Гликсамби (10 мг/5 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

ГЛИКСАМБИ

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг/5 мг и 25 мг/5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг,

линаглиптин 5 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, коповидон, кросповидон, тальк, магния стеарат;

состав пленочной оболочки:

желтый (для дозировки 10 мг/5 мг):

гипромеллоза 2910, маннитол, тальк, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, железа оксид желтый (Е172).

розовый (для дозировки 25 мг/5 мг):

гипромеллоза 2910, маннитол, тальк, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, железа оксид красный (Е172).

Описание

Таблетки треугольной формы с закругленными углами, с гладкой поверхностью, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, с выдавленным символом компании на одной стороне таблетки и цифрами «10/5» на другой стороне (для дозировки 10 мг/5 мг).

Таблетки треугольной формы с закругленными углами, с гладкой поверхностью, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, с выдавленным символом компании на одной стороне таблетки и цифрами «25/5» на другой стороне (для дозировки 25 мг/5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения сахарного диабета. Комбинация сахароснижающих препаратов для перорального приема.

Эмпаглифлозин и линаглиптин.

Код АТХ A10BD19

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

ГЛИКСАМБИ

Скорость и степень абсорбции эмпаглифлозина и линаглиптина в составе препарата ГЛИКСАМБИ биоэквивалентны эмпаглифлозину и линаглиптину при их приеме в виде отдельных таблеток. Фармакокинетика линаглиптина и эмпаглифлозина хорошо изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2 типа). Клинически значимых различий фармакокинетики между здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 типа выявлено не было.

Влияние приема пищи на прием препарата ГЛИКСАМБИ аналогичен отдельно взятым эмпаглифлозину и линаглиптину. Поэтому препарат ГЛИКСАМБИ может применяться независимо от приёма пищи.

Эмпаглифлозин

Всасывание

После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови tmax достигается через 1,5 часа. Снижение концентрации препарата в плазме имеет двухфазный характер с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) в стадии динамического равновесия составляют 1870 нмоль.ч и 259 нмоль/л при приеме эмпаглифлозина в дозе 10 мг, и 4740 нмоль.ч и 687 нмоль/л при приеме эмпаглифлозина в дозе 25 мг один раз в сутки. Увеличение системного воздействия эмпаглифлозина пропорционально увеличению дозы. Фармакокинетика эмпаглифлозина линейна относительно времени.

Прием эмпаглифлозина в дозировке 25 мг после приема жирной и высококалорийной пищи вызывает снижение AUC приблизительно на 16%, Cmax приблизительно на 37% в сравнении с приёмом препарата натощак.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии в плазме крови составляет 73,8 л. Связывание меченого эмпаглифлозина [14C] с эритроцитами у здоровых добровольцев примерно - 37%, а с белками плазмы – 86%.

Биотрансформация

Основных метаболитов эмпаглифлозина в плазме человека не выявлено, наиболее распространенными метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита менее 10% от общего воздействия связанных с препаратом веществ. Данные исследований in vitro позволяют предположить, что основной путь метаболизма эмпаглифлозина в организме человека представляет собой глюкуронизацию с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

На основании оценки популяционного фармакокинетического анализа терминальный период полувыведения эмпаглифлозина около 12,4 часа, полный клиренс после перорального приема - 10,6 л/ч. Вариабельность между пациентами и остаточная вариабельность клиренса эмпаглифлозина при пероральном приеме составляют 39,1% и 35,8% соответственно. При однократном приеме эмпаглифлозина устойчивая концентрация в плазме крови достигается после приема пятой дозы. В стадии динамического равновесия, в соответствии с периодом полувыведения, кумуляция составляет до 22% (по AUC в плазме).

Выведение эмпаглифлозина составляет около 96%: с калом – 41% и с мочой – 54%. В неизмененном виде с калом выводится большая часть меченого эмпаглифлозина [14C]. С мочой в неизмененном виде выводится примерно половина меченого препарата.

Линаглиптин

Всасывание

После приема линаглиптина внутрь здоровыми добровольцами или пациентами в дозе 5 мг препарат быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигаются через 1,5 часа.

После однократного приема линаглиптина в дозе 5 мг концентрации препарата в плазме достигаются после приема третьей дозы, при этом величина AUC линаглиптина в плазме повышается примерно на 33% по сравнению с первой дозой. Коэффициенты внутри- и межсубъектной вариации для AUC линаглиптина были небольшими: 12,6% и 28,5% соответственно. Фармакокинетика линаглиптина нелинейна за счет зависимости связывания линаглиптина с дипептидил пептидаза 4 (ДПП -4) от концентрации. Общее значение AUC линаглиптина в плазме увеличивается менее дозозависимо, чем несвязанный AUC, увеличивающийся более дозозависимо.

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина с пищей с высоким содержанием жиров увеличивает время достижения максимальной концентрации в плазме (Сmax) на 2 часа и приводит к снижению Сmax на 15%, но не влияет на AUC0-72ч. Клинически существенного изменения Сmax и Тmax нет, следовательно линаглиптин может применяться независимо от приема пищи.

Равновесные AUCτ,ss и Cmax,ss линаглиптина в плазме составили 153 нмоль*ч/л и 12,9 нмоль/л при приеме линаглиптина в дозе 5 мг один раз в день в течение 7 дней.

Распределение

В результате тканевого связывания средний объем распределения на стадии динамического равновесия после введения однократной внутривенной дозы 5 мг здоровым пациентам составляет примерно 1110 литров, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата и снижается примерно на 99% при 1 нмоль/л до 75-89% при ≥30 нмоль/л, что отражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 полностью насыщается, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не ДПП-4), а 30-20% препарата находится в свободном состоянии.

Биотрансформация

После приема меченного [14С]-линаглиптина в дозе 10 мг приблизительно 5% выводится с мочой. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Был выявлен один основной метаболит без фармакологической активности и с относительным воздействием 13,3% линаглиптина в стадии динамического равновесия, следовательно, он не оказывает ингибирующего действия линаглиптина на ДПП-4 в плазме.

