Венклекста (100 мг)

Венклекста

Венетоклакс

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 10 мг, 50 мг және 100 мг

Үлбірлі қабықпен қапталған 1 таблетканың құрамында:

10 мг

Әсер етуші зат: венетоклакс 10,0 мг; қосымша заттар: коповидон К 28, полисорбат 80, коллоидты кремнийдің қостотығы, сусыз кальций гидрофосфаты, натрий стеарилфумараты, Опадрай II® сары (Opadry II® Yellow 85F32450) үлбірлі қабығы – поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172).

50 мг

Әсер етуші зат: венетоклакс 50,0 мг; қосымша заттар: коповидон К 28, полисорбат 80, коллоидты кремнийдің қостотығы, сусыз кальций гидрофосфаты, натрий стеарилфумараты, Опадрай II® сарғыш (Opadry II® Beige 85F97497) үлбірлі қабығы – поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің қара тотығы (Е172).

100 мг

Әсер етуші зат: венетоклакс 100,0 мг; қосымша заттар: коповидон К 28, полисорбат 80, коллоидты кремнийдің қостотығы, сусыз кальций гидрофосфаты, натрий стеарилфумараты, Опадрай II® сары (Opadry II® Yellow 85F32450) үлбірлі қабығы – поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172).

10 мг

Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бозғылт-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «V» және екінші жағында – «10» өрнегі бар таблеткалар.

50 мг

Ұзынша пішінді, екі беті дөңес, сарғыш түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «V» және екінші жағында – «50» өрнегі бар таблеткалар.

100 мг

Ұзынша пішінді, екі беті дөңес, бозғылт-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «V» және екінші жағында – «100» өрнегі бар таблеткалар.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Басқа антинеопластикалық препараттар. Венетоклакс.

АТХ коды L01XX52

Венетоклакс В-жасушалы лимфоманың (BCL-2) апоптозға қарсы ақуызының селективті тежегіші болып табылады, ол ішке қабылданғанда биожетімділікті иеленеді. Созылмалы лимфоциттік лейкозы (СЛЛ) және жедел миелоидтық лейкозы (ЖМЛ) бар пациенттердің жасушаларында BCL-2 экспрессиясының жоғары екендігі көрсетілді, онда BCL-2 ісік жасушаларының өміршеңдігіне түрткі болады және химиотерапияға резистенттілікпен байланысты. Венетоклакс тікелей BCL-2 ақуызымен байланысу арқылы, BIM сияқты проапоптоздық ақуыздарды жылжыта отырып, апоптоз үдерісін қалпына келтіруге көмектеседі, сыртқы митохондрия жарғақшасының өткізгіштігін арттырады және каспазаларды белсенділендіреді. Венетоклакс BCL-2 экспрессиясы жоғары ісік жасушаларына цитоуытты әсер береді.

Венетоклакстың орташа (± стандартты ауытқуы) тепе-тең Cmax 2,1± 1,1 мкг/мл құраған, ал AUC0–24 400 мг дозасын майсыз тамақпен бірге тәулігіне бір рет енгізгеннен кейін 32,8 ± 16,9 мкг*сағ/мл құраған. Тұрақты концентрациясына жеткен кезде венетоклакстың 150–800 мг дозалары ауқымындағы (жол берілетін ең жоғарғы ұсынылған дозасынан 0,25–1,33 есе жоғары) AUC мәндерінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалған. Венетоклакстың фармакокинетикалық көрсеткіштері уақыт өте келе өзгермейді.

Сіңірілуі

Венетоклакс қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына препараттың қайталанатын дозаларын ас ішкеннен соң ішке қабылдағаннан кейін 5–8 сағаттан соң жеткен.

Тағам өнімдерімен өзара әрекеттесуі

Майсыз (шамамен 512 килокалория, 25 % калория май, 60 % калория көмірсулар және 15 % калория ақуыздар) тамақпен бір мезгілде қабылдау венетоклакстың әсерін шамамен 3,4 есе арттырады, ал препаратты майлы (шамамен 753 Ккал, 55 % калория май, 28 % калория көмірсулар және 17 % калория ақуыздар) тамақпен бір мезгілде қабылдау, препаратты аш қарында қабылдаумен салыстырғанда, венетоклакстың әсерін 5,1–5,3 есе арттырған.

Таралуы

Венетоклакс қан плазмасы ақуызымен қарқынды байланысады; 1–30 мкмоль концентрациялары (0,87–26 мкг/мл) ауқымында байланыспаған фракциясы 0,01 %-дан аспайды. Препараттың қандағы және қан плазмасындағы концентрациясының орташа қатынасы 0,57 құрады. Венетоклакстың болжамды таралу көлемі (Vdss/F) пациенттерде 256–321 л аралығында ауытқып отырды.

Шығарылуы

Венетоклакстың жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі шамамен 26 сағатты құрады.

Метаболизмі

Венетоклакс көбінесе CYP3A арқылы in vitro метаболизденеді. Қан плазмасында идентификацияланған негізгі метаболиті М27 BCL-2-ге қатысты тежегіштік әсерді иеленді, ол венетоклаксқа қарағанда in vitro кемінде 58 есе төмен болған, ал AUC негізгі қосылыстың AUC 80 %-ын құрады.

Шығарылуы

Радиоактивті таңбамен таңбаланған (14C)-венетоклакстың 200 мг бір реттік дозасын дені сау пациентер ішке қабылдағаннан кейін дозасының > 99,9 %-ы 9 күн ішінде нәжісте (20,8 % өзгермеген зат түрінде), ал < 0,1 %-ы — несепте анықталған.

Пациенттердің айрықша топтары

Жас шамасын (19–90), жынысты, нәсілді (ақ нәсілді, қара нәсілді, азиаттар және басқалар), салмақты, бүйрек функциясының жеңіл және орташа бұзылуын (креатинин клиренсі Кокрофт-Голт бойынша есептегенде 30–89 мл/мин) немесе бауыр функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуын (жалпы билирубин мен аспартаттрансаминазаның (АСТ) қалыпты деңгейі > қалыптың жоғарғы шегі немесе жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда 1–3 есе) ескере келе, венетоклакс фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуының (креатинин клиренсі < 30 мл/мин), диализдің немесе бауыр функциясының ауыр бұзылуының (жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегінен > 3-есе) венетоклакс фармакокинетикасына әсері белгісіз.

