Гратециано

Гратециано

Софосбувир

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 400 мг

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат: софосбувир – 400 мг

қосымша заттар: маннитол, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты

қабығы: opadry 85F 92259 сары, ішінара гидролизденген поливинил спирті (Е 1203), титанның қостотығы (Е 171), макрогол/ полиэтиленгликоль 4000 (Е 1521), тальк (Е 553b), темірдің сары тотығы (Е 172)

Ұзынша пішінді, екі жақ беті дөңес, бозғылт-сарыдан сары түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Вирусқа қарсы препараттар. Басқа вирусқа қарсы препараттар. Вирусқа қарсы басқа да препараттар. Софосбувир.

АТХ коды J05AX15

Фармакокинетикасы

Софосбувир – қарқынды метаболизмге ұшырайтын нуклеотидті ізашар. Гепатоциттерде түзілетін белсенді метаболит қан плазмасынан табылмайды. Негізгі (>90%) метаболит, GS-331007, белсенді емес. Ол белсенді метаболит түзілетін бірізді және қатарлас жолдар арқылы қалыптасады.

Сіңуі

Ішке қабылдаудан кейін софосбувир тез сіңеді, ал ол қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына ( Сmax ) қабылданған доза шамасына байланыссыз 0,5-2 сағаттан соң жетеді. Белсенді емес метаболит Сmax (GS-331007) қан плазмасында препарат қабылдаудан кейін 2-4 сағаттан соң жетеді. СГВ 1-6 генотиптеріндегі пациенттерде фармакокинетикалық деректерінің қауымдық талдау нәтижелері бойынша, софосбувир мен белсенді емес метаболитінің (GS-331007) «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан мәндері (AUC0-24) тепе-теңдік күйінде, тиісінше, 1010 нг*сағ./мл және 7200 нг*сағ./мл тең болды. Дені сау еріктілермен салыстырғанда, ССГ бар пациенттерде софосбувир мен белсенді емес метаболит (GS-331007) AUC0-24, тиісінше, 57% жоғары және 39% төмен болды.

Бір реттік дозада софосбувирді май мөлшері жоғары стандартталған тағаммен қабылдау софосбувирдің сіңу жылдамдығын баяулатты. Софосбувирдің сіңу толықтығы шамамен 1,8 есе көбейді, бұл орайда Сmax мәніне болымсыз ықпалы байқалды. Май мөлшері жоғары ас ішу белсенді емес метаболит (GS-331007) экспозициясына ықпал етпеген.

Таралуы

Софосбувир 1В1 немесе 1ВЗ органикалық аниондарын таситын тасымалдағыш полипептидті (ОАТР) қоса, бауыр тасымалдағыштарының субстраты болып табылмайды. Бүйрек өзекшелерінің белсенді секрециясына ұшырап, белсенді емес метаболит (GS-331007) 1 немесе 3 органикалық аниондар (OAT) тасымалдағышын немесе 2 органикалық катиондар (ОСТ) тасымалдағышын, көптеген дәрілік төзімділік ақуыздарын (MRP2), Р гликопротеинін, сүт безі обырына төзімді ақуызды (BCRP) немесе МАТЕ1 тасымалдаушы ақуызын қоса, бүйрек тасымалдағыштарының субстраты да, тежегіші де болып табылмайды.

Софосбувир адамның қан плазмасы ақуыздарымен шамамен 85% байланысады (ex vivo деректері) және байланысуы 1-20 мкг/мл диапазонында препарат концентрациясына тәуелденбейді. Белсенді емес метаболит (GS-331007) адамның қан плазмасы ақуыздарымен тым аз дәрежеде байланысады. Дені сау еріктілер 400 мг [14С]-софосбувирді бір рет қабылдаудан кейін қандағы/плазмадағы 14С радиобелсенділігінің арақатынасы шамамен 0,7 құрайды.

