Данавир
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое наименование
Данавир
Международное непатентованное название
Дарунавир
Лекарственная форма, дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 600 мг
Фармакотерапевтическая группа
Противомикробные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ингибиторы протеазы. Дарунавир.
Код АТХ: J05AE10.
Показания к применению
Таблетки Данавира совместно с ритонавиром в низкой дозе в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными лекарственными средствами показаны для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ 1).
Таблетки Данавира совместно с кобицистатом в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными лекарственными средствами показаны для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ-1) у взрослых пациентов.
Таблетки Данавира могут применяться для обеспечения подходящего режима дозирования при лечении ВИЧ-1 инфекции у взрослых:
- ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРТ);
- ранее получавших антиретровирусную терапию, без наличия в штаммах ВИЧ-1 мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥100 х 106/л;
При принятии решения о терапии препаратом Данавир совместно применяемого с ритонавиром в низкой дозе, необходимо внимательно изучить историю лечения отдельного пациента и закономерности мутаций, связанных с различными агентами. При применении дарунавира, таблетки (см. разделы 4.2, 4.4 и 5.1) следует руководствоваться генотипическим или фенотипическим анализом (когда оно доступно) и анамнезом лечения.
Перечень сведений, необходимых до начала применения
Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью)
Комбинация рифампицина с дарунавиром с одновременным приемом ритонавира в низкой дозе
Одновременное применение с комбинацией лопинавира/ритонавира
Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный
Одновременное применение дарунавира с ритонавиром в низкой дозе, с активными веществами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A, и повышенные концентрации, в плазме крови которых связаны с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни явлений. Такие активные вещества включают, например, в себя:
Альфузозин
амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин
астемизол, терфенадин
колхицин при применении у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью
производные алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)
элбасвир/гразопревир
цизаприд
дапоксетин
домперидон
налоксегол
луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол
триазолам, мидазолам перорально (с осторожностью при парентеральном введении мидазолама
силденафил – при лечении легочной артериальной гипертензии, аванафил
симвастатин, ловастатин и ломитапид
дабигатран, тикагрелор
- детский возраст до 18 лет (в связи с наличием красителя сансет желтый (Е110) в составе оболочки таблеток)
- период лактации
Необходимые меры предосторожности при применении
Было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи вируса половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры предосторожности для предотвращения передачи вируса должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.
Рекомендуется регулярная оценка вирусологического ответа. При установлении недостаточности или потере вирусологического ответа следует проводить тест на резистентность.
Препарат принимают внутрь. Данавир всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в низкой дозе в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Следовательно, необходимо предварительно ознакомиться с общей характеристикой лекарственного препарата ритонавира до начала терапии в комбинации с Данавиром.
Пациенты, ранее получавшие АРТ, – прием препарата один раз в сутки
Дарунавир, используемый в комбинации с кобицистатом или ритонавиром в низкой дозе один раз в сутки у пациентов, получавших АРТ, не должен применяться у пациентов с одной или несколькими мутациями, вызывающими резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) или содержащих в плазме ВИЧ-1 РНК ≥ 100,000 копий/мл или количество клеток CD4+ <100 клеток 106/л.
Беременность
Дарунавир/ритонавир следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. Следует соблюдать предосторожность при приеме у беременных женщин сопутствующих препаратов, которые могут еще больше снизить воздействие дарунавира.
Пациенты пожилого возраста
Данавир у пациентов в возрасте 65 лет и старше, следует с осторожностью, учитывая, что у данных пациентов чаще наблюдается снижение функции печени и наличие сопутствующих заболеваний или применение прочих препаратов.
Тяжелые кожные реакции
Сыпь наблюдалась чаще у пациентов, ранее получавших лечение по схемам, содержащим дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с пациентами, получавшими дарунавир/ритонавир без ралтегравира или ралтегравир без комбинации дарунавир/ритонавир.
Данавир содержит фрагмент сульфонамида. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с известной аллергией на сульфонамид.
Гепатотоксичность
В случае появления у пациентов во время приема дарунавира/ритонавира признаков нарушения функции печени или ухудшение их тяжести, (в том числе клинически значимое повышение активности печеночных ферментов и/или симптомы, таких как, усталость, отсутствие аппетита, тошнота, желтуха, потемнение мочи, боли в печени, гепатомегалия печени), необходимо срочно рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Печеночная недостаточность
В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме, препарат следует применять с осторожностью у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.
Почечная недостаточность
Особых мер предосторожности или коррекции дозы дарунавира/ритонавира у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Так как дарунавир и ритонавир прочно связаны с белками плазмы, маловероятно, их значительное выведение при гемодиализе или перитонеальном диализе. Поэтому особых мер предосторожности или коррекции дозы у таких пациентов не требуется.
Пациенты с гемофилией
Пациенты с гемофилией должны быть осведомлены о возможности учащения кровотечений.
Масса тела и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровней липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения могут быть частично связанными с лечением заболевания или стилем жизни. Следует контролировать концентрацию липидов и глюкозы в крови в соответствии с утвержденными руководствами по лечению ВИЧ- инфекции. Нарушения обмена липидов следует корректировать в соответствии клиническими рекомендациями.
Остеонекроз
При появлении болей в суставах, потере гибкости суставов или затруднения во время движения пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов.
Взаимодействия с лекарственными препаратами
Эфавиренз в комбинации с усиленным дарунавиром один раз в сутки может привести к неоптимальной Cmin дарунавира. При применении эфавиренза в комбинации с дарунавиром, дарунавир / ритонавир следует применять в дозе 600/100 мг два раза в сутки.
Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и сильные ингибиторы CYP3A и P-гликопротеина.
Дарунавир, таблетки 300 мг и 600 мг содержит краситель желтый «солнечный закат» FCF (E110), который может вызвать аллергическую реакцию.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.
Лекарственные препараты, которые подвергаются воздействию дарунавира, усиленного ритонавиром
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A, CYP2D6 и P-гликопротеина. Одновременное применение дарунавира/ритонавира и лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируются P-гликопротеином, может привести к увеличению системного воздействия таких лекарственных препаратов, которые могут повысить или продлить их терапевтический эффект и привести к развитию нежелательных реакций.
Дарунавир, при одновременном применении с ритонавиром в низкой дозе, не следует применять в комбинации с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышенное системное воздействие которых может привести к серьезным и/или угрожающим жизни явлениям (узкий терапевтический индекс) (см. раздел 4.3).