Азацитидинмен, азитромицинмен, цитарабинмен, децитабинмен, асқазан сөлінің қышқылдылығын төмендететін агенттермен, немесе ритуксимабпен бір мезгілде енгізгенде венетоклакс фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан елеулі айырмашылықтар анықталған жоқ.

Венетоклакс CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 CYP2D6 немесе CYP3A4 тежегіші немесе индукторы болып табылмайды. Венетоклакс CYP2C8, CYP2C9 және UGT1A1 әлсіз теждегіші болып табылады.

Венетоклакс UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 немесе UGT2B7 секрециясын тежемейді.

Венетоклакс P-gp мен BCRP тежегіші немесе субстраты болып табылмайды және OATP1B1 әлсіз тежегіші болып табылады. Венетоклакс OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 немесе MATE2K тежегіші болып табылмайды.

Фармакодинамикасы

Әсер етуі және тиімділік көрсеткіші бойынша емге жауаптың өзара байланыстылығын талдаудың негізінде, препараттың әсері мен СЛЛ/ҰЖЛЛ бар пациенттердегі, сондай-ақ, ЖМЛ бар пациенттердегі емге жауап ықтималдығының ауқымдылығы арасында өзара байланыстылық байқалды. Әсер етуі және қауіпсіздік көрсеткіші бойынша емге жауаптың өзара байланыстылығын талдаудың негізінде, препараттың әсері мен ЖМЛ бар пациенттерде жағымсыз құбылыстар ықтималдығының көптігі арасында өзара байланыстылық байқалды. Монотерапия түрінде қолданылған 1200 мг дейінгі дозаларында, және ритуксимабпен біріктіріп қолданылған 600 мг дейінгі дозаларында, СЛЛ/ҰЖЛЛ бар пациенттердегі әсері мен қауіпсіздігі арасында өзара байланыстылық анықталған жоқ.

Жүрек электрофизиологиясы

Венклекста препаратының тәулігіне бір рет 1200 мг дейінгі қайталанатын дозаларының QTc аралығына әсері бұрын СЛЛ немесе ходжкиндік емес лимфомамен (ХЕЛ) емделген 176 пациентте бағаланды. Венклекста препараты QTc аралығына айқын әсер етпейді (яғни, > 20 мс), венетоклакстың әсері мен QTc аралығы өзгерістерінің арасында өзара байланыс анықталған жоқ.

Созылмалы лимфоциттік лейкозда/ ұсақжасушалы лимфоциттік лимфомада

Венклекста препараты бұрын кемінде бір емдеу курсынан өткен ересек пациенттердегі созылмалы лимфоциттік лейкозды (СЛЛ) немесе 17p делециясымен  немесе онсыз ұсақжасушалы лимфоциттік лимфоманы (ҰЖЛЛ) емдеуде ритуксимабпен біріктіріліп немесе монорежимде қолданылады.

Венклекста препараты 75 жас шамасындағы және одан үлкен, немесе, қарқынды индукциялық химиотерапия жүргізу жарамсыз болып табылатын қатарлас жүретін аурулары бар ересек пациенттердегі диагнозы алғаш анықталған жедел миелолейкозды (ЖМЛ) емдеуде гипометилдейтін агенттермен немесе төмен дозалардағы цитарабинмен біріктіріп қолданылады.

Ұсынылатын дозасы

Ісік лизисі синдромының (ІЛС) даму қаупін төмендету мақсатында, Венклекста препаратының алғашқы дозасын қабылдағанға дейін ІЛС даму қаупінің деңгейін анықтап беретін пациент-спецификалық факторларды бағалауды жүзеге асыру, және пациенттерде сусызданудың профилактикасын және антигиперурикемиялық препараттармен емдеуді жүргізу керек.

Пациенттер Венклекста таблеткаларын күн сайын шамамен белгілі бір уақытта тамақпен бірге, сумен ішіп қабылдауы қажет. Жұтуды оңайлату үшін таблеткаларды шайнауға, ұнтақтауға немесе сындыруға болмайды.

Созылмалы лимфоциттік лейкоз / ұсақжасушалы лимфоциттік лимфома

Венклекста препаратының барлық қолдану кестелері дозасын арттырудың 5 апталық кезеңінен басталады.

Венклекста препаратының дозасын арттырудың 5 апталық кестесі

Венетоклаксты дозасын 5 апта бойы, 1 кестеде көрсетілгендей, ұсынылған тәуліктік 400 мг дозасына жеткенге дейін апта сайын арттыру кестесіне сәйкес қолдану керек. Дозасын арттырудың 5 апталық кестесі ісік жүктемесін (ісік көлемін) біртіндеп азайту, сондай-ақ, ІЛС қаупін төмендету үшін әзірленген.

Ритуксимабпен біріктірілген Венклекста препараты

Ритуксимабты қабылдау пациент Венклекста препаратының дозасын арттырудың 5 апталық кезеңін (1 кестені қараңыз) және Венклекста препаратын 7 күн бойы 400 мг дозада қолдануды аяқтағаннан кейін басталады. Ритуксимаб 6 цикл бойына, әр 28 күндік циклдың бірінші күні, 1 циклда 375 мг/м2 және 2–6 циклдарда 500 мг/м2 дозада вена ішіне енгізіледі.

Пациенттер Венклекста препаратын 24 ай бойы ритуксимабты қолданудың 1 циклының 1-ші күнінен бастап тәулігіне бір рет 400 мг дозада қабылдауды жалғастыруы керек.

Венклекста препаратымен монотерапия

Венклекста препаратының ұсынылатын дозасы пациент дозасын арттырудың 5 апталық кезеңін аяқтағаннан кейін келе тәулігіне бір рет 400 мг құрайды. Венклекста препаратын ауру үдегенге дейін немесе жол берілмейтін уыттылығы дамығанға дейін тәулігіне бір рет ішке қабылдау керек.

Жедел миелоидтық лейкоз

Венклекста препаратының дозасы біріктіктіріліп қолданылатын дәріге тәуелді.

Венклекста препаратын дозалау кестесі (дозасын арттыру кезеңін қоса) 2 кестеде келтірілген. 1-інші күні азацитидинді, децитабинді немесе цитарабинді төмен дозаларда қабылдау басталады.

Венетоклаксты төмен дозалардағы азацитидинмен, децитабинмен немесе цитарабинмен бріктіріп қолдану ауру үдегенге дейін немесе жол берілмейтін уыттылығы дамығанға дейін жалғасады.

Қауіптерді бағалау және ісік лизисі синдромының профилактикасы

Венклекста препаратын қабылдап жүрген пациенттерде, ісік лизисі синдромы (ІЛС) дамуы мүмкін.