Выведение

Концентрации линаглиптина в плазме снижаются трехфазно. Терминальный период полувыведения длительный (составляет более 100 часов), что обусловлено интенсивным, устойчивым связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный полупериод накопления линаглиптина, определяющийся после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг, составляет примерно 12 часов.

Приблизительно 85% выводится (с калом 80% и мочой 5%) в течение 4 дней после приема внутрь меченного [14C]-линаглиптина. Почечный клиренс в стадии динамического равновесия составляет приблизительно 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Эмпаглифлозин

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 – < 90 мл/мин) и у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ХПН) значения AUC эмпаглифлозина увеличиваются соответственно на 18%, 20%, 66% и 48%, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией ХПН максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с легкой и тяжелой степенью почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме выше примерно на 20 %, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные фармакокинетического анализа показывают, что клиренс эмпаглифлозина снижается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что приводит к усилению влияния препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Линаглиптин

Для оценки фармакокинетики линаглиптина (в дозе 5 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек провели открытое исследование с использованием многократных доз. В исследовании участвовали пациенты с почечной недостаточностью, подразделяемой по клиренсу креатинина на легкую (от 50 до < 80 мл/мин), умеренную (от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелую (< 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе. Кроме того, пациентов с СД 2 типа и тяжелым нарушением функции почек (< 30 мл/мин) сравнивали с пациентами с СД 2 типа и нормальной функцией почек.

В стадии динамического равновесия у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек профиль воздействия линаглиптина сходен с профилем воздействия у здоровых добровольцев. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности наблюдается умеренное повышение профиля воздействия приблизительно в 1,7 раз в сравнении с группой контроля. Профиль воздействия у пациентов с СД 2 типа и тяжелой степенью почечной недостаточности возрастал приблизительно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с СД 2 типа с нормальной функцией почек. Прогнозируемые значения АUC линаглиптина в стадии динамического равновесия у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек указывают на сопоставимые уровни воздействия препарата у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Кроме того, линаглиптин не выводится до терапевтически значимой степени при гемодиализе или перитонеальном диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Эмпаглифлозин

У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушениями функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличиваются примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Cmax примерно на 4%, 23% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Линаглиптин

У пациентов, не страдающих сахарным диабетом, с нарушениями функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени (в соответствии с классификацией Чайлда-Пью), значения AUC и Cmax линаглиптина были аналогичны показателям здоровых добровольцев после введения многократных доз линаглиптина по 5 мг.

Коррекция дозы препарата ГЛИКСАМБИ в зависимости от индекса массы тела, пола и расы не требуется. Данные группы пациентов не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина или линаглиптина согласно данным популяционного фармакокинетического анализа и в специализированных исследованиях фазы I (исследования расы).

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина или линаглиптина согласно данным популяционного фармакокинетического анализа. Концентрация линаглиптина в плазме пожилых пациентов (в возрасте 65–80 лет) была сопоставима с пациентами более молодого возраста.

Пациенты детского возраста. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина или линаглиптина в популяции пациентов детского возраста не выполнялись.

Лекарственные взаимодействия. Исследования лекарственного взаимодействия лекарственного средства ГЛИКСАМБИ и других препаратов не выполнялись; однако такие исследования выполнялись для отдельно взятых активных веществ.

Оценка взаимодействия in vitro для эмпаглифлозина

На основании исследований in vitro эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не активирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Поэтому лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и одновременно применяемых субстратов основных изоформ CYP450 и UGT считаются маловероятными.

Данные исследований in vitro позволяют предположить, что основной путь метаболизма эмпаглифлозина в организме человека представляет собой глюкуронизацию посредством уридин-5’-дифосфоглюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7.

Эмпаглифлозин является субстратом поглощающих переносчиков OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 человека, но не переносчика органических анионов-1 (OAT1) и переносчика органических катионов-2 (OCT2). Эмпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP).

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. На основании исследований in vitro считается маловероятным, что эмпаглифлозин взаимодействует с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp. Совместный прием субстрата P-gp дигоксина с эмпаглифлозином привел к 6%-ному увеличению AUC и 14%-ному увеличению Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует такие поглощающие переносчики человека, как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro при клинически значимых концентрациях в плазме, таким образом, лекарственные взаимодействия данных переносчиков с субстратами считаются маловероятными.

Оценка взаимодействия in vitro для линаглиптина

Линаглиптин являлся субстратом OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 и OCTN2, что указывает на возможное OATP8-опосредованное поглощение в печени, OCT2-опосредованное поглощение в почках и OAT4-, OCTN1- и OCTN2-опосредованную почечную секрецию и реабсорбцию линаглиптина in vivo. Линаглиптин в незначительной или слабой степени ингибировал активность OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 и OATP2.

Фармакодинамика

Механизм действия

ГЛИКСАМБИ является комбинацией двух сахароснижающих лекарственных средств с взаимодополняющим механизмом действия, улучшающих гликемический контроль у больных СД 2типа: натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) эмпаглифлозина и ингибитора ДПП-4 линаглиптина.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы в периферические ткани, в 5000 раз более селективен по отношению к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру, отвечающему за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Активность SGLT2 высокая в почках, тогда как в других тканях его активность отсутствует или проявляется в малой степени. SGLT2 – основной транспортер, отвечающий за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией фильтруется и реабсорбируется повышенное количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2 типа путем снижения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками посредством глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 типа и гипергликемией приводит к повышенному выведению глюкозы мочой.

У пациентов с СД 2 типа выведение глюкозы с мочой увеличивается сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и сохраняется в течение 24 часов. Усиленное выведение глюкозы с мочой поддерживалось до конца 4-х недельного периода лечения, составляя в среднем около 78 г/сут. У пациентов с СД 2 типа повышение уровня выведения глюкозы почками приводит к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, и способствует низкому риску развития гипогликемии. Отмечается положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс HOMA-β (модель оценки гомеостаза-B). Кроме того, выведение глюкозы мочой приводит к потере калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать продолжительному и умеренному снижению артериального давления.