Общий фармакокинетический эффект усиления ритонавира составил приблизительно 14-кратное увеличение системного воздействия дарунавира при однократной дозе 600 мг дарунавира перорально в комбинации с ритонавиром 100 мг два раза в сутки. Поэтому дарунавир следует применять только в комбинации с ритонавиром в низкой дозе в качестве фармакокинетического усилителя (см. разделы 4.4 и 5.2).
Клиническое исследование с использованием «коктейля» лекарственных средств, которые метаболизируются изоферментами цитохрома CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 продемонстрировало увеличение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии дарунавира/ритонавира, что может быть объяснено присутствием ритонавира в низкой дозе. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2D6 (такие как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к увеличению концентрации в плазме этих препаратов, что может повысить или продлить их терапевтический эффект и привести к развитию нежелательных реакций. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2C9 (например, варфарин) и CYP2C19 (например, метадон), может привести к снижению системного воздействия таких препаратов, что может снизить или сократить продолжительность их терапевтического эффекта.
Хотя эффект на CYP2C8 был изучен только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2C8 (например, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного воздействия таких препаратов, что может снизить или сократить продолжительность их
Ритонавир ингибирует транспортеры Р-гликопротеин, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и одновременное применение с субстратами этих транспортеров может привести к увеличению концентрации в плазме этих соединений (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и босентан; см. таблицу лекарственных взаимодействий ниже).
Лекарственные препараты, которые влияют на экпозицию дарунавир/ритонавир
Дарунавир и ритонавир метаболизируются CYP3A. Предполагается, что лекарственные препараты, которые индуцируют активность CYP3A, повышают клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к понижению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (например, рифампицин, Зверобой продырявленный, лопинавир). Одновременное применение дарунавира и ритонавира и других лекарственных средств, ингибирующих CYP3A, может снизить клиренс дарунавира и риитонавира, и привести к увеличению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме (например, индинавира, антимикотиков группы азолов, таких как, клотримазол). Эти взаимодействия описаны в таблице лекарственных взаимодействий ниже.
Таблица лекарственных взаимодействий
Взаимодействия между дарунавиром/ритонавиром и антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами, перечислены в таблице ниже. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра на основе 90% доверительного интервала среднее геометрическое соотношение составляет в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %. (нет данных – обозначено как «НД»).
Несколько исследований взаимодействия (обозначенных# в таблице ниже) были проведены с применением более низких доз, чем рекомендуемые дозы дарунавира или с другим режимом дозирования. Таким образом, может быть недооценено влияние совместно применяемых лекарственных препаратов, и может быть показан клинический мониторинг безопасности.
Приведенный ниже список примеров взаимодействия лекарственных средств не является исчерпывающим, поэтому для получения информации о метаболических путях, путях взаимодействия, потенциальных рисках и конкретных действиях, которые необходимо предпринять при совместном применении, следует ознакомиться с листком-вкладышем каждого лекарственного препарата, предназначенного для совместного применения с дарунавиром.
|
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВАНИЮ ПРИ ОДНОВРЕМЕННОМ ПРИМЕНЕНИИ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ |
||
|
Лекарственные препараты по терапевтическим областям применения |
Лекарственные препараты по терапевтическим областям применения |
Лекарственные препараты по терапевтическим областям применения |
|
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ |
||
|
Ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы |
||
|
Долутегравир |
долутегравир AUC ↓ 22% долутегравир C24h ↓ 38% долутегравир Cmax ↓ 11% дарунавир ↔* *Использованы исторические фармакокинетические данные сравнительных перекрестных исследований |
При одновременном применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе и долутегравиром коррекция дозы не требуется. |
|
Ралтегравир |
Некоторые клинические исследования позволяют предположить, что ралтегравир может вызвать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. |
В настоящее время влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не представляется клинически значимым; при одновременном применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе и ралтегравиром коррекция дозы не требуется. |
|
Нуклеоз(т)идные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) |
||
|
Диданозин 400 мг один раз в день |
диданозин AUC ↓ 9% диданозин С мин НД диданозин C max ↓ 16% дарунавир AUC ↔ дарунавир C мин ↔ дарунавир C max ↔ |
При одновременном применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе и диданозином коррекция дозы не требуется. Диданозин следует принимать натощак за 1 час до или через 2 часа после приема дарунавира/ритонавира (принятого во время еды). |
|
Тенофовир дизопроксил 245 мг один раз в день ‡ |
тенофовир AUC ↑ 22% тенофовир C мин. 37% тенофовир C max ↑ 24% # дарунавир AUC ↑ 21% # дарунавир C мин. ↑ 24% # дарунавир C max ↑ 16% (↑ тенофовир от влияния на транспорт MDR-1 в почечных канальцах) |
Может потребоваться контроль функции почек при применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе в сочетании с тенофовира дизопроксилом, особенно у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями или заболеваниями почек, или у пациентов, принимающих нефротоксические препараты. |
|
Эмтрицитабин / тенофовир алафенамид |
Тенофовир алафенамид ↔ Тенофовир ↑ |
При применении с дарунавиром и ритонавиром в низкой дозе рекомендуемая доза эмтрицитабина/тенофовира алафенамида составляет 200/10 мг один раз в сутки. |
|
Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин |
Не изучено. Основываясь на различных путях выведения других НИОТ (то есть, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), которые в основном выводятся через почки, и абакавир, для которого метаболизм не опосредован CYP450, никаких взаимодействий не ожидается для этих лекарственных соединений и дарунавира с ритонавиром в низкой дозе. |
При одновременном применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе и данных НИОТ коррекция дозы не требуется. |
|
Не нуклеоз(т)идные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ) |
||
|
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки |
эфавиренц AUC ↑ 21% эфавиренц Cmin ↑ 17% эфавиренц Cmax ↑ 15% #дарунавир AUC ↓ 13% #дарунавир Cmin ↓ 31% #дарунавир Cmax ↓ 15% (↑ эфавиренц из-за торможения CYP3A) (↓ дарунавир из-за индукции CYP3A) |
Клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанной с повышенным воздействием эфавиренца, может быть показан, когда дарунавир при совместном применении с ритонавиром в низкой дозе назначают в комбинации с эфавиренцем. Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 800 мг/100 мг 1 раз в сутки может привести к неоптимальной Cmin дарунавира. При применении эфавиренца в комбинации с дарунавиром/ ритонавиром должен быть использован режим дозирования дарунавира/ритонавира 600 мг/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел 4.4). |
|
Этравирин 100 мг два раза в сутки |
этравирин AUC ↓ 37% этравирин Cmin ↓ 49% этравирин Cmax ↓ 32% дарунавир AUC ↑ 15% дарунавир Cmin ↔ дарунавир Cmax ↔ |
При одновременном применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе и этравирином 200 мг два раза в сутки коррекция дозы не требуется. |
|
Невирапин 200 мг два раза в сутки |
невирапин AUC ↑ 27% невирапин Cmin ↑ 47% невирапин Cmax ↑ 18% #дарунавир: концентрации согласуются с историческими данными (↑ невирапин от торможения CYP3A) |
При одновременном применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе и невирапином коррекция дозы не требуется. |
|
Рилпивирин 150 мг один раз в сутки |
рилпивирин AUC ↑ 130% рилпивирин Cmin ↑ 178% рилпивирин Cmax ↑ 79% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 11% дарунавир Cmax ↔ |
При одновременном применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе и рилпивирином коррекция дозы не требуется. |
|
Ингибиторы ВИЧ протеазы – без дополнительного совместного применения низкой дозы ритонавира† |
||
|
Атазанавир 300 мг один раз в сутки |
атазанавир AUC ↔ атазанавир Cmin ↑ 52% атазанавир Cmax ↓ 11% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ ритонавира 300 мг/100 мг 1 раз в сутки с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки. |
При одновременном применении дарунавира с ритонавиром в низкой дозе и атазанавиром коррекция дозы не требуется. |
|
Индинавир 800 мг два раза в сутки |
индинавир AUC ↑ 23% индинавир Cmin ↑ 125% индинавир Cmax ↔ #дарунавир AUC ↑ 24% #дарунавир Cmin ↑ 44% #дарунавир Cmax ↑ 11% Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром / дарунавиром/ритонавиром 800 мг / 400мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки. |
При применении в комбинации дарунавира при совместном применении с ритонавиром в низкой дозе, коррекция дозы индинавира от 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки может быть оправдана в случае непереносимости. |
|
Саквинавир 1,000 мг два раза в сутки |
#дарунавир AUC ↓ 26% #дарунавир Cmin ↓ 42% #дарунавир Cmax ↓ 17% саквинавир AUC ↓ 6% саквинавир Cmin ↓ 18% саквинавир Cmax ↓ 6% Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира 1,000 мг/100 мг 2 раза в сутки с саквинавиром / дарунавиром/ритонавиром 1,000 мг / 400 мг/100 мг 2 раза в сутки Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг в комбинации с саквинавиром 1,000 мг 2 раза в сутки. |
Не рекомендуется сочетать дарунавир при совместном применении с ритонавиром в низкой дозе и саквинавир. |
|
Ингибиторы ВИЧ-протеазы – с совместным применением низкой дозы ритонавира † |
||
|
Лопинавир / ритонавир 400/100 мг два раза в сутки Лопинавир / ритонавир 533/133.3 мг два раза в сутки |
лопинавир AUC ↑ 9% лопинавир Cmin ↑ 23% лопинавир Cmax ↓ 2% дарунавир AUC ↓ 38%‡ дарунавир Cmin ↓ 51%‡ дарунавир Cmax ↓ 21%‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир Cmin ↑ 13% лопинавир Cmax ↑ 11% дарунавир AUC ↓ 41% дарунавир Cmin ↓ 55% дарунавир Cmax ↓ 21% ‡ нормализованные значения, основанные на отсутствии дозы |
В связи с уменьшением экспозиции (AUC) дарунавира на 40 %, соответствующие дозы комбинации не были установлены. Таким образом, одновременное применение усиленного дарунавира и комбинации препаратов лопинавир/ритонавир противопоказано (см. раздел 4.3). |
|
АНТАГОНИСТ ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА CCR5 |
||
|
Маравирок 150 мг два раза в сутки |
маравирок AUC ↑ 305% маравирок Cmin ND маравирок Cmax ↑ 129% концентрации дарунавира, ритонавира соответствовали историческим данным |
Рекомендуемая доза маравирока составляет 150 мг два раза в сутки при одновременном применении с усиленным дарунавиром. |
|
АНТАГОНИСТ Α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ |
||
|
Алфузозин |
На основании теоретических предположений, дарунавир может повышать плазменные концентрации алфузозина (ингибирование CYP3A) |
Одновременное применение усиленного дарунавира и алфузозина противопоказано (см. раздел 4.3). |
|
ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА |
||
|
Алфентанил |
Не изучено. Метаболизм алфентанила опосредуется CYP3A, и как таковой может быть ингибирован дарунавиром при совместном применении с ритонавиром в низкой дозе. |
Одновременное применение с дарунавиром и ритонавиром в низкой дозе может потребовать снижения дозы алфентанила, а также, необходимость наблюдения на предмет появления рисков пролонгированного или отсроченного угнетения дыхания |
|
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА |
||
|
Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системный) Мексилетин Пропафенон Амиодарон Бепридил Дронедарон Ивабрадин Хинидин Ранолазин |
Не изучено. На основании предположений, дарунавир может повышать плазменные концентрации антиаритмических средств. (ингибирование CYP3A и/или CYP2D6) |
При одновременном применении антиаритмических средств с усиленным дарунавиром, рекомендуется соблюдать осторожность и осуществлять контроль терапевтических концентраций, по возможности. Одновременное применение амиодарона, бепридила, дронедарона, ивабрадина, хинидина или ранолазина и усиленного дарунавира противопоказано. (см. раздел 4.3). |
|
Дигоксин 0,4 мг разовая доза |
дигоксин AUC ↑ 61% дигоксин Cmin ND дигоксин Cmax ↑ 29% (↑ дигоксина из-за вероятного ингибирования Р-гликопротеина) |
Учитывая, что дигоксин имеет узкий терапевтический индекс, при необходимости совместного применения с дигоксином, пациентам, принимающим дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с наименьших допустимых доз дигоксина. Дозу дигоксина следует титровать осторожно для получения желаемого клинического эффекта при проведении оценки общего клинического состояния пациента. |
|
АНТИБИОТИКИ |
||
|
Кларитромицин 500 мг два раза в сутки |
кларитромицин AUC ↑ 57% кларитромицин Cmin ↑ 174% кларитромицин Cmax ↑ 26% #дарунавир AUC ↓ 13% #дарунавир Cmin ↑ 1% #дарунавир Cmax ↓ 17% 14-ОН-кларитромицина не были обнаружены при комбинации с дарунавиром/ритонавиром. (↑ кларитромицина из-за ингибирования CYP3A и возможного ингибирования Р-гликопротеина) |
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с усиленным дарунавиром. Пациентам с почечной недостаточностью следует внимательно изучить инструкцию по медицинскому применению кларитромицина относительно рекомендуемой дозы. |
|
АНТИКОАГУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА/ИНГИБИТОРЫ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ |
||
|
Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан |
Не изучено. Одновременное применение усиленного дарунавира с этими антикоагулянтами может увеличить их плазменные концентрации, что может привести к повышенному риску кровотечения. (ингибирование CYP3A и/или Р-гликопротеина) |