Созылмалы лимфоциттік лейкоз / ұсақжасушалы лимфоциттік лимфома

Венклекста препараты ісік өлшемінің жылдам кішіреюін туғызуы мүмкін, бұл дозасын арттырудың бастапқы 5 апталық фазасында ІЛС даму қаупіне түрткі болады. Венклекста препаратының алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін 6–8 сағаттан соң-ақ, және дозасын әр арттырған сайын қанның биохимиялық көрсеткіштерінде ІЛС-ге тән өзгерістер болуы мүмкін, ол тез арада емдеуді қажет етеді.

ІЛС қаупіне көптеген факторлар, соның ішінде, ісік жүктемесі және қатарлас аурулар түрткі болады. Бүйрек функциясының төмендеуі (креатинин клиренсі (КК) 80 мл/минуттан төмен) ІЛС даму қаупін одан әрі жоғарылатады. Венклекста препаратын қолдануды бастар алдында барлық пациенттерде ісік жүктемесін бағалау жүргізіледі, ол радиографиялық зерттеуді (мысалы, КТ), қанның биохимиялық көрсеткіштерін (калий, несеп қышқылы, фосфор, кальций. креатинин деңгейлері) талдауды қамтиды, және анықталған ауытқуларды жою жүзеге асырылады. Ісік жүктемесі төмендеген кезде қауіп төмендеуі мүмкін.

Төмендегі 3 кестеде Венклекста препаратын қолдану барысында ісік жүктемесін анықтау нәтижелерінің негізінде ұсынылатын ІЛС профилактикасы және бақылау шаралары сипатталады. Профилактикасы мен мониторингі кестесін түбегейлі анықтаудың алдында пациенттің барлық қатарлас ауруларын ескеру қажет.

Жедел миелоидтық лейкоз

• Пациенттердің барлығында Венклекста препаратын қолдануды бастар алдында лейкоциттер деңгейі 25 × 109/л аз құрауы тиіс. Емдеуді бастар алдында циторедукция қажет болуы мүмкін.

• Венклекста препаратының алғашқы дозасын қабылдар алдында барлық пациенттерде жоғалтылған сұйықтықтың орнын тиісінше толтыру мен антигиперурикемиялық дәрілерді қолдануды қамтитын профилактикалық шаралар жүргізілуі, және дозасын арттыру фазасында жалғастырылуы тиіс.

• Венклекста препаратымен емдеуді бастағанға дейін қанның биохимиялық параметрлері (калий, несеп қышқылы, фосфор, кальций және креатинин) бағаланады және бұрыннан бар бұзылулар түзетіледі.

• ІЛС қатысты қанның биохимиялық көрсеткіштерін бақылау алғашқы дозасын қабылдағанға дейін, дозасын арттыру кезеңінің барысында әрбір жаңа дозасынан кейін 6–8 сағаттан соң, сондай-ақ, ақырғы дозасына жеткеннен кейін 24 сағаттан соң жүзеге асырылады.

• ІЛС қауіп факторлары (соның ішінде, айналымдағы бласттық жасушалар, сүйек кемігіне лейкоздық жүктеменің жоғарылығы, емдеуге дейін лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейінің жоғарылығы, бүйрек функциясының төмендеуі) бар пациенттерде зертханалық көрсеткіштерді бақылауды күшейту мен Венклекста препаратының бастапқы дозасын төмендетуді қоса, қосымша шараларды жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек.

Созылмалы лимфоциттік лейкоз / ұсақжасушалы лимфоциттік лимфома

Уытты әсерінің салдарынан, препаратты қабылдауды тоқтату немесе дозасын төмендету.

Венклекста препаратын қолданумен байланысты уытты әсері кезінде дозасын өзгертудің ұсынылған тәсілдері 4 кестеде және 5 кестеде берілген. Егер препаратты қабылдаудағы үзіліс дозасын арттыру фазасының алғашқы 5 аптасы ішінде 1 аптадан артықты немесе ол фаза аяқталғаннан кейін 2 аптаны құраса, препаратты қабылдауды төмендетілген дозасынан қайта бастау (мысалы, дозасын арттыру кестесінің барлық немесе кейбір деңгейлерінен қайтадан өту) керектігін анықтау үшін, ІЛС қаупіне қайтадан баға беру керек.

Жедел миелоидтық лейкоз

Гематологиялық көрсеткіштерді цитопения жойылғанға дейін жиі бақылау. Кейбір жағымсыз реакцияларды емдеу үшін Венклекста препаратын қабылдауды уақытша немесе толықтай тоқтату қажет болуы мүмкін. 6 кестеде гематологиялық уыттылық көріністері кезінде дозасын өзгерту жөнінде нұсқаулар келтірілген.

7 кестеде Венклекста препаратын қолдануға болмайтын жағдайлар немесе дозасын арттыру фазасының басында, барысында немесе ол аяқтала келе CYP3A күшті немесе орташа тежегіштерін немесе P-gp тежегіштерін бір мезгілде қолданған кезде дозасын өзгерту тәсілдері сипатталған.

CYP3A күшті немесе орташа тежегішін немесе Р-гликопротеин тежегішін қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2–3 күннен соң Венклекста препаратын қабылдау препараттарды бір мезгілде қолдануды бастағанға дейін пайдаланылған дозада қайта басталады.

Егер пациент Венклекста препаратының дозасын қабылдауды әдеттегі қабылдануынан 8 сағаттан аспайтын уақытқа кешіктіріп алса, өткізіп алған дозасын барынша ертерек қабылдауы және әдеттегі күнделікті дозалау режимін қайта бастауы керек. Егер пациент дозасын қабылдауды 8 сағаттан артыққа кешіктіріп алса, ол дозасын өткізіп жіберуі және келесі күні әдеттегі емдеу кестесіне қайта оралуы керек.

Егер дозасын қабылдағаннан кейін пациентте құсу болса, бұл күні ол қосымша дозасын қабылдамауы тиіс. Кезекті жоспарлы дозасын келесі күні әдеттегі уақытта қабылдауы қажет.

СЛЛ емдеуде

Венклекста препаратының қауіпсіздігінің жалпы бейіні СЛЛ бар пациенттер қатысқан, ритуксимабпен біріктірілген венетоклакспен емдеу немесе монотерапия ретінде салыстырылған зерттеулердің мәліметтеріне негізделеді.