Линаглиптин

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоно-подобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба инкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после приема пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез и секрецию инсулина панкреатическими бета-клетками при нормальных и повышенных показателях глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени.

Линаглиптин эффективно и обратимо связывается с ДПП-4, что вызывает устойчивое повышение уровня инкретинов и длительно сохраняет их активность. Линаглиптин увеличивает секрецию инсулина глюкозозависимо и снижает секрецию глюкагона, улучшая гомеостаз глюкозы. Линаглиптин селективно связывается с ДПП-4, in vitro ее селективность превосходит селективность в отношении ДПП-8 или активность в отношении ДПП-9 более чем в 10000 раз.

Клиническая эффективность и безопасность

В общей сложности 2173 пациента с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем получали лечение в клинических исследованиях с целью оценки безопасности и эффективности препарата ГЛИКСАМБИ; 1005 пациентов получали ГЛИКСАМБИ в дозе 10 мг эмпаглифлозина/5 мг линаглиптина или 25 мг эмпаглифлозина/5 мг линаглиптина. В клинических испытаниях пациенты получали лечение до 24-й или 52-й недели.

Препарат ГЛИКСАМБИ в качестве дополнительного средства при применении метформина

В факторном исследовании пациенты с недостаточным контролем за счет метформина получали 10 мг/5 мг, 25 мг/5 мг препарата ГЛИКСАМБИ, 10 мг эмпаглифлозина, 25 мг эмпаглифлозина или 5 мг линаглиптина в течение 24 недель. Лечение с применением препарата ГЛИКСАМБИ привело к статистически значимым снижениям уровня гликированного гемоглобина HbA1c и уменьшения концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН) по сравнению с группой, получавшей 5 мг линаглиптина, а также по сравнению с группами, получавшими 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина. Препарат ГЛИКСАМБИ обеспечивал статистически значимое снижение массы тела по сравнению с группой, получавшей 5 мг линаглиптина.

В предварительно заданной подгруппе пациентов с исходным уровнем HbA1c, большим или равным 8,5%, при приеме ГЛИКСАМБИ 25 мг/5 мг снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе составляло – 1,8% (p <0,0001 по сравнению с группой, получавшей 5 мг линаглиптина, p <0,001 по сравнению с группой, получавшей 25 мг эмпаглифлозина), а при приеме ГЛИКСАМБИ 10 мг/5 мг составляло – 1,6% (p < 0,01 по сравнению с группой, получавшей 5 мг линаглиптина, незначимый по сравнению с группой, получавшей 10 мг эмпаглифлозина).

В целом эффект снижения HbA1c, отмеченный на 24-й неделе, сохранялся на 52-й неделе.

Эмпаглифлозин у пациентов с недостаточным контролем за счет метформина и линаглиптина

К лечению пациентов с недостаточным контролем за счет максимальной переносимой дозы метформина добавляли 5 мг немаскированного линаглиптина в течение 16 недель. Пациенты с недостаточным контролем после 16-недельного периода получали двойное слепое лечение с применением 10 мг эмпаглифлозина, 25 мг эмпаглифлозина или плацебо в течение 24 недель. После двойного слепого периода лечение с применением 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина обеспечило статистически значимые снижения уровней HbA1c, ГПН и массы тела по сравнению с плацебо; все пациенты продолжали получать метформин и 5 мг линаглиптина в ходе исследования. После лечения с применением обеих доз эмпаглифлозина статистически значимо большее количество пациентов с исходным HbA1c > 7,0% достигло целевого уровня HbA1c < 7% по сравнению с плацебо. После 24-недельного лечения эмпаглифлозином как систолическое, так и диастолическое артериальное давление крови снизилось на –2,6/–1,1 мм рт. ст. (незначимый по сравнению с плацебо для САД и ДАД) для 25 мг эмпаглифлозина и на –1,3/–0,1 мм рт. ст. (незначимый по сравнению с плацебо для САД и ДАД) для 10 мг эмпаглифлозина.

Через 24 недели резервную терапию применяли у 4 (3,6%) пациентов, получавших 25 мг эмпаглифлозина и у 2 (1,8%) пациентов, получавших 10 мг эмпаглифлозина, по сравнению с 13 (12,0%) пациентами, получавшими плацебо (все пациенты получали фоновое лечение с применением метформина + 5 мг линаглиптина).

В предварительно заданной подгруппе пациентов с исходным уровнем HbA1c, большим или равным 8,5%, снижение HbA1c на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем при приеме 25 мг эмпаглифлозина/5 мг линаглиптина составляло –1,3% (p < 0,0001 по сравнению с группой, получавшей плацебо и 5 мг линаглиптина), и при приеме 10 мг эмпаглифлозина/5 мг линаглиптина составляло –1,3% (p < 0,0001 по сравнению с группой, получавшей плацебо и 5 мг линаглиптина).

Линаглиптин 5 мг у пациентов с недостаточным контролем за счет метформина и 10 или 25 мг эмпаглифлозина

К лечению пациентов с недостаточным контролем за счет максимальной переносимой дозы метформина добавляли немаскированный 10 или 25 мг эмпаглифлозин в течение 16 недель. Пациенты с недостаточным контролем после 16-недельного периода получали двойное слепое лечение с применением 5 мг линаглиптина или плацебо в течение 24 недель. После двойного слепого периода лечения в обеих популяциях (метформин + 10 мг эмпаглифлозина и метформин + 25 мг эмпаглифлозина) прием 5 мг линаглиптина обеспечил статистически значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо; все пациенты продолжали получать метформин и эмпаглифлозин в ходе исследования. После лечения с применением линаглиптина статистически значимо большее количество пациентов с исходным HbA1c > 7,0% достигло целевого уровня HbA1c < 7% по сравнению с плацебо.