Одновременное применение усиленного дарунавира и этих антикоагулянтов не рекомендуется. |
|
Дабигатран Тикагрелор |
Не изучено. Одновременное применение с усиленным дарунавиром может привести к значительному увеличению воздействия дабигатрана или тикагрелора. |
Одновременное применение усиленного дарунавира с дабигатраном или тикагрелором противопоказано (см. раздел 4.3). Рекомендуется применять другие антитромбоцитарные средства, не подвергающиеся ингибированию или индукции CYP (например, прасугрел). |
|
Варфарин |
Не изучено. Усиленный дарунавир может изменять плазменные концентрации варфарина. |
Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО) при одновременном приеме варфарина и усиленного дарунавира. |
|
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА |
||
|
Фенобарбитал Фенитоин |
Не изучено. На основании предположений фенобарбитал и фенитоин могут снижать плазменные концентрации дарунавира и ритонавира (индукция CYP) |
Использование этих лекарств с дарунавир противопоказан |
|
Карбамазепин 200 мг два раза в сутки |
карбамазепин AUC ↑ 45% карбамазепин Cmin ↑ 54% карбамазепин Cmax ↑ 43% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 15% дарунавир Cmax ↔ |
Коррекция дозы дарунавира/ритонавира не рекомендуется. В случае необходимости в комбинации дарунавира/ритонавира и карбамазепина, следует проводить наблюдение за пациентами на предмет потенциальных нежелательных явлений, связанных с приемом карбамазепина. Необходимо проводить мониторинг концентраций карбамазепина и титровать его дозу до получения надлежащего ответа. На основании полученных данных может потребоваться снижение дозы карбамазепина на 25%-50% при приеме с дарунавиром/ритонавиром. |
|
Клоназепам |
Не изучено. Одновременное применение усиленного дарунавира с клоназепамом может увеличить плазменные концентрации клоназепама (ингибирование CYP3A) |
Рекомендуется проведение клинического мониторинга при одновременном применении усиленного дарунавира и клоназепама. |
|
АНТИДЕПРЕССАНТЫ |
||
|
Пароксетин 20 мг один раз в сутки Сертралин 50 мг один раз в сутки Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон |
пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин Cmin ↓ 37% пароксетин Cmax ↓ 36% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ сертралин AUC ↓ 49% сертралин Cmin ↓ 49% сертралин Cmax ↓ 44% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↓ 6% #дарунавир Cmax ↔ Одновременное применение усиленного дарунавира и этих антидепрессантов может увеличить их плазменные концентрации. (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A) |
При одновременном применении антидепрессантов с усиленным дарунавиром, рекомендуемым подходом является титрование дозы антидепрессанта на основе клинической оценки ответа на антидепрессант. Кроме того, пациенты, получающие стабильную дозу этих антидепрессантов, которые начинают лечение с усиленным дарунавиром, должны находиться под наблюдением на предмет ответа на антидепрессант. При одновременном применении данных антидепрессантов с усиленным дарунавиром, рекомендуется клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов. |
|
ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА |
||
|
Домперидон. |
Не изучено. |
Одновременное применение домперидона с усиленным дарунавиром противопоказано. |
|
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА |
||
|
Вориконазол |
Не изучено. Ритонавир может снижать плазменные концентрации вориконазола (индукция ферментов CYP450) |
Вориконазол не следует комбинировать с усиленным дарунавиром, если только оценка соотношения польза/риск не оправдывает применение вориконазола. |
|
Флуконазол Изавуконазол Итраконазол Позаконазол Клотримазол |
Не изучено. Дарунавир может повышать плазменные концентрации противогрибковых средств, а позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрации дарунавира. (ингибирование CYP3A и/или Р-гликопротеина) Не изучено. Одновременное системное применение клотримазола и усиленного дарунавира может повышать плазменные концентрации дарунавира и/или клотримазола. дарунавир AUC24ч ↑ 33% (на основании популяционной фармакокинетической модели). |
Рекомендуется соблюдать осторожность и осуществлять клинический мониторинг. Если требуется совместный прием, суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг. |
|
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА |
||
|
Колхицин |
Не изучено. Одновременное применение колхицина и усиленного дарунавира может увеличить воздействие колхицина. (ингибирование CYP3A и/или Р-гликопротеина) |
При необходимости лечения усиленным дарунавиром, рекомендуется снижение дозировки колхицина или прерывание лечения колхицином у пациентов с нормальной функцией почек или печени. Комбинация колхицина и усиленного дарунавира противопоказана у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы 4.3 и 4.4). |
|
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА |
||
|
Артеметер/Люмефантрин 80/480 мг, 6 доз в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов |
артеметер AUC ↓ 16% артеметер Cmin ↔ артеметер Cmax ↓ 18% дигидроартемизинин AUC ↓ 18% дигидроартемизинин Cmin ↔ дигидроартемизинин Cmax ↓ 18% люмефантрин AUC ↑ 175% люмефантрин Cmin ↑ 126% люмефантрин Cmax ↑ 65% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 13% дарунавир Cmax ↔ |
Комбинация усиленного дарунавира и артеметера/люмефантрина может применяться без коррекции доз; однако, в связи с увеличением концентрации люмефантрина, комбинацию следует использовать с осторожностью. |
|
ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
||
|
Рифампицин Рифапентин |
Не изучено. Рифапентин и рифампицин являются сильными индукторами CYP3A и, как было показано, вызывают значительное снижение концентрации других ингибиторов протеазы, что может привести к отсутствию вирусологического ответа и развитию резистентности (индукции фермента CYP450). Во время попыток преодолеть снижение воздействия путем увеличения дозы других ингибиторов протеазы с низкой дозой ритонавира наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени на рифампицин. |
Комбинация рифапентина и усиленного дарунавира не рекомендуется. Комбинация рифампицина и усиленного дарунавира противопоказана (см. раздел 4.3). |
|
Рифабутин 150 мг один раз в два дня |
рифабутин AUC** ↑ 55% рифабутин Cmin** ↑ НД рифабутин Cmax** ↔ дарунавир AUC ↑ 53% дарунавир Cmin ↑ 68% дарунавир Cmax ↑ 39% ** сумма активных фрагментов рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетил метаболит) Исследование взаимодействия показало сопоставимое суточное системное воздействие рифабутина в интервале между приемами 300 мг один раз в сутки и 150 мг мг один раз в два дня в сочетании с дарунавиром / ритонавиром (600/100 мг два раза в сутки) с увеличением суточного воздействия активного метаболита 25-O-дезацетилрифабутина примерно в 10 раз. Кроме того, AUC суммы активных фрагментов рифабутина (исходный препарат + метаболит 25-O-дезацетил) была увеличена в 1,6 раза, в то время как Cmax остались сопоставимыми. Отсутствуют данные о сравнении с 150 мг однократной контрольной дозы. (Рифабутин индуктор и субстрат CYP3A.) Увеличение системного воздействия дарунавира наблюдалось при одновременном применении дарунавира и 100 мг ритонавира с рифабутином (150 мг один раз в два дня). |
Снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут. (т.е. рифабутин 150 мг один раз в два дня) и усиленный контроль на наличие нежелательных явлений, связанных с рифабутином, оправдано у пациентов, получающих комбинацию дарунавира и ритонавира. В случае проблем безопасности следует рассмотреть возможность дальнейшего увеличения интервала между приемами рифабутина и/или мониторинга уровня рифабутина. Необходимо рассмотреть официальные руководства по соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. Исходя из профиля безопасности дарунавира/ритонавира, при увеличении экспозиции дарунавира в присутствии рифабутина коррекция дозы дарунавира / ритонавира не требуется. Основываясь на фармакокинетическом моделировании, снижение дозы на 75% также применимо, в случае если пациенты получают рифабутин в дозах, отличных от 300 мг/сут. |
|
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА |
||
|
Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин Эверолимус Иринотекан |
Не изучено. На основании предположений, дарунавир может повышать плазменные концентрации данных противоопухолевых средств (ингибирование CYP3A) |
Концентрация данных препаратов может быть увеличена при одновременном применении с усиленным дарунавиром, что может привести к увеличению частоты нежелательных явлений, обычно связанных с этими препаратами. Следует соблюдать осторожность при комбинировании данных противоопухолевых средств с усиленным дарунавиром. Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и иринотекана с усиленным дарунавиром. |
|
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ/ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА |
||
|
Кветиапин |
Не изучено. На основании предположений, дарунавир может повышать плазменные концентрации данных антипсихотических средств (ингибирование CYP3A) |
Одновременное применение усиленного дарунавира и кветиапина противопоказано, так как это может увеличить токсичность, связанную с кветиапином. Повышенные концентрации кветиапина могут привести к коме (см. раздел 4.3). |
|
Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Луразидон Пимозид Сертиндол |
Не изучено. На основании предположений, дарунавир может повышать плазменные концентрации данных антипсихотических средств (ингибирование CYP3A, CYP2D6 и/или Р-гликопротеина) |
При одновременном применении с усиленным дарунавиром может потребоваться снижение дозы этих препаратов. Одновременное применение усиленного дарунавира и луразидона, пимозида или сертиндола противопоказано (см. раздел 4.3). |
|
β-БЛОКАТОРЫ |
||
|
Карведилол Метопролол Тимолол |
Не изучено. На основании предположений, дарунавир может повышать плазменные концентрации бета блокаторов (ингибирование CYP2D6) |
Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении дарунавира с β-блокаторами, и следует рассмотреть необходимость в снижении дозы β-блокаторов |
|
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛЬЦЕВ |
||
|
Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил |
Не изучено. На основании предположений, усиленный дарунавир может повышать плазменные концентрации данных блокаторов кальциевых канальцев. (ингибирование CYP3А и/или CYP2D6) |
Рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и нежелательных эффектов при одновременном применении усиленного дарунавира и данных лекарственных средств. |
|
КОРТИКОСТЕРОИДЫ |
||
|
Кортикостероиды, которые метаболизируются, главным образом, посредством CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизолон, триамцинолон) |
Флутиказон: в клиническом исследовании, в котором в течение 7 дней здоровые субъекты получали ритонавир в капсулах 100 мг два раза в сутки с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки), концентрации флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличились, в то время как уровни кортизола снизились примерно на 86% (90% ДИ 82-89%). При ингаляции флутиказона можно ожидать больше эффектов. Эффекты системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были зарегистрированы у пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно и интраназально. Влияние длительного системного воздействия флутиказона на уровень ритонавира в плазме неизвестно. Другие кортикостероиды: взаимодействие не изучено. Плазменные концентрации данных препаратов могут повышаться при одновременном применении с усиленным дарунавиром, что приводит к снижению концентрации кортизола в сыворотке крови. |
Одновременное применение усиленного дарунавира и кортикостероидов, которые метаболизируются посредством CYP3A (например, флутиказона пропионат или другие ингаляционные или назальные кортикостероиды) может повышать риск развития эффектов системных кортикостероидов, в том числе, синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. Одновременное применение с кортикостероидами, которые метаболизируются посредством CYP3A не рекомендуется. Применение допустимо только если потенциальная польза для пациента превосходит риск, в этом случае пациенты должны наблюдаться на наличие эффектов системных кортикостероидов Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных кортикостероидов, которые менее зависимы от метаболизма CYP3A, например, беклометазон для интраназального или ингаляционного применения, особенно, при необходимости длительного применения. |
|
Дексаметазон (для системного применения) |
Не изучено. На основании предположений, дексаметазон может понижать плазменные концентрации дарунавира. (ингибирование CYP3A) |
Следует с осторожностью принимать дексаметазон для системного применения в сочетании с усиленным дарунавиром |
|
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА |
||
|
Бозентан |
Не изучено. Одновременное применение бозентана и усиленного дарунавира, может повышать плазменные концентрации бозентана. На основании предположений, бозентан может понижать плазменные концентрации дарунавира и/или ритонавира (индукция CYP3A) |
При одновременном применении с усиленным дарунавиром следует следить за переносимостью пациентом бозентана. |
|
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСА ГЕПАТИТА С (HCV |
||
|
Ингибиторы NS3-4A |
||
|
Элбасвир/гразопревир |
Усиленный дарунавир может увеличить воздействие гразопревира. (ингибирование CYP3A и OATP1B). |
Одновременное применение усиленного дарунавира и элбасвира/гразопревира противопоказано (см. раздел 4.3). |
|
Боцепревир 800 мг три раза в сутки |
боцепревир AUC ↓ 32% боцепревир Cmin ↓ 35% боцепревир Cmax ↓ 25% дарунавир AUC ↓ 44% дарунавир Cmin ↓ 59% дарунавир Cmax ↓ 36% |
Одновременное применение усиленного дарунавира и боцепревира не рекомендуется. |
|
Глекапревир/пибрентасвир |
На основании теоретических предположений усиленный дарунавир может увеличить воздействие глекапревира и пибрентасвира. (ингибирование Р-гликопротеина, BCRP и/или OATP1B1/3) |
Не рекомендуется одновременное применение усиленного дарунавира с глекапревиром/пибрентасвиром. |
|
Симепревир |
