголь может приводить к повышению частоты нежелательных лекарственных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Результаты исследований in vitro возможной индукции CYP (изоферментов системы цитохрома P450) не обнаружили взаимодействия между препаратом Диметилфумарат-Виста и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированными пероральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не выявили каких-либо значимых изменений в экспозиции. Исследования взаимодействия не проводились с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, однако не ожидается эффекта препарата Диметилфумарат-Виста на их воздействие.

Дети.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только среди взрослых пациентов.

Специальные предупреждения

Применение препарата Диметилфумарат-Виста следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Перед началом лечения следует информировать больных о возможных побочных эффектах, связанных с применением препарата.

Исследование крови/лабораторные испытания.

Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических испытаниях у пациентов, принимавших диметилфумарат. Клинические проявления этих изменений неизвестны. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота, мочевины крови и общий анализ мочи) перед началом лечения, через 3 и 6 месяцев после начала лечения, затем каждые 612 месяцев и в соответствии с клиническими показаниями.

Лекарственное поражение печени, включая увеличение ферментов печени (≥ 3 верхней границы нормы) и повышение уровней общего билирубина (≥ 2 верхней границы нормы), может возникнуть из-за лечения диметилфумаратом. Нарушение функции печени может возникать сразу после применения препарата, через несколько недель или позже. Наблюдаемые нежелательные реакции исчезают после прекращения лечения диметилфумаратом. Перед началом лечения и во время лечения рекомендуется провести оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспарагин-аминотрансферазы (АСТ)) и уровня общего билирубина в соответствии с клиническими показаниями.

У пациентов, принимающих диметилфумарат, может развиться тяжелая длительная лимфопения.

Применение диметилфумарата не изучалось у пацентов с уже выявленным низким числом лимфоцитов, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов. Перед началом лечения диметилфумаратом, необходимо сдать полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов. Если число лимфоцитов меньше диапазона нормальных значений, перед началом лечения диметилфумаратом необходимо провести тщательную оценку возможных причин.

После начала лечения, полный анализ крови, включая количество лимфоцитов, необходимо проводить каждые 3 месяца.

Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в лечении диметилфумаратом у пациентов с числом лимфоцитов <0.5x109/л, сохраняющимся более 6 месяцев. Баланс пользы и риска лечения необходимо пересмотреть в контексте других возможных вариантов лечения с учетом клинических факторов, оценки лабораторных исследований. Во время пересмотра необходимо рассмотреть клинические факторы, оценку лабораторных исследований и инструментальных обследований. Если лечение необходимо продолжить, несмотря на сохраняющееся число лимфоцитов < 0.5x109/л, рекомендуется усиленный мониторинг. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателей. После восстановления и при отсутствии альтернативных вариантов лечения, решение о том, стоит ли возобновить прием диметилфумарата после перерыва в лечении, необходимо принимать на основании клинической оценки.

Необходимо оценить баланс пользы и риска у пациентов с числом лимфоцитов ≥ 0.5 x 109/л и <0.8 x 109/л, сохраняющимся более шести месяцев.

• У пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижнего предела нормы (ЛНН), определенных лабораторно, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые могут еще больше увеличить индивидуальный риск возникновения ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже).

Магнитно-резонансная томография (МРТ).

До начала применения лекарственного средства Диметилфумарат-Виста должна быть выполнена МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного надзора у пациентов с повышенным риском возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). В случае клинического подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Случаи ПМЛ возникали при приеме диметилфумарата и прочих лекарственных препаратов, содержащих фумараты, на фоне длительной лимфопении средней и тяжелой степени. ПМЛ - это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JS-вирус), которая может привести к летальному исходу или тяжелой форме инвалидности. ПМЛ может развиваться только при наличии в организме пациента вируса Джона Каннингема. При проведении анализа на наличие антител к JS-вирусу, необходимо учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к JS- не изучалось у пациентов, принимающих диметилфумарат. Также следует отметить, что отрицательный анализ на антитела к JS-вирусу (в случае нормального числа лимфоцитов) не предотвращает возможность последующего инфицирования вирусом Джона Каннингема.