Сердечно-сосудистая безопасность. Эмпаглифлозин или линаглиптин не увеличивали сердечно-сосудистый риск по результатам проспективного метаанализа12 клинических исследований эмпаглифлозина с участием 10036 пациентов и 19 клинических исследований линаглиптина с участием 9459 пациентов с диабетом 2-го типа.

Пациенты детского возраста. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательств представить результаты исследований препарат ГЛИКСАМБИ во всех подгруппах популяции детей с сахарным диабетом 2-го типа (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа:

- для улучшения гликемического контроля в случае, если метформин и (или) производные сульфонилмочевины и один из монокомпонентов препарата ГЛИКСАМБИ не обеспечивают адекватный гликемический контроль;

- пациентам, получающим лечение с применением эмпаглифлозина и линаглиптина в виде отдельных таблеток.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза препарата ГЛИКСАМБИ составляет одна таблетка, дозировкой 10 мг/5 мг, один раз в день.

Пациентам, хорошо переносящим начальную дозу 10 мг/5 мг, в случае дополнительного гликемического контроля, дозу можно увеличить до одной таблетки, дозировкой 25 мг/5 мг, один раз в день.

При применении препарат ГЛИКСАМБИ в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином можно рассмотреть возможность понижения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии (см. разделы «Особые указания», «Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия»).

Пациенты, переходящие с приема раздельных таблеток эмпаглифлозина (суточная доза 10 мг или 25 мг) и линаглиптина (суточная доза 5 мг) на прием препарата ГЛИКСАМБИ, должны принимать аналогичные принимаемым суточные дозы эмпаглифлозина и линаглиптина, как и при приеме отдельных таблеток. Прием метформина следует продолжать в той же дозе.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Снижение функции почек приводит к снижению эффективности эмпаглифлозина (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

• У пациентов с СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина (СКФ) > 60 мл/мин коррекция дозы не требуется.

• У пациентов с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 или СКФ < 60 мл/мин не следует начинать прием препарата ГЛИКСАМБИ.

• У пациентов, переносящих ГЛИКСАМБИ с постоянным уровнем рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 или СКФ < 60 мл/мин следует скорректировать дозу ГЛИКСАМБИ до 10 мг эмпаглифлозина и 5 мг линаглиптина один раз в день или поддерживать ее на этом уровне.

• При постоянном уровне СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 или постоянном уровне СКФ менее 45 мл/мин следует прекратить лечение (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия», «Фармакологические свойства»).

• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности или пациенты, находящиеся на диализе, не должны принимать препарат ГЛИКСАМБИ, в виду отсутствия эффективности эмпаглифлозина (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется.

Воздействие эмпаглифлозина повышено у пациентов с тяжелым нарушением функции печени; опыт терапевтического применения у таких пациентов ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, применение препарата ГЛИКСАМБИ в данной группе пациентов не рекомендовано.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако у пациентов пожилого возраста следует учитывать функцию почек и риск обезвоживания (см. разделы «Особые указания» и «Побочные действия»). Из-за крайне ограниченного опыта применения у пациентов в возрасте 75 лет и старше начинать лечение препаратом ГЛИКСАМБИ в данной группе не рекомендуется (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата ГЛИКСАМБИ у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат ГЛИКСАМБИ предназначен для перорального применения; можно принимать независимо от приема пищи в любое время суток через регулярные интервалы. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. При пропуске дозы, если до приема следующей дозы осталось 12 часов или более, необходимо принять препарат сразу, как только пациент об этом вспомнит. Следующую дозу необходимо принять в обычное время. При пропуске дозы, если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, следует пропустить дозу и принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частой нежелательной реакцией являлась инфекция мочевыводящих путей (7,5% при приеме ГЛИКСАМБИ 10 мг эмпаглифлозина/5 мг линаглиптина и 8,5% при приеме ГЛИКСАМБИ 25 мг эмпаглифлозина/5 мг линаглиптина) (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»). Наиболее серьезными нежелательными реакциями являлись кетоацидоз (< 0,1%), панкреатит (0,2%), гиперчувствительность (0,6%) и гипогликемия (2,4%) (см. раздел «Особые указания»).

В целом профиль безопасности препарата ГЛИКСАМБИ соответствовал профилям безопасности отдельных активных веществ (эмпаглифлозина и линаглиптина). Дополнительные нежелательные реакции при приеме ГЛИКСАМБИ не выявлены.

Нежелательные реакции, приведенные в таблице 1, перечислены по классам систем и органов и основаны на профилях безопасности эмпаглифлозина и линаглиптина при их использовании в качестве монотерапии. Информация о нежелательных реакциях, не зарегистрированных в клинических исследованиях ГЛИКСАМБИ, основана на опыте применения эмпаглифлозина и линаглиптина. Нежелательные реакции, отмеченные звездочкой (*), более подробно рассматриваются в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже. Категории частоты заданы как очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции

• На основании опыта применения эмпаглифлозина.

• На основании опыта применения линаглиптина.

• На основании пострегистрационного опыта применения линаглиптина.

• На основании пострегистрационного опыта применения эмпаглифлозина.

• Средние изменения гематокрита по сравнению с исходным уровнем составили 3,3% и 4,2% при приеме 10мг/5мг и 25мг/5мг ГЛИКСАМБИ соответственно по сравнению с 0,2% в группе плацебо. В клинических исследованиях эмпаглифлозина возврат значений гематокрита к исходным значениям происходил после 30-дневного периода наблюдения после прекращения приема.

• Средний процент прироста значений по сравнению с исходным уровнем при приеме ГЛИКСАМБИ по 10 мг/5мг и 25 мг/5мг по сравнению с плацебо соответственно, составил: 3,2% и 4,6% по сравнению с 0,5% для общего холестерина; 8,5% и 6,2% по сравнению с 0,4% для холестерина ЛПВП; 5,8% и 11,0% по сравнению с 3,3% для холестерина ЛПНП; – 0,5% и 3,3% по сравнению с 6,4% для триглицеридов.