Метаболизмі

Софосбувир бауырда қарқынды метаболизденіп, фармакологиялық тұрғыда белсенді нуклеозид (уридин) аналогы - трифосфат (GS-461203) түзіледі. Метаболизмдік белсенділену жолы карбоксилэстераза молекуласының A катепсинімен (CatA) немесе 1 карбоксилэстеразамен (CES1) бірізді гидролизденуін және гистидинді триадалары бар 1 нуклеотид-байланыстырушы ақуыздың (H1NT1) фосфорамидатты ыдыратуын, кейіннен оның пиримидин нуклеотиді биосинтезі арқылы фосфорлануын қамтиды. Жете фосфорлану толығымен қайта фосфорлана алмайтын нуклеозидті белсенді емес (>90%) метаболиттің түзілуіне әкеледі және in vitro HCV қарсы белсенділігі болмайды. Софосубвир және белсенді емес метаболит (GS-331007) UGT1A1 субстраттары да, тежегіштері де немесе CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 цитохромының изоферменттері де бола алмайды.

Бір рет 400 мг [14С]-софосбувирді ішу арқылы қабылдаудан кейін, софосбувир мен белсенді емес метаболиттің (GS-331007) жүйелі экспозициясы шамамен 4% және, тиісінше, препаратпен байланысқан материалдың жүйелі экспозициясынан, тиісінше, >90% құрады (молекулалық салмағы түзетілетін софосбувир мен оның метаболиттерінің AUC қосындысы).

Шығарылуы

Бір рет 400 мг [14С]-софосбувирдің ішу арқылы қабылдаудан кейін радиобелсенді дозасының орташа жалпы шығарылуы 92%-дан астам құрады, бұл орайда шамамен 80%, 14% және 2,5% тиісінше бүйрекпен, ішекпен және өкпемен шығарылды. Бүйрекпен шығарылатын софосбувир дозасының көп бөлігі белсенді емес метаболит (GS-331007) (78%) түрінде болып, ал софосбувир түрінде 3,5% шығарылды. Бұл деректер белсенді секреция басымдығымен белсенді емес метаболиттің (GS-331007) негізгі шығарылу жолы бүйрек клиренсі екенін көрсетеді. Софосбувир мен белсенді емес метаболиттің (GS-331007) орташа жартылай шығарылу кезеңі тиісінше 0,4 сағат және 27 сағат құрайды.

Софосбувирді 200 мг-ден 400 мг дейінгі дозаларда аш қарынға қабылдағанда софосбувир және белсенді емес метаболит (GS-331007) AUC дозаға пропорционал дерлік.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Балалар

Балаларда софосбувир және белсенді емес метаболит (GS-331007) фармакокинетикасының параметрлері анықталмаған.

Егде жастағы пациенттер

ССГ бар пациенттерде 19-дан 75 жасқа дейінгі жас диапазонында софосбувир мен белсенді емес метаболит (GS-331007) экспозициясына клиникалық мәнді әсер көрсетілмеген. Клиникалық зерттеу (КЗ) аясында 65 жастағы және одан асқан пациенттер мен жас пациенттердегі жауап жиілігі ұқсас болды.

Жынысы және нәсілі

Пациенттердің жынысы мен нәсіліне қарай, софосбувир мен белсенді емес метаболит фармакокинетикасы параметрлерінде клиникалық мәнді айырмашылықтар анықталмаған.

Бүйрек жеткіліксіздігі

СГВ жұқтырмаған, бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі КК, >80 мл/мин) пациенттермен салыстырғанда, ауырлығы жеңіл, орташа және ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігінде софосбувир AUCo – inf, тиісінше, 61%, 107% және 171% жоғары болды, aл белсенді емес метаболит (GS-331007) AUC o-inf, тиісінше, 55%, 88% және 451% жоғары болды. Созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі (СБЖ) бар пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, егер софосбувир гемодиализ сеансынан 1 сағат бұрын қабылданса, софосбувир AUCo –inf 28% жоғары болды және егер софосбувир гемодиализ сеансынан соң 1 сағат өткенде қабылданса, 60% жоғары болды. СБЖ бар пациенттерде белсенді емес метаболит (GS-331007) AUCo-inf нақты анықталуы мүмкін болмады. Алайда, деректер СБЖ бар пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, софосбувир гемодиализ сеансынан 1 сағат бұрын қабылданғанда немесе софосбувир гемодиализ сеансынан соң 1 сағат өткенде қабылданғанда, тиісінше, белсенді емес метаболит (GS-331007) экспозициясының кем дегенде 10 есе және 20 есе ұлғаюын көрсетеді.