При наличии первого признака или симптома, вызывающих подозрение на развитие ПМЛ, прием препарата следует прекратить, и провести соответствующую диагностическую оценку. Симптомы ПМЛ могут быть похожи на рецидив рассеянного склероза.

Дополнительные факторы, которые могут способствовать повышенному риску развития ПМЛ на фоне лимфопении:

- продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна.

- значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел Нежелательные реакции), и

- предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или, возможно, предполагают ПМЛ.

При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует воздержаться от приема диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JS-вирус в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, развиваются от нескольких дней до нескольких недель, и включают в себя нарастающую слабость с одной стороны тела или неуклюжесть движений, нарушение зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности.

Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо полностью прекратить.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодулирующими препаратами.

Исследований, оценивающих эффективность и безопасность приема диметилфумарата при переходе пациентов с другой терапии, препаратами изменяющих течение заболевания, на диметилфумарат проведено не было. Влияние предыдущей иммуносупрессивной терапии в развитии ПМЛ у пациентов, получавших диметилфумарат, неизвестно. При переключении пациентов с терапии, изменяющей течение заболевания, на диметилфумарат, необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия предыдущего препарата, в целях недопущения дополнительного иммунного эффекта, вместе с тем снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется делать полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения.

Лечение диметилфумаратом обычно начинают сразу же после прекращения лечения интерфероном или глатирамера ацетатом.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, поэтому следует осторожно применять препарат у этой группы пациентов.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения. Диметилфумарат не исследовали у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять препарат у этой группы пациентов.

Приливы крови.

В клинических исследованиях у 34 % пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались «приливы» крови, интенсивность таких «приливов» отмечалась как слабо или умеренно выраженная. Данные, полученные среди клинически здоровых добровольцев, указывают на то, что «приливы», связанные с приемом диметилфумарата, опосредованно вызваны действием простагландинов. Короткий курс лечения ацетилсалициловой кислотой в форме таблеток, не покрытых кишечнорастворимой оболочкой в дозе 75 мг, может быть эффективен для пациентов, у которых наблюдается ярко-выраженная степень «приливов» крови. В двух исследованиях среди клинически здоровых добровольцев частота и степень выраженности приливов за период такой терапии были снижены. В клинических исследованиях, у 3 из 2560 пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались тяжелые случаи «приливов» крови, что было вероятно симптомом повышенной чувствительности или анафилактоидной реакции. Эти проявления не были опасны для жизни, но привели к госпитализации. Медицинские работники и пациенты должны быть осведомлены о возможных тяжелых реакциях при «приливах» крови.

Анафилактические реакции.

Сообщалось о случаях развития анафилаксии/анафилактоидной реакции после введения диметилфумарата в постмаркетинговом периоде. К числу симптомов могут относиться одышка, гипоксия, гипотония, отёк Квинке, сыпь или крапивница. Механизм развития анафилаксии, индуцированной диметилфумаратом, неизвестен. Как правило, данные реакции развивались после введения первой дозы препарата, но также могли развиться во время последующего приема диметилфумарата. Данные реакции могут иметь тяжелую степень тяжести и представлять угрозу для жизни пациента. Рекомендуется немедленно приостановить терапию диметилфумаратом и обратиться за медицинской помощью. Терапию не следует возобновлять.