  # См. Раздел «Особые указания».

  Описание отдельных нежелательных реакций

  Гипогликемия

  В объединенных клинических исследованиях ГЛИКСАМБИ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем на фоне метформина частота зарегистрированных гипогликемических явлений составила 2,4%. Частота подтвержденных гипогликемических явлений была низкой (< 1,5%). Заметных различий частоты у пациентов, получавших различные дозы ГЛИКСАМБИ, по сравнению с приемом эмпаглифлозина или линаглиптина не наблюдалось.

  В исследованиях, контролируемых по активному препарату или плацебо, один пациент, получавший ГЛИКСАМБИ, испытал подтвержденное (выявленное исследователем) тяжелое гипогликемическое явление (определенное как явление, требующее помощи) (общая частота 0,1%).

  На основании опыта применения эмпаглифлозина и линаглиптина ожидается увеличение риска гипогликемии при совместном применении препарата с инсулином и (или) производными сульфонилмочевины (см. раздел «Особые указания» и информацию, приведенную ниже).

  Гипогликемия при приеме эмпаглифлозина

  Частота гипогликемии зависела от фоновой терапии в соответствующих исследованиях и была аналогична частоте при приеме эмпаглифлозина и плацебо в качестве монотерапии, в качестве дополнительного средства при применении метформина и в качестве дополнительного средства при применении пиоглитазона +/– метформин. Частота гипогликемии была повышена у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо при введении в качестве дополнительного средства при применении комбинации метформина и производных сульфонилмочевины (10 мг эмпаглифлозина: 16,1%, 25 мг эмпаглифлозина: 11,5%, плацебо: 8,4%), а также в качестве дополнительного средства при применении инсулина +/– метформин и +/– производные сульфонилмочевины (10 мг эмпаглифлозина: 19,5%, 25 мг эмпаглифлозина: 27,1%, плацебо: 20,6% во время начального этапа лечения длительностью 18 недель, когда коррекция дозы инсулина невозможна; 10 мг эмпаглифлозина: 36,1%, 25 мг эмпаглифлозина: 34,8%, плацебо 35,3% в течение 78-недельного исследования).

  Тяжелая гипогликемия при приеме эмпаглифлозина (явления, требующие помощи)

  Частота тяжелых гипогликемических явлений у пациентов была низкой (< 1%) и аналогичной для эмпаглифлозина и плацебо в качестве монотерапии, в качестве дополнительного средства при применении метформина и в качестве дополнительного средства при применении пиоглитазона +/– метформин.

  Частота тяжелых гипогликемических явлений была повышена у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо при приеме в качестве дополнительного средства к комбинации метформина и производных сульфонилмочевины или в качестве дополнительного средства к комбинации инсулина +/– метформин и +/– производные сульфонилмочевины (10 мг эмпаглифлозина: 0%, 25 мг эмпаглифлозина: 1,3%, плацебо: 0% во время начального этапа лечения длительностью 18 недель, когда коррекция дозы инсулина невозможна; 10 мг эмпаглифлозина: 0%, 25 мг эмпаглифлозина: 1,3%, плацебо 0% в течение 78-недельного исследования).

  Гипогликемия при приеме линаглиптина

  Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением в клинических исследованиях линаглиптина являлась гипогликемия, наблюдавшаяся при тройной комбинации линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины (22,9% по сравнению с 14,8% в группе плацебо). Гипогликемия в плацебо-контролируемых исследованиях (10,9%, N = 471) была легкой (80%, N = 384), умеренной (16,6%, N = 78) или тяжелой (1,9%; N = 9).

  Инфекции мочевыводящих путей

  В клинических исследованиях не наблюдалось заметных различий частоты инфекций мочевыводящих путей у пациентов, принимавших ГЛИКСАМБИ (25 мг/5 мг: 8,5%; 10 мг/5 мг: 7,5%) по сравнению с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и линаглиптин. Эти частоты были сопоставимы с таковыми в клинических исследованиях эмпаглифлозина (см. также раздел «Особые указания»).

  В исследованиях эмпаглифлозина общая частота сообщений об инфекции мочевыводящих путей в качестве нежелательного явления была аналогична у пациентов, принимавших 25 мг эмпаглифлозина и плацебо (7,6%), и повышена у пациентов, получавших 10 мг эмпаглифлозина (9,3%). Аналогично плацебо инфекции мочевыводящих путей чаще регистрировались при применении эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей (т. е. легкая/умеренная/тяжелая) была аналогична плацебо. Явления, указывающие на инфекцию мочевыводящих путей, чаще регистрировались у женщин (но не у мужчин), получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо.

  Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

  В клинических исследованиях инфекции половых органов у пациентов, принимавших ГЛИКСАМБИ (25 мг/5 мг: 3,0%; 10 мг/5 мг: 2,5%) регистрировались чаще, чем в группе линаглиптина, но реже, чем в группе эмпаглифлозина. В целом эти частоты при приеме ГЛИКСАМБИ были сопоставимы с таковыми в клинических исследованиях эмпаглифлозина.

  В исследованиях эмпаглифлозина вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов чаще регистрировались у пациентов, получавших 10 мг эмпаглифлозина (4,1%) и 25 мг эмпаглифлозина (3,7%) по сравнению с плацебо (0,9%). Эти инфекции чаще регистрировались у пациентов женского пола при приеме эмпаглифлозина по сравнению с плацебо; различия частоты у пациентов мужского пола были менее выражены. Инфекции половых путей были легкими и умеренными; тяжелые инфекции отсутствовали.

  Повышенное мочеотделение

  В клинических исследованиях повышенное мочеотделение у пациентов, принимавших препарат ГЛИКСАМБИ (25 мг/5 мг: 2,6%; 10 мг/5 мг: 1,4%) регистрировалось чаще, чем в группе линаглиптина, и с частотой, аналогичной таковой в группе эмпаглифлозина. В целом эти частоты при приеме препарата ГЛИКСАМБИ были сопоставимы с таковыми в клинических исследованиях эмпаглифлозина.