Негізгі белсенді емес метаболитті (GS-331007) гемодиализ арқылы тиімді шығаруға болады (клиренс 53% жуық құрайды). Гемодиализдің 4-сағаттық сеансынан соң препараттың қабылданған дозасының 18% шамасы шығарылады. Ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде препарат дозасын өзгерту қажет емес. Ауырлық дәрежесі ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде және бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы пациенттерде софосбувирді қолдану қауіпсіздігі бағаланбаған.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде софосбувир AUC0-24 126% және 143% жоғары болды, ал тиісінше белсенді емес метаболит (GS-331007) AUC0-24 18% және 9% жоғары болды. ССГ бар пациенттердегі фармакокинетикалық деректердің қауымдық талдауы цирроздың софосбувир мен белсенді емес метаболит (GS-331007) экспозициясына клиникалық мәнді әсер етпеген. Ауырлығы жеңіл, орташа және ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде софосбувир дозасын өзгерту ұсынылмайды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Софосбувир вирус репликациясына қажетті С гепатиті вирусының (СГВ) РНҚ-тәуелді NS5B полимеразасының РНҚ пан-генотиптік тежегіші болып табылады. Софосбувир – жасуша ішіндегі метаболизмге ұшырайтын нуклеотидті ізашар дәрі, үдеріс барысында фармакологиялық белсенді аналог – уридин трифосфат (GS-461203) түзіледі. NS5B полимераза көмегімен GS-461203 СГВ РНҚ құрылатын тізбегіне қосылуы және тізбекті үзуші ретінде әрекет етуі мүмкін. Бұл софосбувир белсенді метаболиті (GS-461203) 0,7-ден 2,6 мкмоль дейінгі диапазонда 50% тежелісті (IC50) туындататын концентрацияларда СГВ lb, 2а, 3а және 4а генотиптеріндегі полимераза белсенділігін бәсеңдеткен. Софосбувир белсенді метаболиті (GS-461203) адамның ДНҚ және РНҚ полимеразаларын немесе митохондриялық РНҚ полимеразасын тежемейді.

Вирусқа қарсы белсенділігі

СГВ репликондары пайдаланылатын зерттеулерде la, lb, 2а, За және 4а генотиптеріндегі толық өлшемді репликондарға қарсы софосбувирдің тиімді концентрация (ЕC50) мәндері, тиісінше,  0,04,  0,11,  0,05,  0,05 және 0,04 мкмоль құрады, ал 2b, 5а немесе 6а генотиптерінен NS5B бірізділіктерін жеткізетін lb генотипті химерлік репликондарға қарсы софосбувир ЕС50 мәндері 0,014 - 0,015 мкмоль құрады. Клиникалық изоляттардан NS5B бірізділігін жеткізетін химерлік репликондарға қатысты софосбувир ЕС50 ± SD орташа мәні 1а генотип үшін 0,068 ± 0,024 мкмоль; lb генотип үшін 0,11 ± 0,029 мкмоль; 2 генотип үшін 0,035 ± 0,018 мкмоль және За генотип үшін 0,085 ± 0,034 мкмоль құрады. Софосбувирдің in vitro жиілігі аз кездесетін 4, 5 және 6 генотиптеріне қатысты вирусқа қарсы белсенділігі 1, 2 және 3 генотиптеріне қатысты белсенділігіне ұқсас болды.

Адамның 40% сарысуы болғанда софосбувирдің вирусқа қарсы белсенділігінің елеулі өзгерісі байқалмаған.

Төзімділігі

Жасушалар өсіріндісінде

Софосбувирге сезімталдықтың төмендеуі СГВ репликондарының барлық зерттелген генотиптерінің (lb, 2а, 2b, За, 4а, 5а және 6а) NS5B-дағы S282T бастапқы мутациясымен астасқан. Сайт - бағытталған мутагенез 8 генотипті репликондардағы S282T мутациясының, жабайы типті сәйкесті вируспен салыстырғанда, софосбувирге сезімталдықты 2-18 есе төмендетуге және вирустың көбею қабілетін 89-99% азайтуға жауапты екенін растады. S282T алмасуды экспрессиялайтын lb, 2а, За және 4а генотиптерінен рекомбинантты NS5B полимераза, жабайы типті ұқсас полимеразалармен салыстырғанда, софосбувир белсенді метаболитіне (GS-461203) төмен сезімталдықты көріністеді.

