Бозентан-АИГФ (Бозентан)

Бозентан

Бозентан

Дәрілік түрі, дозасы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 125 мг

Жүрек-қантамыр жүйесі. Гипертензияға қарсы препараттар. Гипертензияға қарсы басқа препараттар. Өкпенің артериялық гипертензиясы кезінде қолданылатын гипертензияға қарсы препараттар. Бозентан.

АТХ коды С02Х01

Бозентан Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығы (NYHA) бойынша II, III немесе IV функциялық класы бар пациенттерде физикалық жүктемелерге төзімділікті жақсарту және симптомдарды жақсарту үшін келесі жағдайларда қолдануға арналған:

- өкпенің бастапқы (идиопатиялық және тұқым қуалайтын) артериялық гипертензиясында

- өкпенің елеулі интерстициялық ауруынсыз, склеродермияға қатысты салдарлы, өкпенің артериялық гипертензиясында

- операция жасауға келмейтін туа біткен жүйелі-өкпелік шунттармен және Эйзенменгер физиологиясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясында

- склеродермия және саусақтардың ағымдағы ойықжаралы зақымдануы аясында пациенттердің саусақтарындағы жаңа ойықжаралы зақымданулар санын азайту үшін

Қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

- әсер етуші затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- бауырдың орташа және ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы)

-аминотрансферазалардың жоғары деңгейі, яғни аспартатаминотрансферазалар (АСТ) және/немесе аланинаминотрансферазалар (АЛТ) қалыптың жоғарғы шегінен 3 есе асқанда

- циклоспорин А бір мезгілде қабылдау

- жүктілік

- контрацепцияның сенімді әдістерін қолданбайтын бала туа алатын жастағы әйелдер

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары

Өкпенің артериялық гипертензиясының ауыр түрі бар пациенттерде бозентанның тиімділігі анықталмаған. Аурудың ауыр сатысында ұсынылатын емге көшу (мысалы, эпопростенол) клиникалық жағдай нашарлағанда қарастырылуы керек.

Бозентанның пайда / қауіп арақатынасы ДДҰ жіктеуі бойынша I функциялық кластағы өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде анықталмаған.

Бозентан препаратымен емдеу жүйелік систолалық артериялық қысым 85 мм сын. бағ. жоғары болған жағдайда ғана тағайындалуы керек.

Бозентан аяқ-қолдың ойықжаралы зақымдануын емдегенде оң нәтиже көрсеткен жоқ.

Бауыр функциясы

Бауырдың аминотрансферазалар (аспартатаминотрансферазалар және аланинаминотрансферазалар) деңгейінің дозаға тәуелді жоғарылауы әдетте емдеудің алғашқы 26 аптасы ішінде болады, бірақ емдеудің өте кеш кезеңінде де болуы мүмкін. Ондай жоғарылаулар гепатоциттерден өт қышқылының тұздары шығарылуының бәсекелі тежелуі салдарынан ішінара болуы мүмкін, бірақ нақты анықталмаған басқа механизмдер бауыр дисфункциясының туындауына да қатысты болуы мүмкін. Бауырдың немесе иммунологиялық механизмнің ықтимал ауыр зақымдануымен байқалатын цитолизді туындататын гепатоциттерде бозентанның жиналатыны жоққа шығарылмайды. Бауыр дисфункциясының қаупі, мысалы, рифампицин, глибенкламид және циклоспорин А сияқты өт қышқылы тұздарының шығарушы сорғы тежегіштерін бозентанмен бірге қолданғанда артады. Алайда, қолжетімді ақпарат шектеулі.

Бауыр аминотрансферазаларының деңгейі емдеу басталғанға дейін және одан кейін ай сайын Бозентан препаратымен емдеу кезінде өлшену керек. Бауыр ферменттерінің деңгейін дозаның кез келген жоғарылауынан кейін 2 аптадан соң бақылау қажет.

АЛТ / AСТ жоғарылаған жағдайдағы нұсқаулар

ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегі

Бауыр зақымдануының астасқан клиникалық симптомдары, яғни жүрек айну, құсу, қызба, іш тұсының ауыруы, сарғаю, шамадан тыс ұйқышылдық немесе шаршау, тұмауға ұқсас синдром (артралгия, миалгия, қызба) пайда болған жағдайда емдеуді тоқтату керек және Бозентан препаратымен емдеуді қайта бастау қарастырылмайды.