  В клинических исследованиях эмпаглифлозина повышенное мочеотделение (включая заранее заданные термины «поллакиурия», «полиурия», «никтурия») чаще наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозина: 3,4%, 25 мг эмпаглифлозина: 3,2%) по сравнению с плацебо (1,0%). Большинство случаев повышенного мочеотделения носили легкий или умеренный характер. Частота регистрируемой никтурии была сопоставима для плацебо и эмпаглифлозина (< 1%).

  Обезвоживание

  В клинических исследованиях не наблюдалось заметных различий частоты обезвоживания у пациентов, принимавших ГЛИКСАМБИ (25 мг/5 мг: 0,4%; 10 мг/5 мг: 0,8%) по сравнению с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и линаглиптин. Эти частоты были сопоставимы с таковыми в клинических исследованиях эмпаглифлозина.

  В клинических исследованиях эмпаглифлозина общая частота обезвоживания (включая заранее заданные термины «пониженное артериальное давление» (амбулаторно), «пониженное систолическое артериальное давление», «обезвоживание», «гипотензия», «гиповолемия», «ортостатическая гипотензия» и «обморок») была аналогичной у пациентов, получавших эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозина: 0,5%, 25 мг эмпаглифлозина: 0,3%) и плацебо (0,3%). Частота явлений обезвоживания была повышена у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших 10 мг эмпаглифлозина (2,3%) и 25 мг эмпаглифлозина (4,4%) по сравнению с плацебо (2,1%).

  Повышенный уровень креатинина в крови/сниженная скорость клубочковой фильтрации

  В клинических исследованиях частота повышенного уровня креатинина в крови пациентов (25 мг/5 мг: 0,4%; 10 мг/5 мг: 0%) и сниженной скорости клубочковой фильтрации (25 мг/5 мг: 0,4%; 10 мг/5 мг: 0,6%) была сопоставима с таковыми в клинических исследованиях эмпаглифлозина.

  Общая частота пациентов с повышенным уровнем креатинина в крови и сниженной скоростью клубочковой фильтрации была аналогична в группах эмпаглифлозина и плацебо (повышенный уровень креатинина в крови: 10 мг эмпаглифлозина - 0,6%, 25 мг эмпаглифлозина - 0,1%, плацебо - 0,5%, сниженная скорость клубочковой фильтрации: 10 мг эмпаглифлозина - 0,1%, 25 мг эмпаглифлозина - 0%, плацебо - 0,3%).

  Пациенты пожилого возраста

  В клинических исследованиях 19 пациентов в возрасте 75 лет и старше получали препарат ГЛИКСАМБИ. Пациенты в возрасте старше 85 лет в исследованиях не участвовали. Профиль безопасности препарата ГЛИКСАМБИ не отличался у пожилых пациентов. На основании опыта применения эмпаглифлозина пожилые пациенты могут подвергаться повышенному риску обезвоживания (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к активным веществам, к любому ингибитору натрий-глюкозного переносчика (SGLT2), к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) или к любому из вспомогательных веществ препарата

• сахарный диабет I типа

• диабетический кетоацидоз

• диабетическая прекома

• почечная недостаточность при стойкой СКФ < 45 мл/мин на 1,73 м2 или нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)

• острые заболевания, нарушающие функцию почек (такие как: обезвоживание, тяжелые инфекции, шок)

• пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств или по поводу острых серьезных заболеваний

• печеночная недостаточность

• беременность и период грудного вскармливания

• детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Исследования лекарственных взаимодействий препарата ГЛИКСАМБИ и других лекарственных препаратов не проводились; однако такие исследования выполнялись для отдельно взятых активных веществ. На основании результатов фармакокинетических исследований коррекция дозы при совместном применении ГЛИКСАМБИ с широко применяемыми лекарственными средствами не рекомендуется, за исключением случаев, приведенных ниже.

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин и производные сульфонилмочевины

Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличить риск гипогликемии. Таким образом, для снижения риска гипогликемии при комбинированной терапии с применением препарата ГЛИКСАМБИ может потребоваться уменьшение дозы инсулина или производных сульфонилмочевины (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Побочные действия»).

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивать риск обезвоживания и гипотензии (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин выводится в основном в неизмененном виде. Небольшая фракция метаболизируется за счет уридин-5'-дифосфоглюкуронозилтрансфераз (UGT); таким образом, клинически значимого влияния ингибиторов UGT на эмпаглифлозин не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»). Влияние индукции UGT на эмпаглифлозин не изучено. Следует избегать совместного применения с известными индукторами UGT-ферментов из-за риска снижения эффективности эмпаглифлозина.

Совместное введение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором UGT-ферментов и OAT3, приводило к увеличению пиковой концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmax) на 26% и увеличению площади под кривой (AUC) «концентрация — время» на 53%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором переносчиков OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после совместного введения Cmax эмпаглифлозина увеличивалась на 15%, а AUC — на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование переносчиков OATP1B1/1B3 при совместном введении с рифампицином привело к увеличению Cmax на 75% и AUC эмпаглифлозина - на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Исследования взаимодействия, проведенные у здоровых добровольцев, указывают, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет его совместное введение с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлортиазидом.

Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Исследования взаимодействия, проведенные у здоровых добровольцев, указывают, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, мочегонных средств и пероральных контрацептивов.

Влияние других лекарственных средств на линаглиптин

Совместное введение рифампицина снижало воздействие линаглиптина на 40%, что указывает на возможное снижение эффективности линаглиптина при приеме в комбинации с сильным индуктором Р-гликопротеина (P-gp) или изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (CYP), особенно при долгосрочном приеме (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение с другими мощными индукторами P-gp и CYP3A4, например карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, не изучалось.