Инфекции. В фазе III плацебо-контролируемых исследований, заболеваемость инфекциями (60 % по сравнению с 58 %) и серьезные случаи инфекций (2 % по сравнению с 2 %) были схожи у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо, соответственно. Если у пациента развилась серьезная инфекция, необходимо рассмотреть возможность приостановления лечения препаратом и пересмотреть пользу и риски до возобновления терапии. Пациенты, принимающие препарат Диметилфумарат-Виста, должны быть проинструктированы о необходимости сообщать врачу, о симптомах инфекции. Пациентам с серьезными инфекциями не следует начинать лечение препаратом Диметилфумарат-Виста до устранения инфекции. Не наблюдалось увеличения возникновения серьезных случаев инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов <0.8x109/л или <0.5x109/л. Если терапия продолжается при наличии умеренной или тяжелой пролонгированной лимфопении, не может быть исключен риск развития оппортунистической инфекции, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).

Опоясывающий герпес.

Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный герпес зостер, герпес зостер с поражением глаз, оталгию в результате герпесвирусной инфекции седьмого черепно-мозгового нерва и коленчатого узла, неврологические герпесвирусные инфекции, менингоэнцефалит герпесвирусный, менингомиелит герпесвирусный. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в периоде лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность отмены препарата пациентам с серьезными инфекциями до их окончания.

Начало лечения.

Лечение препаратом Диметилфумарат-Виста необходимо начинать постепенно, чтобы свести к минимуму возникновение приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Синдром Фанкони.

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом необходимы для предотвращения почечной недостаточности и остеомаляции, поскольку синдром является обратимым. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (с нормальным уровнем сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). В случае развития могут наблюдаться такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенная щелочная фосфатаза в сыворотке и стрессовые переломы. Важно отметить, что синдром Фанкони может протекать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. В случае непонятных симптомов следует рассмотреть наличие синдрома Фанкони и провести соответствующие обследования.

Беременность и период лактации

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Не рекомендуется применять препарат Диметилфумарат-Виста при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Препарат Диметилфумарат-Виста можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Диметилфумарат-Виста должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Лекарственное средство Диметилфумарат-Виста не оказывает, или оказывает незначительное влияние на способность управлять и использовать машины. Исследования о влиянии на способность управлять и использовать машины не проводились, но потенциальное влияние на способность не было выявлено во время клинических исследований диметилфумарата.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза день.

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата в дозе 240 мг 2 раза в день.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлены.

На основе доступных в настоящее время данных нельзя дать рекомендаций относительно дозирования диметилфумарата для детей и подростков. Пациенты пожилого возраста

Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью /Пациенты с почечной недостаточностью

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Основываясь на данных клинических фармакологических исследований, корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, разделять, растворять, рассасывать или жевать, поскольку кишечнорастворимая оболочка мини-таблетки предотвращает раздражение кишечника.

Частота применения с указанием времени приема

Препарат Диметилфумарат-Виста следует принимать во время еды. У пациентов, у которых наблюдаются приливы или нежелательные реакции со стороны ЖКТ, приём препарата Диметилфумарат-Виста во время еды может улучшить переносимость.

Длительность лечения

Курс лечения – определяет врач

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

О случаях передозировки диметилфумаратом не сообщалось. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали профилю известных побочных явлений диметилфумарата. Известного терапевтического воздействия по выведению диметилфумарата или известного антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если пациент пропустил прием препарата, запрещено принимать двойную дозу. Пациент может принять пропущенную дозу не менее чем через 4 часа. В ином случае пациенту необходимо подождать до приема следующей дозы.

Указание на наличие риска симптомов отмены

К данному лекарственному средству не применимо.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Обзор профиля безопасности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10 %) для пациентов, получавших диметилфумарат, были «приливы» крови и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (т.е. диарея, тошнота, боли в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта как правило, проявляются на ранних этапах курса лечения (в первую очередь в течение первого месяца), и у пациентов, у которых наблюдались эпизоды «приливов» крови и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, эти реакции могут периодически возникать повторно в течение всего срока лечения диметилфумаратом. Наиболее распространёнными побочными реакциями, ведущими к прекращению терапии (частота >1 %), стали «приливы» крови (3 %) и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %).