Емдеуді қайта бастау

Емдеуді қайта бастау Бозентан препаратымен емдеудің ықтимал пайдасы ықтимал қауіптерінен басым болған жағдайда және бауыр аминотрансферазасының деңгейі бастапқы деңгейіне оралғанда ғана қарастырған жөн. Гепатологпен кеңесу ұсынылады.

Аминотрансферазалардың деңгейі емдеуді қайта бастағаннан кейін 3 күн бойы, содан кейін келесі 2 аптадан кейін және артынан жоғарыда келтірілген нұсқауларға сәйкес бақылануы керек.

Гемоглобин концентрациясы

Бозентанмен емдеу кезінде гемоглобин концентрациясының төмендеуі дозаға байланысты. Гемоглобин концентрациясын емдеу басталғанға дейін, емнің алғашқы 4 айында ай сайын және одан кейін тоқсан сайын тексеріп тұру ұсынылады. Егер гемоглобин концентрациясының клиникалық маңызды төмендегені байқалса, спецификалық емдеудің себебі мен қажеттілігін одан әрі бағалау және анықтау қажет. Маркетингтен кейінгі кезеңде эритроциттер массасын құю қажет болатын анемия жағдайлары туралы хабарланды.

Бала туу қабілеті бар әйелдер

Жүктілік кезінде өкпе гипертензиясының нашарлау қаупін, сондай-ақ жануарларда байқалатын тератогендік әсерін ескере отырып, бозентан гормондық контрацептивтерді тиімсіз етуі мүмкін:

• Бозентанмен емдеу бала тууға қабілетті әйелдерде басталмауы керек, егер олар сенімді контрацепцияны қолданбаса және емдеуге дейін жүктілікті анықтау тестінің нәтижесі теріс болса

• Гормондық контрацептивтер бозентанмен емдеу кезінде контрацепцияның жалғыз әдісі бола алмайды

• Емдеу кезінде жүктілікті ерте кезеңінде анықтау үшін ай сайын жүктілікті анықтау тестін жасау ұсынылады.

Өкпе венасының окклюзиялық зақымдануы

Тамырды кеңейтетін дәрілерді (негізінен простациклиндер) қолданған кезде өкпе веналарының окклюзиялық зақымдануы бар пациенттерде өкпе ісінуі жағдайлары туралы хабарланды. Егер ӨАГ бар пациенттерде Бозентан препаратымен емдеуден кейін өкпе ісінуінің белгілері үдесе, қатарлас веноокклюзиялық ауру ықтималдылығын қарастырған жөн. Бозентан қабылдаған, өкпе веналарының окклюзиялық зақымдануына күдік бар пациенттерде өкпе ісінуі туралы маркетингтен кейінгі кезеңнің бөлек хабарламалары бар.

Солжақ қарынша функциясының жеткіліксіздігімен қатар жүретін өкпенің артериялық гипертензиясы

Өкпе гипертензиясы және солжақ қарыншаның қатарлас жеткіліксіздігі бар пациенттерде бөлек зерттеу жүргізілген жоқ. Плацебо-бақыланатын зерттеулерде өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде шеткері ісінулер және гемоглобин деңгейінің төмендегені байқалды, бірақ ауруханаға жатқызылуға пациенттердің көп келіп түсуіне әсер ететін жағдайдың нашарлағаны байқалмады. Жүректің ауыр созылмалы ауруы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеулердің бірінде ем басталғаннан кейін бірден сұйықтықтың іркілуі салдарынан ауруханаға жатқызу жағдайларының көбейгені байқалды. Пациенттерге сұйықтықтың іркілу белгілерінің (мысалы, дене салмағының артуы) бар-жоғына, әсіресе егер ондай пациенттерде ауыр түрде систолалық дисфункция болса мониторинг жүргізу ұсынылады. Ондай жағдайларда бастапқы кезеңде диуретиктерді қолдану немесе қазірдің өзінде қолданылатын диуретик дәрілердің дозасын арттыру ұсынылады. Бозентан емін жүргізбес бұрын сұйықтықтың іркілу белгілері бар пациенттерге диуретиктерді тағайындау мүмкіндігін ескеру қажет.