симепревир AUC ↑ 159% симепревир Cmin ↑ 358% симепревир Cmax ↑ 79% дарунавир AUC ↑ 18% дарунавир Cmin ↑ 31% дарунавир Cmax ↔ Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром – 50 мг, по сравнению с дозой 150 мг симепревира в виде монотерапии в группе лечения. |
Одновременное применение усиленного дарунавира с симепревиром не рекомендуется. |
|
РАСТИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА |
||
|
Зверобой продырявленный |
Не изучено. На основании предположений, зверобой продырявленный снижает концентрацию в плазме дарунавира и ритонавира. (Индукция CYP450) |
Усиленный дврунавир не следует применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (см. раздел 4.3). Если пациент уже принимает зверобой, то следует прекратить прием зверобоя и по возможности проверить уровень вирусной инфекции. Воздействие дарунавира (а также ритонавира) может увеличиться при прекращении приема зверобоя. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 2 недель после прекращения лечения зверобоем. |
|
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ |
||
|
Ловастатин Симвастатин |
Не изучено. На основании предположений, плазменные концентрации ловастатина и симвастатина значительно повышаются при одновременном применении с усиленным дарунавиром. (ингибирование CYP3A) |
Повышенные концентрации в плазме крови ловастатина или симвастатина могут вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Поэтому одновременное применение усиленного дарунавира с ловастатином и симвастатином, противопоказано (см. раздел 4.3). |
|
Аторвастатин 10 мг один раз в сутки |
аторвастатин AUC ↑ 3-4 раза аторвастатин Cmin ↑ ≈5.5-10 раз аторвастатин Cmax ↑ ≈2 раза #дарунавир/ритонавир |
При необходимости применения аторвастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина может быть адаптировано к клиническому ответу. |
|
Правастатин 40 мг разовая доза |
правастатин AUC ↑ 81%¶ правастатин Cmin НД правастатин Cmax ↑ 63% ¶ до пятикратного увеличения наблюдалась у ограниченного числа субъектов |
При необходимости одновременного применения правастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется начинать с наименьшей дозы и титровать до получения желаемого клинического эффекта наряду с наблюдением за безопасностью применения препарата. |
|
Розувастатин 10 мг один раз в сутки |
розувастатин AUC ↑ 48%║ розувастатин Cmax ↑ 144%║ ║ на основе опубликованных данных с дарунавиром/ритонавиром |
При необходимости одновременного применения розувастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется начинать с наименьшей дозы и титровать до получения желаемого клинического эффекта наряду с наблюдением за безопасностью применения препарата. |
|
ДРУГИЕ ЛИПИД-МОДИФИЦИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ |
||
|
Ломитапид |
На основании теоретических предположений усиленный дарунавир может увеличить воздействие ломитапида при одновременном применении. (ингибирование CYP3A) |
Совместное применение противопоказано (см. раздел 4.3). |
|
АНТАГОНИСТЫ H2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ |
||
|
Ранитидин 150 мг два раза в сутки |
#дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ |
При одновременном применении усиленного дарунавира и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов коррекция дозы не требуется. |
|
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ |
||
|
Циклоспорин Сиролимус Такролимус Эверолимус |
Не изучено. Воздействие этих иммунодепрессантов будет увеличено при одновременном применении с усиленным дарунавиром. (ингибирование CYP3A) |
Необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг иммунодепрессантов при их совместном применении с усиленным дарунавиром. Не рекомендуется одновременный прием усиленного дарунавира с эверолимусом. |
|
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА АГОНИСТЫ |
||
|
Сальметерол |
Не изучено. Одновременное применение сальметерола и усиленного дарунавира может повышать плазменные концентрации сальметерола. |
Не рекомендуется одновременный прием усиленного дарунавира с сальметеролом. Одновременное применение может привести к повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных реакций, связанных с сальметеролом, включая удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию. |
|
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ ЛЕЧЕНИЕ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ |
||
|
Метадон индивидуальная доза от 55 мг до 150 мг один раз в сутки |
R(-) метадон AUC ↓ 16% R(-) метадон Cmin ↓ 15% R(-) метадон Cmax ↓ 24% |
В начале одновременного применения с дарунавиром/ритонавиром коррекция дозы метадона не требуется. Однако увеличение дозы метадона может потребоваться при одновременном приеме в течение более длительного периода времени в связи с индукцией метаболизма ритонавиром. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг так как поддерживающая терапия, возможно, потребует коррекции дозы у некоторых пациентов. |
|
Бупренорфин / налоксон 8/2 мг–16/4 мг один раз в сутки |
бупренорфин AUC ↓ 11% бупренорфин Cmin ↔ бупренорфин Cmax ↓ 8% норбупренофин AUC ↑ 46% норбупренофин Cmin ↑ 71% норбупренофин Cmax ↑ 36% налоксон AUC ↔ налоксон Cmin ND налоксон Cmax ↔ |
Клиническая значимость увеличения фармакокинетических параметров норбупренофина не была установлена. Коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться при одновременном применении с усиленным дарунавиром, но рекомендуется тщательный клинический мониторинг признаков опиоидной токсичности. |
|
Фентанил Оксикодон Трамадол |
На основании теоретических предположений усиленный дарунавир может повышать плазменные концентрации анальгетиков. (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A). |
Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении препарата усиленного дарунавира с данными анальгетиками. |
|
КОНТРАЦЕПТИВЫ НА ОСНОВЕ ЭСТРОГЕНОВ |
||
|
Дроспиренон Этинилэстрадиол (3 мг/0.02 мг один раз в сутки) Этинилэстрадиол Норетиндрон 35 мг/1 мг один раз в сутки |
Не изучалось с дарунавиром /ритонавиром. этинилэстрадиол AUC ↓ 44%β этинилэстрадиол Cmin ↓ 62%β этинилэстрадиол Cmax ↓ 32%β норэтиндрон AUC ↓ 14%β норэтиндрон Cmin ↓ 30%β норэтиндрон Cmax ↔β β с дарунавиром /ритонавиром. |
При одновременном применении дарунавира с препаратом, содержащим дроспиренон, рекомендуется клинический мониторинг в связи с возможностью возникновения гиперкалиемии. Рекомендуются альтернативные или дополнительные меры контрацепции при одновременном применении контрацептивов на основе эстрогенов и усиленного дарунавира. Пациентам, использующим эстрогены в качестве гормональной заместительной терапии необходим клинический мониторинг на наличие признаков дефицита эстрогенов. |
|
ОПИОИДНЫЙ АНТАГОНИСТ |
||
|
Налоксегол |
Не изучено. |
Одновременное применение усиленного дарунавира и налоксегола противопоказано. |
|
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА (ФДЭ-5) |
||
|
Для лечения эректильной дисфункции Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил |
В исследовании взаимодействия#, сопоставимое системное воздействие силденафила наблюдалось при однократном приеме 100 мг силденафила в виде монотерапии и однократном приеме 25 мг силденафила в сочетании с усиленным дарунавиром. |