Нежелательные лекарственные реакции представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA в рамках системно-органного класса MedDRA. Распространенность нежелательных лекарственных реакций выражена в соответствие со следующими категориями:

• Очень часто (≥1/10)

• Часто (≥1/100 до <1/10)

• Нечасто (≥1/1000 до <1/100)

• Редко (≥1/10000 до <1/1000)

• Очень редко (<1/10000)

• Неизвестно (по имеющимся данным частоту оценить невозможно)

1 Побочные реакции, полученные во время опыта пострегистрационного применения

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

«Приливы» крови.

«Приливы» крови обычно описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). «Приливы» крови обычно проявляются в начале курса лечения (как правило, в течение первого месяца), и у таких пациентов эти явления могут периодически проявляться во время лечения диметилфумаратом. В большинстве случаев интенсивность «приливов» крови отмечалась как слабо или умеренно выраженная. Всего 3 % пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за «приливов» крови. Случаи тяжелого течения «приливов», которые характеризовались распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Нарушения со стороны ЖКТ обычно проявляются в начале курса лечения (как правило, в течение первого месяца), и у пациентов, у которых имеются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, эти нарушения могут периодически проявляться во время лечения диметилфумаратом. В большинстве случаев, интенсивность нарушений со стороны ЖКТ отмечалась как слабо или умеренно выраженная. Четыре процента (4 %) пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Возникновение серьезных желудочно-кишечных нарушений, в том числе гастроэнтерита и гастрита, было отмечено у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

Функция печени

На основании плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН). В основном увеличение частоты появления случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, принимавших диметилфумарат по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, наблюдалось в течение первых 6 месяцев приема диметилфумарата. Повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в 3 и более раз выше ВГН, наблюдалось у 5 % и 2 % пациентов соответственно, принимавших плацебо и у 6 % и 2 % пациентов, принимавших диметилфумарат. Прием препарата прекратили <1 % пациентов, в связи с повышенным уровнем печеночных трансаминаз.

Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от верхней границы нормы не наблюдалось. При применении диметилфумарата в пострегистрационный период было зафиксировано повышение уровня печеночных трансаминаз и лекарственное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), что исчезло после прекращения лечения. Инфекции.

Случаи развития опоясывающего герпеса регистрировался на фоне приема препарата диметилфумарата. Во время продолжительного расширенного исследования, когда 1736 пациентов с рассеянным склерозом получали терапию диметилфумаратом, примерно у 5 % были отмечены случаи развития опоясывающего герпеса, от легкой до умеренной степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, с тяжелой степенью опоясывающего герпеса, имели число лимфоцитов меньше нормального уровня. Лимфопения 2 и 3 степени преобладала у субъектов с сопутствующей лимфоцитопенией. В период пострегистрационного применения диметилфумарата, большинство случаев опоясывающего герпеса были несерьезными, и исчезали после прекращения лечения. Ограниченные данные доступны по абсолютному числу лимфоцитов у пациентов с опоясывающим герпесом в период пострегистрационного применения диметилфумарата. Однако у большинства пациентов наблюдалась лимфопения 2 (от < 0.8×109/л до 0.5×109/л) или 3 (от <0.5×109/л до 0.2×109/л) класса. Лимфопения.

Развитие прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии отмечено на фоне средней и выраженной длительной лимфопении.

Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции.

Сообщалось о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JS-вирус), вызывающего прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) при применении диметилфумарата. ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно <0,5х109/л в течение 3,5 лет) с летальным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от> 0,5x109/л до <ЛНН, как определено в лабораторных стандартах).

В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т-лимфоцитов во время диагностики ПМЛ было обнаружено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до <0,1x109/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было различным (в диапазоне от <0,05 до 0,5 x109/л) и больше коррелировали с общей тяжестью лимфопении (от <0,5 x109/л до <ЛНН). Следовательно, у этих пациентов было повышено соотношение CD4+/CD8 +.