Бастапқы СГВ полиморфизмдерінің емдеу тиімділігіне әсері

Бастапқы полиморфизмдердің ем нәтижесіне әсерін талдағанда СГВ кез келген бастапқы NS5B нұсқасының болуы (S282T мутациясы) мен емдеу тиімділігінің арасында статистикалық мәнді байланыс байқалмаған.

Айқаспалы төзімділігі

Софосбувирге төзімділікке жауап беретін S282T мутациясын экспрессиялайтын СГВ репликондары С гепатитін емдеуге арналған препараттардың басқа кластарына толық сезімтал болды. Софосбувир басқа нуклеозидті тежегіштермен байланысқан NS5B полимераза генінде L159F және L320F мутациялары бар вирустарға қатысты белсенділігін сақтаған. Софосбувир NS5B полимеразасының нуклеозидті емес тежегіштері, NS3 протеаза тежегіштері және NS5A тежегіштері сияқты әртүрлі әсер ету механизмдері бар тікелей әсер ететін вирусқа қарсы басқа да препараттарға төзімділікпен байланысты мутацияларға қатысты өз белсенділігін толық сақтаған.

Балалар

Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде препаратты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Ересектерде вирусқа қарсы біріктірілген ем құрамында созылмалы вирустық С гепатитін емдеу.

Тамақтану кезінде тәулігіне бір рет Гратециано 400 мг бір таблеткасын ішке қабылдау керек. Таблетканы сумен ішіп, бүтіндей жұту қажет. Таблетканы шайнауға немесе сындыруға болмайды, ащы дәмі бар.

Егер препарат қабылдаудағы кешігу 18 сағаттан аз құраса, пациент мүмкіндігінше тезірек кезекті дозаны қабылдап, ал артынан препаратты әдеттегіше қабылдауды жалғастырған жөн.

Егер препарат қабылдаудағы кешігу 18 сағаттан көп құраса, пациент күте тұрып, келесі таблетканы әдеттегі уақытта қабылдау керек.

Егер пациентте препарат қабылдаудан кейін 2 сағат ішінде құсу туындаса, тағы бір дозаны қабылдау қажет.

Егер пациентте құсу препарат қабылдаудан кейін 2 сағат өткен соң туындаса, тағы бір дозаны қабылдау қажет емес (препарат дозасының көп бөлігінің сіңуі 2 сағат ішінде жүреді).

Гратециано препараты басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде қолданылуы тиіс. Препаратпен монотерапия ұсынылмайды.

Гратециано препаратымен бірге қолдануға ұсынылатын дәрілік препараттар және біріктірілген ем ұзақтығы 1 кестеде берілген.

1 кесте. Гратециано препаратымен бірге қолдануға ұсынылатын дәрілік препараттар және біріктірілген ем ұзақтығы

*Адамның иммунитет тапшылығы вирусын (АИТВ) бір мезгілде жұқтырған пациенттерді қоса.

b.   Емді 12 аптадан артық және 24 аптаға дейін жалғастыруға болатынын есепке алу керек; әсіресе, интерферон негізінде емге берілетін жауаптың төменірек жиілігімен тарихи тұрғыда байланысты бір немесе одан көп факторлары бар пациенттердің қосалқы топтары үшін (мысалы, кең таралған бауыр фиброзы/ циррозы, вирустық жүктеменің бастапқы жоғары деңгейі, қара нәсіл, IL28R генінің СС емес аллелінің болуы, осының алдындағы пэгинтерферон альфа мен рибавирин еміне нөлдік жауап).

Төменнен «Пациенттердің арнаулы топтары» бөлімін, «Бауыр трансплантациясының жасалуын күтетін пациенттер» тармағын қараңыз.

 Гратециано препаратымен біріктірілімдегі рибавирин дозасы пациенттің дене салмағына қарай белгіленеді (<75 кг = 1000 мг және >75 кг = 1200 мг), ал препарат екі қабылдаумен тамақтану кезінде ішке қабылданады.

Дозаны түзету

Препарат дозасын түзету ұсынылмайды.

Егер софосбувир пэгинтерферон альфамен біріктірілімде қолданылса және пациентте пэгинтерферон альфамен тығыз байланысты күрделі жағымсыз реакция дамыса, соңғысының дозасын азайту немесе оны қабылдауды тоқтату керек.