Өкпенің АИТВ-инфекциясымен байланысты артериялық гипертензиясы

Антиретровирусты препараттармен ем алған, АИТВ-инфекциясымен байланысты ӨАГ бар пациенттерде бозентанды қолданудың шектеулі клиникалық тәжірибесі бар. Дені сау субъектілердегі бозентан мен лопинавир + ритонавир арасындағы өзара әрекеттесуді зерттеу емдеудің алғашқы 4 күнінде ең жоғарғы деңгейінде, бозентанның плазмадағы концентрациясының жоғарылағанын анықтады. Протеазаның ритонавирмен күшейтілген тежегіштерін қажет ететін пациенттерде бозентанмен емдеу басталған кезде артериялық гипотензия қаупіне және бауыр функциясының көрсеткіштеріне басталу фазасының басында ерекше назар аудара отырып, бозентан көтерімділігін мұқият бақылау керек. Бауырдың уыттылығы мен жағымсыз гематологиялық құбылыстардың ұзақ мерзімді қаупінің жоғарылауын бозентанды антиретровирусты препараттармен бірге қолданғанда жоққа шығаруға болмайды., Бозентанның CYP450-ге индукциялайтын әсерімен байланысты ықтимал өзара әрекеттесуі салдарынан, антиретровирусты емнің тиімділігіне әсер етуі мүмкін пациенттерде АИТВ-инфекциясы бар-жоғын мұқият бақылау керек.

Өкпенің созылмалы обструкциялық ауруына (ӨСОА) салдарлы өкпе гипертензиясы

Бозентанның қауіпсіздігі мен жағымдылығы өкпенің ауыр созылмалы обструкциялық ауруына салдарлы өкпе гипертензиясы бар 11 пациентте бақыланбайтын 12 апталық зерттеуде зерттелді (GOLD жіктеуі бойынша III саты). Өкпені минуттық желдету көлемінің жоғарылағаны және оттекпен қанығудың төмендегені байқалды, ал ең жиі жағымсыз құбылыс тыныс алудың қиындауы болды, ол бозентанмен емдеуді тоқтату арқылы қайтты.

Басқа дәрілік заттармен қолдану

Бозентан мен циклоспорин А бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Бозентанды глибенкламидпен, флуконазолмен және рифампицинмен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.

CYP3A4 тежегішін және CYP2C9 тежегішін бозентанмен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің индукторы болып табылады. Зертханалық деректер сондай-ақ, CYP2C19 индукциясын да көрсетеді. Осылайша, Бозентан препаратын бір мезгілде қолданғанда қан плазмасындағы осы изоферменттермен метаболизденетін заттардың концентрациясы төмендеуі мүмкін.

Осы изоферменттермен метаболизденетін дәрілік заттар тиімділігінің өзгеру мүмкіндігін ескеру қажет. Аталған дәрілік заттардың дозасын қабылдау басталғаннан кейін түзету, сондай-ақ оларды бір мезгілде қолданған кезде дозаны өзгерту немесе Бозентан препаратын тоқтату қажет болуы мүмкін.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденеді. CYP3A4 белсенділігінің тежелуі бозентанның қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін (кетоконазолды қараңыз). CYP2C9 тежегіштерінің бозентан концентрациясына тигізетін әсері зерттелмеген. Ондай біріктірілімді қолданған кезде сақ болу керек.

Флуконазол және CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің басқа тежегіштері.

Флуконазолды бір мезгілде қабылдау, негізінен CYP2C9, сондай-ақ белгілі бір дәрежеде CYP3A4, бозентанның қан плазмасындағы концентрациясының айтарлықтай жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сондықтан препараттарды ондай біріктірілімде қолдану ұсынылмайды. Сол себепті CYP3A4 күшті тежегіштерін (кетоконазол, интраконазол немесе ритонавир сияқты), сондай-ақ CYP2C9 тежегішін (мысалы, вориконазол) Бозентан препаратымен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Циклоспорин А.