Комбинация аванафила и усиленного дарунавира противопоказана (см. раздел 4.3). При сопутствующем применении других ингибиторов ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции с усиленным дарунавиром следует соблюдать осторожность. Если показано одновременное применение усиленного дарунавира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется принимать, силденафил в разовой дозе не более 25 мг в течение 48 ч, варденафил в разовой дозе не более 2,5 мг в течение 72 ч или тадалафил в разовой дозе не более 10 мг в течение 72 ч. |
|
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ |
Не изучено. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии и усиленного дарунавира может повышать плазменные концентрации силденафила или тадалафила. (ингибирование CYP3A). |
Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии совместно с усиленным дарунавиром не установлена. Существует повышенный риск возникновения нежелательных явлений, связанных с приемом силденафила (в том числе, нарушение зрения, артериальная гипотензия, длительная эрекция и обмороки). Таким образом, одновременное применение усиленного дарунавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано (см. раздел 4.3). Одновременное применение усиленного дарунавира с тадалафилом при лечении легочной артериальной гипертензии не рекомендуется. |
|
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ |
||
|
СЕДАТИВНЫЕ/ СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА |
#дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ |
При одновременном применении усиленного дарунавира и ингибиторов протонной помпы коррекция дозы не требуется. |
|
СЕДАТИВНЫЕ/ СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА |
||
|
Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Мидазолам (парентеральный) Золпидем Midazolam (oral) Triazolam |
Не изучено. Седативные/снотворные средства интенсивно метаболизируются CYP3A. Одновременное применение с дарунавиром/ритонавиром может привести к значительному увеличению концентрации этих лекарственных средств. При одновременном применении парентерального мидазолама с усиленным дарунавиром, это может привести к значительному увеличению концентрации этого бензодиазепина. Данные, полученные при одновременном применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, указывают на возможное 3-4-кратное повышение уровня мидазолама в плазме крови. |
Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении усиленного дарунавира с данными седативными/снотворными средствами, и следует рассматривать снижение дозы данных седативных/снотворных средств. Если усиленный дарунавир применяется одновременно с парентеральным мидазоламом, то процедура должна проводиться в отделении интенсивной терапии или аналогичных условиях, которые обеспечивают тщательный клинический мониторинг и соответствующее лечение в случае подавления дыхательной функции и/или длительной седации. Следует рассматривать коррекцию дозы мидазолама, особенно при приеме более одной дозы мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама или триазолама с усиленным дарунавиром противопоказано. (см. разднл 4.3) |
|
ЛЕЧЕНИЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЭЯКУЛЯЦИИ |
||
|
Дапоксетин |
Не изучено. |
Одновременное применение усиленного дарунавира и дапоксетина противопоказано. |
|
УРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
||
|
Фезотеродин Солифенацин |
Не изучено. |
Следует соблюдать осторожность при применении. Необходимо проводить мониторинг с целью выявления нежелательных реакций на фезотеродин или солифенацин, возможно, потребуется снижение дозы фезотеродина или солифенацина. |
|
# Исследования проводились при более низких, чем рекомендовано, дозах дарунавира или при другом режиме дозирования (см. раздел 4.2 Режим дозирования). † Эффективность и безопасность применения дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ИП ВИЧ (например, (фос)ампренавир, нелфинавир и типранавир) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. В соответствии с действующими рекомендациями по лечению двойная терапия ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется. ‡ Исследование проводилось с тенофовиром дисопроксилом фумаратом 300 мг один раз в сутки. |
||
Специальные предупреждения
Беременность
Данавир при одновременном применении с ритонавиром в низкой дозе следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Кормление грудью
Неизвестно выделяется ли дарунавир с грудным молоком. Исследования на крысах показали, что дарунавир выводится с молоком и при высоких уровнях (1000 мг/кг/ день) приводит к токсичности. Как по причине наличия вероятности передачи инфекции ВИЧ, так и вследствие возможности развития нежелательных реакций у вскармливаемых грудью детей, необходимо проинформировать женщину о необходимости отказаться от грудного вскармливания, если она получает дарунавир.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Дарунавир в комбинации с ритонавиром не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или работать с механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов отмечалось головокружение во время лечения по схемам, содержащим дарунавир с ритонавиром в низкой дозе, и это следует учитывать при рассмотрении возможности пациента управлять транспортным средством или работать с механизмами.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Терапия должна быть инициирована медицинским работником, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. После начала терапии Данавиром, пациентам следует рекомендовать не изменять дозировку, форму дозы или прекратить терапию без обсуждения с врачом.
Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
Рекомендуемая дозировка составляет 800 мг один раз в сутки в комбинации с кобицистатом 150 мг один раз в сутки или ритонавиром 100 мг один раз в сутки во время еды.
Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию
Рекомендуется применять следующий режим дозирования:
в отношении пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, не имеющих в штаммах ВИЧ-1 мутаций*, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥100 х 106/л, может применяться дозировка 800 мг один раз в сутки совместно с кобицистатом 150 мг один раз в сутки или ритонавиром 100 мг один раз в сутки во время еды;
в отношении всех других пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, или, если генотипирование ВИЧ-1 недоступно, рекомендуемая дозировка составляет 600 мг два раза в сутки совместно с ритонавиром 100 мг два раза в сутки во время еды.
* Мутации, связанные с устойчивостью к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V
Рекомендации в случае пропущенной дозы
В случае, если доза дарунавира и/или ритонавира пропущена в течение 6 часов с момента обычного времени приема, пациенты должны быть проинструктированы о том, чтобы принять назначенную дозу дарунавира и ритонавира во время еды как можно скорее. Если с момента обычного приема таблетки прошло более 6 часов, то пропущенную дозу не следует принимать, и пациент должен возобновить обычный режим приема препарата.