Егер пациентте рибавиринмен тығыз байланысты күрделі жағымсыз реакция дамыса, егер қолайлы болса, жағымсыз реакция басылатын немесе оның ауырлығы азаятын сәтке дейін рибавирин дозасын азайту немесе оны қолдануды тоқтату керек. 2 кестеде гемоглобин концентрациясын және пациенттің жүрек-қантамырлық жүйесінің жағдайын есепке алып, рибавирин дозасын өзгерту және оны тоқтату туралы нұсқаулар берілген.

2 кесте: Софосбувирмен бірге қолданылғанда рибавирин дозасын өзгерту жөніндегі нұсқаулар.

Зертханалық көрсеткіштің қалып шегінен ауытқуы немесе клиникалық симптомдар дамуы салдарынан рибавирин қабылдауды тоқтатудан кейін 600 мг/тәулік дозада рибавиринмен емді жаңғыртуға тырысып, ал әріқарай дозаны 800 мг/тәулікке дейін арттыруға болады. Алайда, рибавирин дозасын бастапқы дозаға дейін (тәулігіне 1000 мг - 1200 мг) арттыру ұсынылмайды.

Препарат қабылдауды тоқтату

Егер Гратециано препаратымен біріктірілімде тағайындалған басқа дәрілік препараттарды қолдану тоқтатылса, Гратециано препаратымен емделуді де тоқтату керек.

Пациенттердің арнаулы топтары

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерде тағайындалған дозаны түзету қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде препарат дозасын түзету қажет емес. Ауырлық дәрежесі ауыр (креатинин клиренсі КК <30 мл/мин) бүйрек жеткіліксіздігі бар немесе гемодиализ жүргізу қажет болатын бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы пациенттерде софосбувирдің қауіпсіздігі және тиісті дозасы анықталмаған.

Бауыр жеткіліксіздігі

Ауырлығы жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Туркот-Пью шкаласы бойынша А, В немесе С класы) бар пациенттерде тағайындалған дозаны түзету қажет емес. Декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттерде препарат қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Бауыр трансплантациясы жасалуын күтетін пациенттер

Бауыр трансплантациясы күтілетін пациенттерде препаратты қолдану ұзақтығы белгіленгенде, нақты бір пациент үшін пайда-қауіп арақатынасын бағалауды ұсыну қажет.

Кәмелет жасына жетпеген пациенттер

Препарат балаларға және 18 жасқа толмаған жасөспірімдерге қолданылмайды.

Клиникалық зерттеулер (КЗ) барысында тіркелген ең көп жиі жағымсыз дәрілік реакциялар (ЖДP) рибавирин мен пэгинтерферон альфаның белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді.

ЖДP дамуы салдарынан плацебо қабылдаған пациенттердің 1,4%, 12 апта бойы софосбувир+рибавирин қабылдаған пациенттердің 0,5%, 16 апта бойы софосбувир+рибавирин қабылдаған пациенттердің 0%, 24 апта бойы пэгинтерферон альфа + рибавирин қабылдаған пациенттердің 11,1% және 12 апта бойы софосбувир +пэгинтерферон альфа + рибавирин қабылдаған пациенттердің 2,4% емдеуді тоқтатты.

Негізінен софосбувир пэгинтерферон альфамен қосылған немесе онсыз рибавиринмен біріктірілімде зерттелді. Осы біріктірілген ем аясында софосбувир үшін спецификалық ЖДР сәйкестендірілмеген. Софосбувир мен рибавирин, немесе софосбувир, рибавирин және пэгинтерферон альфа қабылдаған пациенттерде білінген ең жиі ЖДР қажу, бас ауыру, жүрек айну және ұйқысыздық болды.

Төмендегі 3 кестені қараңыз:

• софосбувирге немесе препараттың кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық

• емделу кезеңінде контрацепцияны қадағаламау

• жүктілік және лактация кезеңі

• балаларға және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге (пациенттердің осы санатында тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған)

• ауырлығы ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі (КК<30 мл/мин) немесе гемодиализ жасау қажет болатын бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы (пациенттердің осы санатында софосбувир негізгі метаболитінің жоғары концентрациясымен (20 есеге дейін) байланысты қауіпсіздігі анықталмаған)

• С және В гепатиті вирустарын қатар жұқтыру (пациенттердің осы санатында софосбувир қолдану жөнінде жеткілікті деректер жоқ, сондай-ақ тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттармен емнен кейін СВГ қайта белсенділенуі туралы хабарламалармен байланысты)