Бозентан препаратын циклоспорин А біріктіріп бір мезгілде қолдануға болмайды. Бұл бозентанды 500 мг циклоспоринмен бірге күніне екі рет енгізгенде, бозентанның қан плазмасындағы ең төменгі бастапқы концентрациясы тек бір бозентан енгізілгенде байқалған деңгеймен салыстырғанда шамамен 30 есе жоғары болумен байланысты болды. Бозентанның қан плазмасындағы тепе - теңдік концентрациясы 3-4 есе жоғары болды. Бұл өзара әрекеттесу механизмі циклоспорин арқылы бозентанды гепатоциттерге жеткізуге жауапты тасымалдаушы ақуыздың тежелуіне байланысты болуы мүмкін. Қандағы циклоспорин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы шамамен 50% - ға төмен болды. Бұл бозентанның CYP3A4 индукциялауы салдарынан болуы көп ықтимал.

Такролимус, сиролимус.

Адамдардағы бозентанмен бірге қолданылуына зерттеу жүргізілген жоқ, алайда бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы циклоспорин А ұқсас артуы мүмкін деп болжанады. Бозентанмен бірге қолданған кезде такролимус пен сиролимустың концентрациясы төмендеуі мүмкін. Бозентан препаратын такролимуспен немесе сиролимуспен бірге қолдану ұсынылмайды. Егер осы біріктірілімді қолдану қажет болса, пациенттің жағдайын мұқият мониторингілеп, такролимус пен сироролимустың қан плазмасындағы концентрациясын бақылау керек.

Глибенкламид.

5 күн бойы күніне екі рет 125 мг дозада бозентанды бір мезгілде қолданғанда глибенкламидтің (CYP3A4 субстраты) плазмадағы концентрациясы гипогликемиялық әсердің айтарлықтай ықтимал азаюымен 40% - ға төмендеді. Бозентанның плазмадағы концентрациясы да 29 % төмендеді. Бұдан өзге, аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылау жағдайлары жиілігінің артқаны байқалды. Глибенкламид те, бозентан да өт тұздарының шығарылуына кедергі келтіреді, бұл аминотрансферазаның жоғарылауын түсіндіруі мүмкін. Нәтижесінде аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылау қаупінің артуына байланысты бозентанды глибенкламидпен бір мезгілде қолдануға болмайды. Сульфонилмочевинаның басқа туындыларымен дәрілік өзара әрекеттесулері туралы деректер жоқ.

Рифампицин.

7 күн бойы күніне екі рет 125 мг дозада бозентанды және рифампицинді (CYP2C9 және CYP3A4 күшті индукторы) бір мезгілде қолданғанда бозентанның плазмадағы концентрациясы 58% - дан 90% - ға дейін төмендеді. Нәтижесінде, егер рифампицинмен бірге енгізілсе, бозентан әсерінің айтарлықтай төмендеуі байқалады.

CYP3A4 басқа индукторларымен (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, құрамында шайқурай бар препараттар) бірге қолдану туралы деректер жеткіліксіз, дегенмен, бірге қолданған кезде бозентанмен емдеу тиімділігінің клиникалық маңызды төмендеуін жоққа шығаруға болмайды деп болжау керек.

Лопинавир/ритонавир (және протеазаның ритонавир-күшейтетін басқа тежегіштері).

Бозентанды күніне екі рет 125 мг дозада және лопинавирмен/ритонавирмен 400/100 мг 9,5 күн бойы күніне екі рет біріктіріп бір мезгілде қолданғанда дені сау субъектілерде бозентанның қан плазмасындағы ең аз бастапқы концентрациясы тек бір бозентан енгізілгенде байқалған деңгеймен салыстырғанда шамамен 48 есе жоғары болды; 9-күні бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы тек Бозентан препаратын қабылдағандағыға қарағанда 5 есе жоғары болды. Ритонавирдің бозентанды гепатоциттерге тасымалдауға жауапты тасымалдаушы ақуызды және CYP3A4 изоферментін тежеуі бозентан клиренсін төмендету арқылы осы өзара әрекеттесуді туындату ықтималдығы зор. Лопинавир + ритонавирмен немесе протеазаның ритонавир - күшейтетін басқа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда пациентке Бозентан препаратының жағатындығын тексеру керек. Бозентанмен 9,5 күн бойы бір мезгілде қолданғаннан кейін лопинавир мен ритонавирдің плазмалық концентрациясы клиникалық деңгейге дейін елеусіз дәрежеде азайды (сәйкесінше шамамен 14% және 17%). Алайда, бозентанның толық индукциясына қол жеткізілмеуі мүмкін және протеаза тежегіштерінің одан әрі төмендеуін жоққа шығаруға болмайды. АИТВ жұқтырғандарға тиісті қадағалаулар жүргізу ұсынылады. Ұқсас әсер протеазаның ритонавирмен белсендірілген басқа тежегіштерімен де күтіледі.