Эти рекомендации основаны на периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и рекомендуемый интервал дозирования равен приблизительно 24 часам.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Препарата у пациентов старше 65 лет следует применять с осторожностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Дарунавир метаболизируется в печени. Коррекция дозы у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени не требуется, однако дарунавир следует применять с осторожностью у этих пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Беременность и послеродовой период
Коррекция дозы дарунавира/ритонавира во время беременности и в послеродовой период не требуется. Дарунавир/ритонавир следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Метод и путь введения
Дарунавир с ритонавиром в низкой дозе необходимо принимать в течение 30 минут после приема пищи. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира.
Меры, которые необходимо принять при передозировке
Специфический антидот неизвестен. При передозировке дарунавиром следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Так как дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, значимое удаление активных веществ посредством диализа маловероятно.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
В случае, если доза дарунавира и/или ритонавира пропущена в течение 6 часов с момента обычного времени приема, пациенты должны быть проинструктированы о том, чтобы принять назначенную дозу дарунавира и ритонавира во время еды как можно скорее. Если с момента обычного приема таблетки прошло более 6 часов, то пропущенную дозу не следует принимать, и пациент должен возобновить обычный режим приема препарата.
Эти рекомендации основаны на периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и рекомендуемый интервал дозирования равен приблизительно 24 часам.
Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем применять лекарственный препарат.
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)
Нежелательные реакции перечислены по классу систем органов (КСО) и частоте. В каждой классификации частота нежелательных реакций представлена в порядке убывания по степени серьезности. Частоты заданы как: очень часто (1/10); часто (1/100 - <1/10); нечасто (1/1,000 - <1/100); редко (1/10,000 - <1/1,000) и частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных).
Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении дарунавира/ритонавира в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде
|
MedDRA Класс системы органов (SOC) Частота |
Нежелательные реакции |
|
Инфекции и инвазии |
|
|
нечасто |
простой герпес |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
|
нечасто |
тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения |
|
редко |
повышение количества эозинофилов |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|
|
нечасто |
синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность |
|
Эндокринные нарушения |
|
|
нечасто |
гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
|
|
часто |
сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия |
|
нечасто |
подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, увеличение в крови лактатдегидрогеназы |
|
Психические расстройства |
|
|
часто |
бессонница |
|
нечасто |
депрессия, дезориентация, беспокойство, нарушение сна, аномальные сновидения, кошмары, снижение либидо |
|
редко |
спутанное сознание, изменения настроения, беспокойство |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|
|
часто |
головная боль, периферическая невропатия, головокружение |
|
нечасто |
вялость, парестезии, гипостезия, извращение вкуса, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость |
|
редко |
обмороки, судороги, потеря вкуса, нарушение ритма фаз сна |
|
Нарушения со стороны органов зрения |
|
|
нечасто |
гиперемия конъюнктивы, сухость глаз |
|
редко |
нарушение зрения |
|
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия |
|
|
нечасто |
вертиго |
|
Нарушения со стороны сердца |
|
|
нечасто |
инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, тахикардия |
|
редко |
острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение |
|
Нарушения со стороны сосудов |
|
|
нечасто |
артериальная гипертензия, приливы |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
|
нечасто |
одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение горла |
|
редко |
ринорея |
|
Нарушения со стороны ЖКТ |
|
|
очень часто |
диарея |
|
часто |
рвота, тошнота, боль в животе, повышение амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм |
|
нечасто |
панкреатит, гастрит, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, рвота, сухость во рту, дискомфорт в животе, запор, повышение липазы, отрыжка, оральная дизестезия |
|
редко |
стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
|
|
часто |
повышение уровня аланин-аминотрансферазы |
|
нечасто |
гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аспартат-аминотрансферазы, повышение уровня билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|
|
часто |
сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная зудящие сыпи), зуд |
|
нечасто |
отек Квинке, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей |
|
редко |
DRESS синдром, синдром Стивенса-Джонсона, эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, ксероз кожи |
|
неизвестно |
токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез |
|
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
|
|
нечасто |
миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови |
|
редко |
ригидность скелетной мускулатуры, артрит, тугоподвижность суставов |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|
|
нечасто |
острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия |
|
Редко |
снижения клиренса креатинина |
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
|
|
нечасто |
эректильная дисфункция, гинекомастия |
|
Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
|
часто |
астения, повышенная утомляемость |
|
нечасто |
гипертермия, боль в груди, периферические отеки, недомогание, чувство жара, раздражительность, боль |
|
Rare |
озноб, нарушение чувствительности, сухость кожи |
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (указать информационную базу данных по нежелательным реакциям)
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Состав лекарственного препарата
Одна таблетка содержит
активное вещество - дарунавира аморфного 400 мг или 600 мг соответственно;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силанизированная (Просолв HD 90), кремния диоксид коллоидный, кросповидон (Полипласдон XL-10), магния стеарат,
состав оболочки: Опадрай II Оранжевый 85F530007 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол/ПЭГ, тальк, титана диоксид (Е171), FD&C желтый#6/сансет желтый FCF Алюминиевый лак (Е110))
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
400 мг
Таблетки овальной формы, со скошенными краями, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой 'Н' на одной стороне и '189' на другой стороне.
600 мг
Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой 'J' на одной стороне и '7' на другой стороне.
Форма выпуска и упаковка
По 60 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.
На контейнер наклеивают этикетку самоклеящуюся.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности препарата.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Сведения о производителе
HETERO LABS LIMITED
Unit-III, 22-110, I.D.A
I.D.A., Jeedimetla, Hyderabad, Telangana, Индия.
+91 40 23704923/24/25 (факс)
+91 40 23813359, 23704926.
contact@heterodrugs.com
Держатель регистрационного удостоверения
HETERO LABS LIMITED
Unit-III, 22-110, I.D.A
I.D.A., Jeedimetla, Hyderabad, Telangana, Индия.
+91 40 23704923/24/25 (факс)
+91 40 23813359, 23704926.
contact@heterodrugs.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственная ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Товарищество с ограниченной ответственностью «CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)» Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, Бостандыкский р-н, пр. Аль-Фараби - 13, Бизнес Центр Нурлы -Тау, Блок 1В, офис 502, Тел: +7 (727) 3115362, +7(727) 3115352
regulatory-pvg.kz@camberglobal.com