• декомпенсацияланған бауыр циррозы (пациенттердің осы санатында тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған)

• Р-гликопротеин қуатты индукторларын (рифампицин, рифабутин, шілтерленген шайқурай (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин) қабылдайтын пациенттерде

Сақтықпен

• амиодаронмен қатарлас ем аясында софосбувир мен даклатасвир біріктірілімін алатын пациенттерде (пациенттерге брадикардия мен жүрек блокадасы симптомдары туралы ескертіліп, егер олар осыларды сезінсе, шұғыл медициналық көмекке кідіріссіз жүгіну жөнінде кеңес берілуі тиіс)

• бұрын вирусқа қарсы ем қабылдайтын 1, 4, 5, 6 генотиптері бар пациенттерде, әсіресе, интерферонмен емделуге төмен жауап деңгейі анықталатын бір немесе бірнеше факторлар болғанда (бауырдың айқын фиброзы/циррозы, бастапқы жоғары вирустық жүктеме, қара нәсіл, IL28B СС емес генотипінің болуы)

• С гепатитін емдеуге арналған вирусқа қарсы басқа да препараттарды (мысалы, телапревир немесе боцепривир) бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде

Гратециано препаратын басқа дәрілік заттармен біріктірілімде қолданғанда ем басталғанша қарсы көрсетілімдері туралы қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты зерттеу керек.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Софосбувир Р-гликопротеин тасымалдаушысының және сүт безі обырына төзімді ақуыздың (BCRP) субстраты болып табылады, ал оның белсенді емес метаболиті (GS-331007) ондай емес. Дәрілік препараттар, ішектегі P-гликопротеин қуатты индукторлары (мысалы, рифампицин, шілтерленген шайқурай, карбамазепин және фенитоин) софосбувирдің плазмалық концентрациясын төмендетіп, софосбувирдің емдік тиімділігінің азаюына әкелуі мүмкін, сондықтан оларды Гратециано препаратымен бір мезгілде қолдануға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

Гратециано препаратын P-гликопротеиндерді және/немесе BCRP тежейтін дәрілік заттармен бірге қолдану белсенді емес метаболит (GS-331007) концентрациясының артуынсыз плазмада софосбувир концентрациясын ұлғайтуы мүмкін. Осылайша, Гратецианоны P-гликопротеиндер және/немесе BCRP тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болады.

Софосбувир және белсенді емес метаболиті (GS-331007) P-гликопротеин және/немесе BCRP тежегіштері емес, сондықтан осы тасымалдағыштардың субстраттары болып табылатын дәрілік препараттар экспозициясының ұлғаюы жорамалданбайды.

Софосбувир метаболизмінің жасуша ішінде белсенділенуі аффинділігі төмен және белсенділігі жоғары гидролазамен, сондай-ақ басқа дәрілік препараттарды бірге қолдану ықпал етпейтін нуклеотидті фосфорлану жолдарымен жүзеге асады.

Басқа өзара әрекеттесулер

4 кестеде қатарлас дәрілік заттармен cофосбувирдің дәрілік өзара әрекеттесуі туралы ақпарат берілген (онда, бұрын анықталған баламалылық шекараларымен салыстырғанда, орташа түзетілген геометриялық қатынастардың (GLSM) 90% - сенім аралығы (СА) өзгермеген "↔", ұзарған "↑", немесе азайған "↓"). Кестеде барлық препараттар қамтылмаған.

4 кесте. Софосбувир және басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

NA = болмайды/қолданылмайды

a.      Софосбувирмен/онсыз қолданылған препарат фармакокинетикасы параметрлерінің орташа арақатынасы (90% СА) және бір мезгілде қолданылған препаратпен/онсыз софосбувир және GS-331007 фармакокинетикасы параметрлерінің орташа арақатынасы. Әсерінің болмауы = 1.00;

b.   Барлық өзара әрекеттесу зерттеулері дені сау еріктілерде жүргізілген; Тарихи бақылау негізінде салыстыру;

d.   Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовир қолданылды;

e.    Биобаламалылық шекарасы 80-125%;

f.    Баламалылық шекарасы 70-143%.