Венклекста препаратын ритуксимабпен бірге қабылдаған пациенттерде анағұрлым кең таралған, кез келген дәрежедегі жағымсыз реакциялар (≥ 20 %) нейтропения, диарея және жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары болды. Монотерапия кезінде келесі жағымсыз реакциялар анағұрлым жиі байқалған: нейтропения/нейтрофилдер санының азаюы, диарея, жүрек айнуы, анемия, қажу және жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары.

Венклекста препаратын қабылдаған пациенттерде ең жиі кездескен ауыр жағымсыз реакциялар (≥ 2 %) пневмония, фебрильді нейтропения және ІЛС болды.

Төменде Венклекста препаратын қабылдау аясында тіркелген, кездесу жиіліктеріне сәйкес топтастырылған жағымсыз дәрілік реакциялардың жиілік көрсеткіштеріне шолу келтірілген. Жағымсыз реакциялардың кездесу жиілігі былай белгіленген: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, бірақ <1/10), жиі емес (≥1/1000, бірақ <1/100), сирек (≥1/10000 бірақ <1/1 000), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар мәліметтердің негізінде бағалауға келмейді). Кездесу жиіліктеріне қарай құрылған барлық топтарда, жағымсыз әсерлері ауырлықтарының азаю тәртібімен келтірілген.

Жағымсыз реакциялар

Өте жиі: жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, нейтропения, анемия, гиперфосфатемия, диарея, құсу, жүрек айнуы, іш қатуы, қажу.

Жиі: сепсис, пневмония, несеп шығару жолдарының инфекциясы, фебрильді нейтропения, ісік лизисі синдромы, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы

Жағымсыз реакциялар (ауырлық дәрежесі ≥3)

Өте жиі: нейтропения, анемия.

Жиі: сепсис, пневмония, фебрильді нейтропения, лимфопения, несеп шығару жолдарының инфекциясы, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, ісік лизисі синдромы, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, қажу, диарея, құсу, жүрек айнуы.

Жиі емес: гиперурикемия, іш қатуы, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы.

ЖДР дамуына байланысты емдеудің тоқтатылуы және дозасының төмендетілуі

Жағымсыз реакцияларға байланысты, венетоклакс пен ритуксимабты біріктіріп ем қабылдаған 16 % пациентте емдеу тоқтатылған.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, венетоклакспен монотерапия қабылдап жүрген 9 % пациентте емдеу тоқтатылған.

Жағымсыз реакциялардың себебінен дозасының төмендетілуі ритуксимабпен біріктірілген венетоклакспен ем қабылдаған 15 % пациентте, және венетоклакспен монотерапия ретінде ем қабылдаған 12 % пациентте байқалған.

Ритуксимабпен біріктіріп венетоклакспен ем қабылдаған 71 % пациент жағымсыз реакциялардың дамуы себепті, емделуді уақытша тоқтатуға мәжбүр болды. Анағұрлым кең таралған, венетоклакс дозасының төмендетілуіне алып келген жағымсыз реакция нейтропения (43 %) болды.

Жекелеген жағымсыз реакцияларының сипаттамасы

Ісік лизисі синдромы

Венклекста препаратымен емдеу кезінде ісік лизисі синдромы анықталған маңызды қауіп болып табылады. I фазадағы бастапқы зерттеулерде дозасын таңдауда дозасын арттыру фазасы қысқарақ (2-3 апта) және бастапқы жоғарырақ дозасымен ІЛС кездесу жиілігі 2 өлім жағдайы мен бүйректің жедел жеткіліксіздігінің 3 жағдайын қоса, 13 % құрады (10/77-ында; зертханалық көрсеткіштердің негізінде анықталған 5 ІЛС жағдайы, және клиникалық көріністерімен 5 ІЛС жағдайы), олардың біреуінде диализ қажет болған.

Емдеу кестесін қайта қарағаннан кейін және профилактикасы мен мониторингілеу шараларын өзгерткеннен кейін ІЛС даму қаупі төмендеген. Венетоклакстың клиникалық зерттеулерінде кез келген өлшенетін, өлшемі кемінде 10 см лимфа түйіні бар және ЛАС мәндері 25 × 109/л төмен емес пациенттер және кез келген өлшенетін, өлшемі 5 см кем емес лимфа түйіні бар пациенттер дозасын арттыру фазасында препаратты 20 мг және 50 мг дозада қолданудың алғашқы күні қарқындырақ гидратация және мониторинг жүргізу үшін ауруханаға жатқызылған.

СЛЛ бар, емделуді тәуліктік 20 мг дозасынан бастаған, ол 5 апта ішінде тәуліктік 400 мг дозасына дейін арттырылған пациенттерде, ІЛС жиілігі 2 % құрады. Құбылыстардың барлығы зертханалық тұрғыдан расталған ІЛС (зертханалық көрсеткіштердің 24 сағат ішінде 2 немесе одан да көп критерийді қанағаттандырған нормадан ауытқулары: калий мөлшері > 6 ммоль/л, несеп қышқылының мөлшері > 476 мкмоль/л, кальций мөлшері < 1,75 ммоль/л немесе фосфор мөлшері > 1,5 ммоль/л; немесе ІЛС құбылыстары ретінде тіркелген) болды және өлшемі 5 см кем емес лимфа түйіні (түйіндері) немесе ЛАС мәндері 25 × 109/л төмен емес пациенттерде туындаған. ІЛС бар пациенттердің бірде-біреуінде бүйректің жедел жеткіліксіздігінің, жүрек ырғағы бұзылуларының немесе кенеттен болатын өлімнің және/немесе құрысулардың клиникалық көрінісі байқалған жоқ. Пациенттердің барлығында КК мәндері ≥ 50 мл/минут болды.

Ритуксимабпен біріктіріп венетоклакспен ем қабылдаған пациенттерде ІЛС даму жиілігі 3 % (6/194) құрады. ІЛС жағдайларының барлығы венетоклакстың дозасын арттыру фазасы барысында туындаған және екі күн ішінде басылған. 6 пациенттің барлығы дозасын титрлеу фазасын венетоклакстың ұсынылған тәуліктік 400 мг дозасына жетумен аяқтаған. Дозасын арттырудың қолданыстағы 5 апталық кестесінің және ІЛС профилактикасы мен бақылау шараларының негізінде ем қабылдаған қалған пациенттерде ІЛС клиникалық белгілері байқалмаған. Зертханалық көрсеткіштердің ІЛС-мен байланысты нормадан ауытқуларының ≥ 3-ші ауырлық дәрежесінің жиілігі гиперкалиемия үшін 1 %, гиперфосфатемия үшін 1 % және гиперурикемия үшін 1 % құрады.