Совместное применение однократной пероральной дозы 5 мг линаглиптина и многократных пероральных доз 200 мг ритонавира, мощного ингибитора P-гликопротеина и CYP3A4, привело к увеличению AUC и Cmax линаглиптина приблизительно в два и три раза соответственно. Концентрации несвязанного соединения, обычно составляющие менее 1% при приеме линаглиптина в терапевтической дозе, увеличились в 4–5 раз после совместного приема с ритонавиром. Модели равновесных концентраций линаглиптина в плазме при совместном приеме ритонавира и без него показывают, что увеличение воздействия не будет ассоциировано с повышенным накоплением. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Таким образом, клинически значимого взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидается.

Исследования взаимодействия, проведенные у здоровых добровольцев, указывают, что на фармакокинетику линаглиптина не влияет его совместное введение с метформином и глибенкламидом.

Воздействие линаглиптина на другие лекарственные препараты

Линаглиптин является слабым конкурентом и слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 за счет механизма действия, однако не ингибирует другие изоферменты CYP. Не является индуктором изоферментов CYP. Линаглиптин представляет собой субстрат P-гликопротеина и обладает низкой способностью к ингибированию опосредованного P-гликопротеином транспорта дигоксина.

В ходе исследований, линаглиптин не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина, эмпаглифлозина или пероральных контрацептивных препаратов; таким образом, имеются данные исследований in vivo, свидетельствующие о низкой способности данного препарата к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и субстратами транспортеров органических катионов (ТОК).

Особые указания

Препарат ГЛИКСАМБИ не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа.

Диабетический кетоацидоз (ДКА)

ГЛИКСАМБИ не следует применять для лечения диабетического кетоацидоза.

В клинических исследованиях и на основе опыта пострегистрационного применения сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе опасных для жизни, у пациентов, получавших лечение с применением ингибиторов SGLT2, в том числе эмпаглифлозина. В ряде случаев признаки данного состояния были нетипичными, повышение глюкозы в крови было умеренным и составляло менее 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, увеличивается ли частота ДКА при повышении дозы эмпаглифлозина.

Риск ДКА следует учитывать в случае неспецифических симптомов, например тошноты, рвоты, анорексии, боли в животе, чрезмерной жажды, затрудненного дыхания, спутанного сознания, необычной утомляемости или сонливости. Пациентов следует немедленно осмотреть на предмет кетоацидоза при возникновении этих симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови.

У пациентов с диагнозом или подозрением на ДКА следует немедленно прекратить лечение с применением эмпаглифлозина.

Следует прервать лечение у пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств или по поводу острых серьезных заболеваний. В обоих случаях лечение с применением эмпаглифлозина можно возобновить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения с применением эмпаглифлозина следует принять во внимание факторы анамнеза пациента, которые могут предрасполагать к возникновению кетоацидоза.

К пациентам, которые могут подвергаться более высокому риску ДКА, относятся пациенты с низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с диабетом 2-го типа и низким уровнем C-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (ЛАДА) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, приводящими к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты с пониженными дозами инсулина и пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или алкоголизма. Ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Не рекомендуется возобновлять лечение с применением ингибитора SGLT2 у пациентов, перенесших ДКА во время лечения с применением ингибитора SGLT2, если не выявлен и не устранен другой явный провоцирующий фактор.

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа не установлена; эмпаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Ограниченные данные клинических исследований показывают, что ДКА часто встречается при лечении пациентов с диабетом 1-го типа ингибиторами SGLT2.

Применение с лекарственными препаратами, заведомо вызывающими гипогликемию

Показано, что частота возникновения гипогликемии при применении эмпаглифлозина и линаглиптина в качестве отдельно взятых средств сопоставима с плацебо при монотерапии или в комбинации с другими антидиабетическими средствами, не обладающими известными гипогликемическими свойствами (например, метформином, тиазолидиндионами). При применении в комбинации с противодиабетическими средствами, заведомо вызывающими гипогликемию (например, производными сульфонилмочевины или инсулином), частота возникновения гипогликемии для обоих средств возрастала (см. раздел «Побочные действия»).

Данные о гипогликемическом риске ГЛИКСАМБИ при его применении с инсулином или производными сульфонилмочевины отсутствуют. В то же время рекомендуется соблюдать осторожность при использовании ГЛИКСАМБИ в комбинации с антидиабетическими средствами. Можно рассмотреть возможность снижения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»).

Острый панкреатит

Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Существуют пострегистрационные сообщения об остром панкреатите у пациентов, принимающих линаглиптин. Необходимо проинформировать пациентов о характерных симптомах острого панкреатита.

При подозрении на острый панкреатит следует прекратить прием ГЛИКСАМБИ; в случае подтверждения диагноза «острый панкреатит» возобновлять прием ГЛИКСАМБИ не следует. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с панкреатитом в анамнезе.

Мониторинг функции почек

С учетом механизма действия эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). Таким образом, рекомендуется выполнять оценку функции почек:

• до начала лечения с применением ГЛИКСАМБИ и периодически во время лечения, т. е. по меньшей мере, ежегодно;

• до начала приема любого сопутствующего лекарственного средства, которое может оказывать отрицательное влияние на функцию почек.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 или CrCl < 60 мл/мин могут быть необходимы коррекция дозы, прекращение или отказ от приема ГЛИКСАМБИ (подробную информацию см. в разделе «Способ применения и дозы»). Прием ГЛИКСАМБИ следует прекратить при постоянном уровне рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 или постоянном уровне CrCl менее 45 мл/мин. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности или пациенты, находящиеся на диализе, не должны принимать ГЛИКСАМБИ, поскольку ожидается, что эмпаглифлозин будет неэффективен у этих пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение у пациентов с риском дегидратации

На основании действия ингибиторов SGLT2 осмотический диурез, сопутствующий терапевтической глюкозурии, может привести к умеренному снижению артериального давления (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таким образом, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, для которых снижение артериального давления, вызванное эмпаглифлозином, может представлять угрозу, например пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием, пациентов, принимающих антигипертензивные средства (например, тиазиды и петлевые диуретики, см. также раздел «Лекарственные взаимодействия») с гипотензией в анамнезе, или пациентов в возрасте 75 лет и старше.