Айрықша нұсқаулар

Жалпы

Гратециано препараты монотерапия түрінде қолдануға ұсынылмайды, ол созылмалы С гепатитін емдеуге арналған басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде тағайындалуы тиіс. Біріктіріліп тағайындалған басқа дәрілік препараттар қабылдауды тоқтатқанда да Гратециано препараты тоқтатылуы тиіс. Препарат қолдануды бастар алдында басқа дәрілік препараттардың әсер етуші заттарымен бірге қолдану үшін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты мұқият оқып шығу керек.

Брадикардия және жүрек блокадасы

Амиодаронмен және/немесе жүректің жиырылу жиілігін баяулататын басқа дәрілік препараттармен біріктіріп софосбувир және даклатасвир біріктірілімі қолданылғанда айқын брадикардия мен жүрек блокадасының даму жағдайлары хабарланған. Осы реакцияның даму механизмі анықталмаған.

Софосбувир мен тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар біріктірілімінің клиникалық зерттеулерінде қатарлас амиодарон қолдану шектеулі болды. Осындай біріктірілген емді қолдану аясында туындайтын жағымсыз реакциялары өмірге зор қатер төндіреді, сондықтан софосбувир және даклатасвир біріктірілімімен бірге амиодарон қолдануға аритмияға қарсы баламалы емге жақпаушылық немесе қарсы көрсетілім болғанда ғана рұқсат етіледі.

Амиодаронды қатарлас қолдану қажет болатын жағдайларда софосбувирмен және даклатасвирмен емделудің басында пациенттерді мұқият қадағалау ұсынылады. Брадиаритмияның даму қаупі жоғары пациенттерде тиісті үлгіде жабдықталған клиника жағдайларында 48 сағат ішінде үздіксіз мониторинг өткізген жөн.

Бұрын амиодарон қабылдаған пациенттерге софосбувирмен және даклатасвирмен біріктірілген емді бастау қажет болса, амиодаронның жартылай шығарылу кезеңі ұзақ екендіктен, амиодарон қабылдауды соңғы бірнеше айда тоқтатқандарды тиісінше қадағалау қажет.

Амиодаронмен бірге софосбувир және даклатасвир қабылдайтын барлық пациенттер брадикардия және жүрек блокадасы симптомдары туралы және осындай симптомдар білінген жағдайда шұғыл медициналық жәрдемге жүгіну қажеттілігі жөнінде ескертілуі тиіс.

Бұрын ем қабылдаған 1, 4, 5 және 6 генотипті созылмалы С гепатиті бар пациенттер

Бұрын ем алған 1, 4, 5 және 6 генотипті созылмалы С гепатиті бар пациенттерде софосбувирдің клиникалық зерттеуі (КЗ) жүргізілмеген. Сондықтан, пациенттердің осы қауымында оңтайлы емдеу ұзақтығы анықталмаған.

Осы пациенттерді емдеу нысанасы, мүмкін, емді 12 аптадан артық және 24 аптаға дейін ұзартуға қатысты талқылауды талап етеді; әсіресе, интерферондармен емдеуге берілетін жауаптың төменірек жиілігімен тарихи байланысты бір немесе одан көп факторлары бар пациенттердің қосалқы топтары үшін (мысалы, айқын фиброз/цирроз, вирустық жүктеменің бастапқы жоғары деңгейі, қара нәсіл, IL28B генінің СС емес аллелінің болуы).

5 немесе 6 генотипті ССГ бар пациенттерді емдеу

5 немесе 6 генотипті ССГ бар пациенттерде софосбувирді қолдануды демеуге КЗ деректерінің көлемі өте шектеулі.

1. 4. 5 және 6 генотипті ССГ бар пациенттерді интерферонсыз емдеу

1, 4, 5 немесе 6 генотипті ССГ бар пациенттерде интерферонсыз софосбувирмен емдеу режимдері зерттелмеген. Оңтайлы режим және ем ұзақтығы анықталмаған. Ондай режимдерді интерферонмен емдеу жақпайтын немесе оған жарамайтын пациенттерде ғана қолдану керек және оларға шұғыл емдеу қажет болады.

С гепатитін емдеуге арналған вирусқа қарсы тікелей әсер ететін басқа препараттармен бірге қолдану

Препаратты, қолда бар деректерге сай, осындай біріктірілімнің пайдасы қауіптерден артық болатын жағдайда ғана басқа да вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттармен бірге қолдану керек. Софосбувир, телапревир немесе боцепревирді бірге қолдануға демеу көрсету деректері жоқ. Осындай біріктірілім ұсынылмайды.