ЖМЛ емдеуде

Венклекста препаратын (тәуліктік дозасы 400 мг) азацитидинмен (n = 67) немесе децитабинмен (n = 13) біріктіріп және Венклекста препаратын цитарабиннің төмен дозаларымен (n = 61) біріктіріп қолданудың қауіпсіздігі алғаш анықталған ЖМЛ бар пациенттерде қолданылуына негізделген.

Азацитидинмен немесе децитабинмен біріктірілген Венклекста препараты

Азацитидин

Анағұрлым кең таралған, кез келген ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялар (≥ 30 %) жүрек айнуы, диарея, іш қатуы, нейтропения, тромбоцитопения, қан кету, шеткері ісіну, құсу, қатты қажу, фебрильді нейтропения, бөртпе және анемия болды.

Ауыр жағымсыз реакциялар 75 % пациентте байқалды. Анағұрлым жиі кездескен ауыр жағымсыз реакциялар (≥ 5 %) фебрильді нейтропения, пневмония (зеңдік түрін қоспағанда), сепсис (зеңдік түрін қоспағанда), тыныс алу жеткіліксіздігі және көпағзалық дисфункция синдромы болды.

Өлімге соқтыратын жағымсыз реакциялардың даму жиілігі емдеу басталғаннан кейінгі 30 күн ішінде 1,5 % құрады. ≥ 2 % жиілікпен бірде-бір реакция болған жоқ.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, 21 % пациентте емдеу тоқтатылған. Ең жиі, препаратты қабылдауды тоқтата тұруға алып келген (≥ 2 %) жағымсыз реакциялар фебрильді нейтропения және пневмония (зеңдік түрін қоспағанда) болды.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, 61 % пациентте емдеу тоқтатылған. Ең жиі, емдеудің тоқтатылуына алып келген (≥ 5 %) жағымсыз реакциялар нейтропения, фебрильді нейтропения және пневмония (зеңдік түрін қоспағанда) болды.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, 12 % пациентте дозасы төмендетілген. Анағұрлым жиі кездескен, дозасының төмендетілуін алып келген (≥ 5 %) жағымсыз реакция нейтропения болды.

Децитабин

Анағұрлым кең таралған кез келген дәрежедегі жағымсыз реакциялар (≥ 30 %) нейтропения, іш қатуы, қажу, тромбоцитопения, іш ауыруы, бас айналуы, қан құйылуы, жүрек айнуы, пневмония (зеңдік түрін қоспағанда), сепсис (зеңдік түрін қоспағанда), жөтел, диарея, нейтропения, белдің ауыруы, АҚ төмендеуі, миалгия, ауызжұтқыншақтың ауыруы, шеткері ісінулер, қызба және бөртпе болды.

Ауыр жағымсыз реакциялар 85 % пациентте байқалды. Анағұрлым кең таралған ауыр жағымсыз құбылыстар (≥ 5 %) фебрильді нейтропения, сепсис (зеңдік түрін қоспағанда), пневмония (зеңдік түрін қоспағанда), диарея, әлсіздік, панникулит және жергілікті инфекция болды.

Өлімге соқтырған бір (8 %) жағымсыз реакция бактериемия, емдеуді бастағаннан кейін 30 күн ішінде дамыған.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, 38 % пациентте емдеу тоқтатылған. Препаратты қабылдаудың тоқтатылуына алып келген (≥ 5 %), анағұрлым жиі жағымсыз реакция пневмония (зеңдік түрін қоспағанда) болды.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, 62 % пациентте емдеу тоқтатылған. Ең жиі кездескен, емдеуді үзе тұруға алып келген жағымсыз реакциялар (≥ 5 %), фебрильді нейтропения, нейтропения және пневмония (зеңдік түрін қоспағанда) болды.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, 15 % пациентте дозасы төмендетілді. Дозасын төмендетуге алып келген (≥ 5 %), анағұрлым жиі жағымсыз реакция нейтропения болды.

Алғаш анықталған ЖМЛ бар, Венклекста препаратын азацидинмен немесе децитабинмен біріктіріп қолданған пациенттерде байқалған жағымсыз реакциялар 12 кестеде келтірілген.

Зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқулары

13 кестеде зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқуларының анағұрлым кең таралған, емдеу кезінде тіркелген, жаңадан жағдай болған немесе бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлауды білдірген түрлері келтірілген.

Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген Венклекста препараты

Анағұрлым кең таралған (≥ 30 %) кез келген дәрежедегі жағымсыз реакциялар жүрек айнуы, тромбоцитопения, қан құйылуы, фебрильді нейтропения, нейтропения, диарея, қажу, іш қатуы, құсу және ентігу болды.

Ауыр жағымсыз реакциялар 95 % пациентте байқалған. Анағұрлым кең таралған ауыр жағымсыз құбылыстар (≥ 5 %) фебрильді нейтропения, сепсис (зеңдік түрін қоспағанда), қан құйылуы, пневмония (зеңдік түрін қоспағанда) және бұйыммен байланысты инфекция болды.

Фатальді жағымсыз реакциялардың даму жиілігі емдеуді бастағаннан кейінгі 30 күн ішінде 4,9 % құрады, сонымен қатар, ≥ 2 % жиілікпен бірде-бір реакция байқалған жоқ.

33 % пациентте емдеу жағымсыз реакцияларға байланысты тоқтатылған. Ең жиі кездескен, препаратты қабылдаудың тоқтатылуына алып келген (≥ 2 %) жағымсыз реакциялар қан құйылуы мен сепсис (зеңдік түрін қоспағанда) болды.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, пациенттердің 52 %-ында емдеу үзілген. Ең жиі кездескен, емдеуді уақытша үзе тұруға алып келген (≥ 5 %) жағымсыз реакциялар тромбоцитопения және фебрильді нейтропения болды.

Жағымсыз реакцияларға байланысты, пациенттердің 8 %-ында дозасы төмендетілген. Анағұрлым жиі кездескен, дозасының төмендетілуін алып келген (≥ 2 %) жағымсыз реакция тромбоцитопения болды.

Диагнозы алғаш анықталған ЖМЛ, Венклекста препаратын цитарабиннің төмен дозаларымен біріктіріп қабылдап жүрген пациенттерде тіркелген жағымсыз реакциялар 14 кестеде берілген.

Зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқулары

15 кестеде зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқуларының емдеу кезінде тіркелген, жаңадан болған немесе бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлауды көрсеткен анағұрлым кең таралған түрлері келтірілген.