При состояниях, которые могут привести к потере жидкости (например, желудочно-кишечных заболеваниях), у пациентов, получающих эмпаглифлозин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния объема жидкости (например, измерение артериального давления, лабораторные анализы, в том числе гематокрит) и электролитов. Следует рассмотреть временное прекращение лечения с применением ГЛИКСАМБИ до восполнения потери жидкости.

Инфекции мочевыводящих путей

В клинических исследованиях ГЛИКСАМБИ частота инфекций мочевыводящих путей в целом была аналогична у пациентов, получавших ГЛИКСАМБИ, и пациентов, получавших эмпаглифлозин или линаглиптин. Эти значения частоты были сопоставимы с частотой инфекций мочевыводящих путей в клинических испытаниях эмпаглифлозина (см. раздел «Побочные действия»).

Общая частота сообщений об инфекции мочевыводящих путей в качестве нежелательного явления была аналогична у пациентов, принимавших 25 мг эмпаглифлозина и плацебо, и повышена у пациентов, получавших 10 мг эмпаглифлозина (см. раздел «Побочные действия»). Осложненные инфекции мочевыводящих путей (например, пиелонефрит или уросепсис) возникали с аналогичной частотой у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо. В клинических исследованиях не сообщалось о случаях пиелонефрита и уросепсиса у пациентов, получавших ГЛИКСАМБИ. Несмотря на это, следует рассмотреть возможность временного прекращения приема ГЛИКСАМБИ у пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Поражение печени

В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина сообщалось о случаях повреждения печени. Причинная связь между эмпаглифлозином и повреждением печени не установлена.

Сердечная недостаточность

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью I–II классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен, а опыт применения эмпаглифлозина в клинических исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью III–IV классов по классификации NYHA отсутствует.

Лабораторные исследования мочи

С учетом механизма действия эмпаглифлозина у пациентов, принимающих ГЛИКСАМБИ, результат анализа глюкозы в моче будет положительным.

Пациенты пожилого возраста

Имели место сообщения о повышенном риске нежелательных реакций дегидратации у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших эмпаглифлозин, особенно в дозе 25 мг/сут (см. раздел «Побочные действия»). Опыт лечения с применением ГЛИКСАМБИ у пациентов в возрасте > 75 лет ограничен, опыт лечения у пациентов в возрасте 85 лет и старше отсутствует. Начинать лечение с применением ГЛИКСАМБИ у пациентов этой группы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фертильность, беременность и лактация

Влияние ГЛИКСАМБИ на беременность, кормление грудью и фертильность неизвестно. Эффекты, связанные с отдельно взятыми активными веществами, описаны ниже.

Беременность

Сведения о применении эмпаглифлозина и линаглиптина у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных показывают, что эмпаглифлозин и линаглиптин проникают через плаценту в конце беременности в очень ограниченной степени, но не указывают на прямые или косвенные вредоносные эффекты эмпаглифлозина или линаглиптина по отношению к раннему эмбриональному развитию. В то же время, исследования на животных продемонстрировали нежелательное воздействие эмпаглифлозина на постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности следует избегать применения ГЛИКСАМБИ во время беременности.

Кормление грудью

Данные по выделению эмпаглифлозина и линаглиптина с молоком человека отсутствуют. Имеющиеся данные доклинических исследований на животных показывают, что эмпаглифлозин и линаглиптин выделяются с молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных или младенцев. ГЛИКСАМБИ не следует использовать во время кормления грудью.

Фертильность

Исследования влияния ГЛИКСАМБИ или отдельных активных веществ на репродуктивную способность человека не проводились. Доклинические исследования эмпаглифлозина и линаглиптина как отдельно взятых средств на животных не дают сведений о прямых или косвенных вредных воздействиях, относящихся к репродуктивной способности

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами ГЛИКСАМБИ оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности во избежание гипогликемии во время вождения автомобиля и работы с механизмами, в частности при использовании ГЛИКСАМБИ в комбинации с другими антидиабетическими препаратами, заведомо вызывающими гипогликемию (например, инсулином и его аналогами, производными сульфонилмочевины).

Передозировка

Симптомы

В контролируемых клинических исследованиях разовые дозы до 800 мг эмпаглифлозина (32-кратный эквивалент максимальной рекомендуемой суточной дозы) у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина (4-кратный эквивалент максимальной рекомендуемой суточной дозы) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не приводили к токсическим явлениям. Эмпаглифлозин усиливает выделение глюкозы с мочой, что приводит к увеличению объема мочи. Наблюдаемое увеличение объема мочи не зависело от дозы. Опыт применения доз выше 800 мг у человека отсутствует.

В контролируемых клинических исследованиях у здоровых субъектов разовые дозы до 600 мг линаглиптина (эквивалент 120 рекомендуемых доз), как правило, хорошо переносились. Опыт применения доз выше 600 мг у человека отсутствует.

Лечение

В случае передозировки целесообразно использовать обычные поддерживающие меры, например, удалить не всосавшиеся вещества из желудочно-кишечного тракта, при необходимости вести клинический мониторинг и использовать клинические меры, принятые в учреждении.

Удаление эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучали. Линаглиптин не должен выводиться в терапевтически значительной степени за счет гемодиализа или перитонеального диализа.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурные ячейковые упаковки из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ,

Бингер Штрассе 173,

55216 Ингельхайм, Германия

Держатель регистрационного удостоверения

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Ингельхайм, Германия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии от потребителей по качеству лекарственных средств, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х» в Республике Казахстан. Юридический и почтовый адрес:

050008, г. Алматы, пр. Абая, 52

БЦ «Innova Tower», 7 этаж

Тел:+7-727-250-00-77

Факс:+7-727-244-51-77

PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com