Р-гликопротеин индукторларымен бір мезгілде қолдану

Ішектегі Р-гликопротеин қуатты индукторлары болып табылатын дәрілік препараттар (мысалы, рифампицин, Шілтерленген шайқурай [Hypericum perforatum], карбамазепин және фенитоин) қан плазмасында софосбувир концентрациясын елеулі төмендетуі мүмкін, өз кезегінде, бұл препараттың емдік тиімділігін төмендетеді. Ондай дәрілік препараттар кешенді емде қолданылмауы тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Ауырлық дәрежесі ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі КК <30 мл/мин) немесе гемодиализ қажет болатын терминалдық сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде софосбувир қолдану қауіпсіздігі зерттелмеген. Оның үстіне, препараттың тиісті дозасы анықталмаған. КК <50 мл/мин пациенттерде софосбувир рибавиринмен немесе пэгинтерферон альфа/рибавиринмен біріктірілімде қолданылғанда.

СГВ/ВГВ ко-инфекциясы бар пациенттер

СГВ/ВГВ ко-инфекциясы бар пациенттерде софосбувир қолдану жөнінде деректер жоқ.

Бала туу жасындағы әйелдер/ерлер мен әйелдердегі контрацепция

Емдеу курсынан өту кезеңінде, софосбувирді рибавиринмен немесе пэгинтерферон альфа/рибавиринмен біріктіріп қолданғанда бала туу жасындағы әйелдерде және ерлерде контрацепцияның тиімді дәрілерін қолдану қажет.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік кезінде препаратты қолдану ұсынылмайды.

Софосбувир және оның метаболиттерінің ана сүті арқылы бөлінуі белгісіз. Жаңа туған балалар үшін қауіптің туындауын жоққа шығаруға болмайды. Осылайша, препаратты бала емізу кезеңінде қолдану ұсынылмайды.

Балалар

Препаратты балаларда және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдануға кеңес берілмейді.

Фертильділік

Фертильділікке әсері туралы деректер жоқ.

Дәрілік заттың автокөлік құралдарын және басқа қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Софосбувир көлік құралдарын басқару және аса қауіпті басқа механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне мардымсыз әсерін көрсетеді. Пегинтерферон альфа және рибавиринмен қосылған софосбувирмен біріктіріп емдеу кезінде әлсіздік пен зейіннің нашарлау, бас айналу және анық көрмеу туындаған сирек жағдайлар болған.

Софосбувир үшін арнайы антидот жоқ. Артық дозалану жағдайында уыттану белгілерін дер мезгілінде анықтау үшін пациентті қадағалау қажет. Софосбувирмен артық дозалану кезіндегі емдеу жалпы демеу шараларын, соның ішінде организмнің өмірлік маңызды функциялары көрсеткіштерінің, пациенттің клиникалық жай-күйінің мониторингін қамтиды. Гемодиализ қаннан негізгі белсенді емес метаболитті (GS-331007) тиімді шығара алады (клиренс 53%). Гемодиализдің 4 сағатқа созылатын сеансында препараттың қабылданған дозасынан 18% шығарылды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған бұралатын қақпағы, алюминий жарғақшамен баспаланған кептіргіші бар тығыздығы жоғары полиэтилен құтыға 28 таблеткадан салады.

Бір құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Құрғақ жерде, 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы

EUROPEAN EGYPTIAN PHARM. IND.

Эль Амрия , Александрия, Мысыр

Александрия-Каир далалық тас жолынан 25 км

тел./факс: +2034701001, +2034701003

EUROPEAN EGYPTIAN PHARM. IND.

Эль Амрия , Александрия, Мысыр

Александрия-Каир далалық тас жолынан 25 км

тел./факс: +2034701001, +2034701003

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

« ИнтерФармасьютикал» ЖШС

Алматы қ., Ерменсай ы/а, Университет к-сі 1 А ,

тел./факс: 8 (7272) 60 97 73

электронды пошта: mshe03@gmail.com

ҚР аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері:

« ИнтерФармасьютикал» ЖШС

Алматы қ., Ерменсай ы/а, Университет к-сі 1 А ,

тел./факс: 8 (7272) 60 97 73

электронды пошта: mshe03@gmail.com