Продолжительная умеренная или тяжелая лимфопения, по-видимому, увеличивает риск ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также встречается у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях произошло у пациентов старше 50 лет.

Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при использовании диметилфумарата. В продолжающемся долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с РС получали диметилфумарат, примерно у 5 % наблюдалось одно или несколько событий опоясывающего герпеса, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижний предел нормы. У большинства пациентов с одновременным количеством лимфоцитов ниже нижнего предела (ЛНН) лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых условиях большинство случаев инфекции опоясывающего герпеса не было серьезными и поддавались лечению. Ограниченные данные доступны по ALC у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговых условиях. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от <0,8x109/л до 0,5x109/л) или тяжелая (от <0,5x109/л до 0,2x109/л) лимфопения.

Отклонения лабораторных показателей от нормы.

В плацебо-контролируемых исследованиях показатель кетонов в моче (1+ или выше) был выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10 %). Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по отношению к пациентам, принимавшими плацебо (медианный процент снижения от начального уровня в отметке 2 года составил 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) повысился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (медианный процент повышения от начального уровня в отметке 2 года составил 29 % по сравнению с 15 % соответственно). Средние значения обоих параметров оставались в пределах нормы.

Транзиторное повышение активности среднего количества эозинофилов наблюдалось в течение первых 2 месяцев лечения.

Дети.

Безопасность применения диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была установлена.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет Медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна капсула препарата содержит

активное вещество – диметилфумарат 120 мг, 240 мг

Вспомогательные вещества:

Ядро мини-таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Состав кишечнорастворимой оболочки (органический слой): Изопропиловая водно- спиртовая суспензия метакриловой кислоты и метилметакрилата кополимера (1:1) , триэтил цитрат, изопропиловый спирт

Состав водорастворимой оболочки (водорастворимый слой): водная суспензия метакриловой кислоты этилакрилата кополимер (1:1), тальк, симетикон, триэтил цитрат, вода очищенная

Силоидное напыление: Кремния диоксид коллоидный безводный, вода очищенная

Состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид жёлтый (Е 172), бриллиантовый синий (Е 133).

Состав принтового красителя: шелак, железа (III) оксид чёрный (Е 172), полиэтиленгликоль (Е 1520), аммония гидроксид (Е 527).

Капсулы, размером «0» с белым корпусом и светло-зеленой крышкой, с нанесенной надписью «DFT 120» на корпусе.

Содержимое капсулы – мини-таблетки белого цвета (для дозировки 120 мг).

Капсулы, размером «0» со светло-зеленым корпусом и крышкой, с нанесенной надписью «DFT 240» на корпусе.

Содержимое капсулы – мини-таблетки белого цвета (для дозировки 240 мг).

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/алюминиевой фольги.

По 2 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона (для дозировки 120 мг).

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/алюминиевой фольги.

По 6 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона (для дозировки 240 мг).

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту.

Сведения о производителе

Синтон Чили Лтда.

Эль Кастаньо № 145, Валье Гранде, Лампа, Сантьяго, Чили

Номер телефона: 800 393 333 +562 2499 0888

Держатель регистрационного удостоверения

МИСТРАЛ КЭПИТЕЛ МЕНЭДЖМЭНТ ЛИМИТЕД

9 Вайтмор Мэнор Клоуз, Ковентри, CV6 2PH, Великобритания

Номер телефона: +447872326293, +44 192 693 5385

Электронный адрес: info@mistral.capital

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

ТОО «Джеткросс», Республика Казахстан, 050000, г. Алматы, ул. Тимирязева, дом 42, Павильон № 15/1, АО «КЦДС Атакент», офис 1.

тел: +7 708 591 0281

e-mail: elmira_tavieva@mail.ru

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Nur Business Consulting», Республика Казахстан, 050010, г. Алматы, ул. Казыбек би, дом 22, офис 304.

тел: +7 708 930 1280

e-mail: pharmacovigilancenbc@gmail.com