Ісік лизисі синдромы

Ісік лизисі синдромы — ЖМЛ бар пациенттерді емдеу кезіндегі маңызды қауіп. Стандартты профилактикасы мен бақылау шараларына қосымша, дозаларын арттыру кестесін пайдаланғанда цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген Венклекста препараты үшін ІЛС туындау жиілігі 3 % (2/61) құраған. Барлық құбылыстар зертханалық ІЛС болды және пациенттердің барлығы мақсатты дозасына қол жеткізе алды.

Ісік лизисі синдромының қаупі жоғарылауы мүмкін болғандықтан, Венклекста препаратын СЛЛ/ҰЖЛЛ бар пациенттерде дозасын арттыру фазасының басында және барысында CYP3A күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Дәрілермен өзара әрекеттесулері

Басқа дәрілік заттардың Венклекста препаратына әсері

CYP3A күшті немесе орташа тежегіштері немесе P-gp тежегіштері

CYP3A күшті немесе орташа тежегіштерімен немесе Р-гликопротеин тежегіштерімен бір мезгілде қолдану Cmax пен AUCinf жоғарылатады, ол ІЛС қаупін қоса, Венклекста препаратының уыттылығын күшейтуі мүмкін.

СЛЛ/ҰЖЛЛ бар пациенттерде қолданудың басында және дозасын арттырған кезде CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолдануға болмайды.

СЛЛ/ҰЖЛЛ бар, тұрақты күнделікті дозасын (оны арттыру фазасынан кейін) қабылдап жүрген пациенттерде, баламалы препараттарды қолдану немесе Венклекста препаратының дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру керек, сондай-ақ, препараттың уыттылығының пайда болуы белгілерін мұқият бақылау қажет.

ЖМЛ бар пациенттерде Венклекста препаратының дозасын түзету және уыттылық белгілерінің пайда болуын мұқият бақылау керек.

CYP3A орташа немесе күшті тежегішін немесе Р-гликопротеин тежегішін қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2–3 күннен соң Венклекста препаратын қабылдау препараттарды бір мезгілде қабылдауды бастағанға дейін пайдаланылған дозасында қайта басталады.

Венклекста препаратымен емдеу кезінде құрамында грейпфрут, померанец және кербезгүлтәрізді жұлдызжеміс (карамболу) бар өнімдердің пайдаланылуын болдырмау керек, өйткені, аталған жемістердің құрамында CYP3A тежегіштері болады.

CYP3A изоферментінің күшті немесе орташа индукторлары

CYP3A күшті индукторымен бр мезгілде қолдану венетоклакстың Cmax пен AUCinf төмендетеді, бұл ІЛС даму қаупін қоса, Венклекста препараты тиімділігінің төмендеуіне әкеп соқтыруы мүмкін. Венклекста препаратының CYP3A күшті немесе орташа индукторларымен қатарлас пайдаланылуын болдырмау керек.

Варфарин

Венклекста препаратын бір мезгілде қолдану варфариннің Cmax пен AUCinf жоғарылатады, ол қан кетулер қаупін арттыруы мүмкін. Варфаринді Венклекста препаратымен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде халықаралық қалыптастырылған қатынасты (ХҚҚ) мұқият бақылау қажет.

Р-gp субстраттары

Венклекста препаратын бір мезгілде қолдану Р-гликопротеин субстраттарының Cmax пен AUCinf жоғарылатады, ол аталған субстраттардың уыттылығын арттыруы мүмкін. Венклекста препараты мен Р-гликопротеин субстраттарының бір мезгілде қолданылуын болдырмау қажет. Егер препараттарды бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, Р-гликопротеин субстратының дозасын Венклекста препаратын қабылдағанға дейін кемінде 6 сағат бұрын қабылдау қажет.

Ісік лизисі синдромы

Өлімге соқтырған жағдайларды және диализді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігі жағдайларын қоса, ісік лизисі синдромы (ІЛС), Венклекста препаратын қолданғандағы ісік жүктемесі жоғары пациенттерде байқалған.

Венклекста препаратымен монотерапия кезінде СЛЛ бар пациенттерде емдеудің басында және дозасын арттыру, ІЛС профилактикасы мен бақылану кезеңі бойына ІЛС туындау жиілігі 2 % құрады. Венклекста препаратын ритуксимабпен бірге қолданғанда ІЛС жиілігі өзгерген жоқ. Дозасын артыру кезеңі 2 аптадан 3 аптаға дейін созылғанда және бастапқы дозасы жоғарырақ болғанда, СЛЛ/ҰЖЛЛ пациенттерде ІЛС жиілігі 13 % құраған, өлімге соқтырған жағдайлар мен бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары байқалған.

Венклекста препараты ісік өлшемінің жылдам кішіреюін туғызуы мүмкін, бұл қабылдаудың басында және дозасын арттыру фазасы барысында ІЛС даму қаупіне түрткі болады. Венклекста препаратының алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін 6–8 сағаттан соң-ақ, және дозасын әр арттырған сайын қанның биохимиялық көрсеткіштерінің ІЛС-ге тән өзгерістері орын алуы мүмкін, ол тез арада емдеуді қажет етеді.

ІЛС қаупіне көптеген факторлар, соның ішінде ісік жүктемесі мен қатарлас аурулар түрткі болады. Ісік жүктемесі ауқымды пациенттер (мысалы, диаметрі 5 см кем емес ЛАС мәні 25 × 109/л төмен емес кез келген лимфа түйіні) венетоклакспен емдеудің басында ІЛС даму қаупіне көбірек ұшырайды. Бүйрек функциясының төмендеуі қауіпті одан әрі арттыра түседі. Пациенттерде ІЛС даму қаупін бағалау және оларға гидратация мен гипоурикемиялық препараттарды қоса, сәйкесінше ІЛС профилактикасын тағайындау керек. Қанның биохимиялық көрсеткіштерін бақылау және ауытқуларын жылдам түзету қажет. Қажет болған жағдайда, емдеуді тоқтата тұрады. Жалпы қауіп деңгейінің жоғарылауына қарай қарқындырақ шараларды (венаішілік гидратация, жиі қадағалау, ауруханаға жатқызу) қолдану керек.

Венклекста препаратын P-gp тежегіштерімен немесе CYP3A күшті немесе орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолдану венетоклакстың әсерін жоғарылатады, дозасын қабылдаудың басында және арттыру фазасы барысында ІЛС қаупін арттыруы мүмкін және Венклекста препаратының дозасын түзетуді қажет етеді.

Венклекста препаратын ритуксимабпен бірге қолданғанда СЛЛ бар пациенттердің 64 %-ында 3 немесе 4 дәрежелі нейтропения, ал пациенттердің 31 %-ында 4 дәрежелі нейтропения дамыған. Венклекста препаратымен монотерапия кезінде пациенттердің 63 %-ында 3 немесе 4 дәрежелі нейтропения, ал пациенттердің 33 %-ында 4 дәрежелі нейтропения дамыған. Фебрильді нейтропения Венклекста препаратын ритуксимабпен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 4 %-ында, және Венклекста препаратымен монотерапияны қабылдаған пациенттердің 6 %-ында байқалған.

Нейтрофилдер санының бастапқы көрсеткіші Венклекста препаратын төмен дозалардағы азацитидинмен, децитабинмен немесе цитарабинмен бірге қабылдаған 97–100 % пациентте нашарлаған. Нейтропения емдеудің келесі циклдарында қайта туындауы мүмкін.

Барлық емдеу кезеңі бойына қанның клиникалық талдауының көрсеткіштерін бақылау қажет. Ауыр нейтропения дамыған жағдайда емдеуді тоқтату немесе препараттың дозасын төмендету ұсынылады. Инфекцияның кез келген белгілері туындаған жағдайда, микробқа қарсы препараттарды қолдануды, сондай-ақ, өсу факторларын (соның ішінде G-CSF) қолдануды қоса, демеуші шараларды қолдану мүмкіндігін қарастыру қажет.

Тірі аттенуирленген вакциналардың Венклекста препаратын қолданғаға дейін, қолдану кезінде және қолданғанна кейін B-лимфоциттер популяциясы қалпына келгенше енгізуге болмайды. Венклекста препаратымен емдеу кезінде немесе емдеуден кейін тірі аттенуирленген вакциналармен иммунизация қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Емдеу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін В-жасушалар қалпына келгенше тірі вакциналармен иммунизациялауға жол берілмейді.

Венклекста препараты жүкті әйелдерде қолданылғанда құрсақішілік дамуға теріс әсер етуі мүмкін. Венетоклаксаты буаз жануарларға енгізу пациенттерде ұсынылған тәуліктік 400 мг дозасында байқалғандарға баламалы әсерлері жағдайында шарананың имплантациядан кейінгі өліміне және салмағының азаюына алып келеді. Қазіргі сәтте талапқа сай мәліметтер, және Венклекста препаратының жүктілік кезінде қолданылуы бақыланатын клиникалық зерттеулер жоқ. Емдеу кезінде ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдерге бала көтермеуге кеңес беру керек. Егер Венклекста препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе пациент әйел Венклекста препаратын қабылдау кезінде жүкті болып қалса, онда оны шарана үшін ықтимал қаупі туралы хабардар ету керек.

Жүктілік

Венклекста препаратының жүкті әйелдерде қолданылуына қатысты, препаратты қабылдаумен байланысты ауыр даму ақаулары мен жүктіліктің аяғынадейін жетпеуі жағдайлары туралы ақпарат алуға мүмкіндік беретін мәліметтер жоқ. Тышқандарда байқалған уыттылығының негізінде, Венклекста препараты жүкті әйелдің организміне түскен кезде шаранаға теріс әсерін тигізуі мүмкін. Тышқандарда венетоклакс адам үшін ұсынылған тәулігіне 400 мг дозасындағы AUC негізінде адамдағы әсерінен 1,2 есе артық клиникалық әсері кезінде фетоуытты әсер берген. Егер Венклекста препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе пациент әйел Венклекста препаратын қабылдау кезінде жүкті болып қалса, онда оны шарана үшін ықтимал қаупі туралы хабардар ету керек.

Венетоклакс буаз тышқандар мен үй қояндарына органогенез кезеңінде енгізілді. Тышқандарда венетоклаксты қабылдау тәулігіне 150 мг/кг дозасында (енесінің организміне әсері ұсынылған тәулігіне 400 мг дозасындағы AUC негізінде адамға әсерінен шамамен 1,2 есе көп болды) имплантациядан кейін шарананы жоғалту жиілігінің артуымен және шарананың дене салмағының азаюымен байланысты болды. Тышқандарда да, үй қояндарында да тератогенділік белгілері байқалған жоқ.

Лактация

Венклекста препаратының емшек сүтінде болатындығы, Венклекста препаратының емізу кезінде балаға немесе сүттің өндірілуіне әсері туралы мәліметтер жоқ. Венетоклакс егеуқұйрықтарға лактация кезеңінде енгізілгенде сүтте анықталған.

Көптеген дәрілік препараттар адамда емшек сүтімен шығарылатындықтан және емшектегі балаларда Венклекста препаратына аса ауыр жағымсыз реакциялар анықталмағандықтан, бала емізіп жүрген әйелдерге Венклекста препаратымен емделу кезінде соңғысын тоқтату ұсынылады.

Венетоклакс (бір реттік дозасы; 150 мг/кг пероральді) лактация кезеңіндегі егеуқұйрықтарға туғаннан кейін 8–10 күннен соң енгізген. Венетоклакстың сүттегі мөлшері оның қан плазмасындағы мөлшерінен 1,6 есе төмен болды. Бастапқы зат (венетоклакс) емшек сүтіндегі барлық тектес қосылыстардың ішіндегі негізгісі болып табылады, үш метаболиті тек іздік мөлшерлерде болады.

Венклекста препараты шаранаға жағымсыз әсер етуі мүмкін.

Жүктілікті анықтауға арналған тест

Ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдерде Венклекста препаратын қолдануды бастағанға дейін жүктілікті анықтау үшін тест жүргізіледі.

Контрацепция

Ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдерге Венклекста препаратымен емдеу кезінде және соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде тағы 30 күн бойы тиімді контрацепция құралдарын пайдалануға кеңес беру керек.

Бедеулік

Венклекста препаратымен емдеу кезінде ерлерде фертильділік бұзылуы мүмкін.

Венклекста препаратының 18 жасқа дейінгі балаларда қолданылуының тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

Ювенильді уыттылығын зерттеуде тышқандарға венетоклаксты тәулігіне 10, 30 немесе 100 мг/кг дозада пероральді зонд арқылы өмірінің 7–60 күндері аралығында енгізген. Уыттылығының клиникалық белгілеріне тәулігіне ≥ 30 мг/кг дозасы кезіндегі белсенділіктің төмендеуі, сусыздану, терінің бозаруы және бүкірейген қалып кіреді. Бұдан өзге, тәулігіне 100 мг/кг дозасы кезінде өлім жағдайлары мен дене салмағына әсер еткені білінген. Венетоклакспен байланысты басқа әсерлер тәулігіне ≥ 10 мг/кг дозада лимфоциттер санының қайтымды азаюын қамтыған; тәулігіне 10 мг/кг дозасы салмағы 20 кг балаға мг/м2 шаққанда 400 мг клиникалық дозасының шамамен 0,06-ын құрайды.

Егде жастағы пациенттер

Созылмалы лимфоциттік лейкоз / ұсақжасушалы лимфоциттік лимфома

Бұрын СЛЛ/ҰЖЛЛ қатысты Венклекста препаратымен монотерапияны қолданып ем қабылдаған пациенттердің ішінен, 57 %-ы 65 жас шамасында және одан үлкен, ал 18 %-ы 75 жас шамасында және одан үлкен болды.

Тұтас алғанда, егделеу және жастау пациенттер арасында қауіпсіздігі мен тиімділігінде айырмашылықтар анықталған жоқ.

Жедел миелоидтық лейкоз

Венклекста препаратын азацитидинмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің ішінен 96 %-ы 65 жас шамасында және одан үлкен, ал 50 %-ы — 75 жас шамасында және одан үлкен болды. Венклекста препаратын децитабинмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің ішінен, 100 %-ы 65 жас шамасында және одан үлкен, ал 26 %-ы — 75 жас шамасында және одан үлкен болды. Венклекста препаратын цитарабиннің төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған пациенттердің ішінен, 97 %-ы 65 жас шамасында және одан үлкен, ал 66 %-ы — 75 жас шамасында және одан үлкен болды.

Егделеу және жастау пациенттер арасындағы қауіпсіздігі мен тиімділігіндегі айырмашылықтарды анықтау үшін пациенттер саны жеткіліксіз.

Ісік лизисі синдромының даму қаупінің жоғарылығына байланысты, бүйрек функциясы төмендеген (CLcr Кокрофт-Голт формуласы бойынша есептеп шығарған кезде <80 мл/мин) пациенттер Венклекста препаратымен емдеудің басында ісік лизисі синдромының қаупін төмендету үшін қарқындырақ профилактиканы және бақылауды қажет етеді.

Бүйрек функциясының айқындығы әлсіз және орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі ≥ 30 мл/мин) пациенттер үшін дозасын өзгерту қажет емес. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) пациенттер немесе диализдегі пациенттер үшін ұсынылған дозасы анықталған жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Венклекста препаратының көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсерін зерттеулер жүргізілген жоқ.

Венклекста препараты көлік құралдарын жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе болар-болмас әсер етеді.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар пациенттерде дозасын түзету ұсынылмайды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге дозасын 50%-ға төмендету ұсынылады. Аталған пациенттерде уыттылық құбылыстары белгілерінің туындауына қатысты мұқият мониторинг жүргізу керек.

Бауырдың жеңіл жеткіліксіздігі бар 69 пациентті, бауырдың орташа жеткіліксіздігі бар 7 пациентті және бауыр функциясы қалыпты 429 пациентті қамтыған популяциялық фармакокинетикалық талдауды негізге алсақ, бауырдың жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар және бауыр функциясы қалыпты пациенттерде венетоклакстың әсерлері ұқсас. Бауырдың жеңіл жеткіліксіздігі қалыпты деп анықталатын жалпы билирубин мен аспартаттрансаминаза > қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ) немесе жалпы билирубин > ҚЖШ 1,0-ден 1,5 дейін, бауырдың орташа жеткіліксіздігі жалпы билирубин > 1,5–3,0 ҚЖШ және бауырдың ауыр жеткіліксіздігі жалпы билирубин> 3,0 ҚЖШ ретінде анықталды. Бауырдың жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа (Чайлд-Пью бойынша B класы) жеткіліксіздігі бар пациенттерде венетоклакстың Cmax және AUC бауыр функциясы қалыпты пациенттермен ұқсас болды. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттерде венетоклакстың орташа Cmax бауыр функциясы қалыпты пациенттерге ұқсас болды, бірақ венетоклакстың AUC бауыр функциясы қалыпты пациенттердегіге қарағанда 2,3-2,7 есе жоғары болды.

Венклекста препараты үшін арнайы антидот жоқ. Артық дозалану болған пациенттер үшін мұқият бақылау және талапқа сай демеуші емді қамтамасыз ету қажет; дозасын арттыру фазасында Венклекста препаратын қабылдаудф үзе тұрады және уыттылығының басқа түрлерімен қатар, ісік лизисі синдромының белгілері мен симптомдарының пайда болуы мұқият бақыланады. Венетоклакстың таралу көлемінің ауқымдылығын және оның ақуыздармен елеулі байланысатындығын ескерсек, диализдің венетоклаксты организмнен айтарлықтай шығаруға әкелу ықтималдығы аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған 2 таблеткадан поливинилхлорид/ полиэтилен/полихлоротрифторэтиленді үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. Пішінді ұяшықты 7 қаптамадан қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшада (10 мг).

Үлбірлі қабықпен қапталған 1 таблеткадан поливинилхлорид/ полиэтилен/полихлоротрифторэтиленді үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. Пішінді ұяшықты 7 қаптамадан қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшада (50 мг).

1, 2 немесе 4 таблеткадан поливинилхлорид/ полиэтилен/полихлоротрифторэтиленді үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. Пішінді ұяшықты 7 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшада (100 мг). 4 картон қорапша (100 мг 4 таблеткадан салынған пішінді ұяшықты қаптама үшін) картон қорапта (топтық қаптама).

30°C-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

10 мг және 50 мг таблеткалар - 2 жыл.

100 мг таблеткалар - 3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы.

Өндіруші

ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В.

Манорхамилтон Роуд, Слайго, Ирландия

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«ЭббВи Инк.», АҚШ

Мекенжайы: 1 Норт Уокиган Роуд, Норт-Чикаго, АҚШ

Қаптаушы

Эббви Дойчленд ГмбХ және Ко. КГ, Германия Мекенжайы: Кнолльштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH компаниясының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: Алматы қ., 050040, Тимирязев к-сі, 28в, «Алатау Гранд» БО, тел. +7 727 222 14 18,

факс. +7 727 398 94 88,

эл. пошта: kz_ppd_pv@abbvie.com