Басқа антиретровирусты препараттар.

Ақпараттың жеткіліксіздігіне байланысты антиретровирусты басқа препараттарға қатысты нақты нұсқаулар жоқ. Невирапиннің байқалған гепатоуыттылығына байланысты, бұл бозентанның гепатоуыттылығын арттыруы мүмкін, аталған біріктірілім ұсынылмайды.

Гормональды контрацептивтер.

Бозентан препаратын күніне екі рет 125 мг дозада және пероральді контрацептивті (құрамында 1 мг норэтистерон және 35 мкг этинилэстрадиол бар біріктірілген препаратты бір рет қабылдау) бір мезгілде қолданғанда оның компоненттері үшін AUC (фармакокинетикалық қисық астындағы аудан) төмендегені байқалды (тиісінше 14% және 31%). Жекелеген әйел пациенттерде норэтистерон мен этинилэстрадиол экспозициясының төмендеуі сәйкесінше 56% және 66% - ға жетті. Осылайша, гормондық контрацепцияны айтарлықтай тиімді деп санауға болмайды (пероральді, инъекциялық, трансдермальді немесе имплантациялық түрін қоса).

Варфарин.

Бозентанды күніне екі рет 500 мг дозада 6 күн бойы бір мезгілде қолданғанда плазмадағы S-варфарин (CYP2C9 субстраты) және R-варфарин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы тиісінше 29% және 38% төмендеді. ӨАГ бар пациенттерде бозентанды варфаринмен бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) немесе варфарин дозасының (емнің басталуы мен клиникалық зерттеулердің аяқталуын салыстыру) клиникалық маңызды өзгерістерін туындатпайды. Бозентанмен емдеу басында варфариннің немесе ұқсас пероральді антикоагулянттардың дозасын түзету қажет емес, алайда ХҚҚ сәйкес, әсіресе бозентанмен емдеу басында және дозаны жоғарылату кезеңінде аса қарқынды бақылау ұсынылады.

Симвастатин.

Бозентанды күніне екі рет 125 мг 5 күн бойы бір мезгілде қолдану симвастатиннің плазмадағы (CYP3A4 субстраты) концентрациясын және оның белсенді түрі – гидрокси қышқылының концентрациясын тиісінше 34% және 46% - ға төмендетті. Симвастатинді бір мезгілде қолдану бозентанның қан плазмасындағы концентрациясының деңгейіне әсер етпеді. Бірге қолданған кезде дозаны артынан түзете отырып, холестерин деңгейін бақылауды жүргізу ұсынылады.

Кетоконазол.

62,5 мг Бозентан препаратын күніне екі рет 6 күн бойы CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолмен бір мезгілде қолдану бозентан концентрациясының шамамен 2 есе артуына әкелді. Бозентан дозасын түзету қажет емес.

Зертханалық зерттеулерде CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен (мысалы, итраконазол және ритонавир) біріктірілген кезде бозентанның плазмадағы концентрациясының ұқсас жоғарылағаны анықталды. CYP2C9 изоферментінің метаболизмі төмендеген пациенттерде CYP3A4 тежегіші болғанда бозентанның плазмадағы концентрациясының айтарлықтай жоғарылау қаупі бар, бұл ықтимал қауіпті жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін.

Эпопростенол.

10 балаға бозентан мен эпопростенолды бір мезгілде біріктіріп қолданылған зерттеуден (AC-052-356 [BREATHE-3]) алынған шектеулі деректер бір реттік дозаны да, көп реттік дозаны да қабылдағаннан кейін бозентанның Cmax және AUC мәндері эпопростенолдың тұрақты инфузиясы бар және жоқ пациенттердегіге ұқсас болғанын көрсетеді.

Тадалафил.

Бозентанның (күніне екі рет 125 мг) және тадалафилдің (күніне бір рет 40 мг) бірнеше дозасын бір мезгілде қолданғаннан кейін тадалафилдің жүйелік әсерінің 42% - ға және Cmax 27% - ға төмендегені байқалды. Тадалафил бозентанның немесе оның метаболиттерінің экспозициясына (AUC және Cmax) әсер еткен жоқ.

Дигоксин.

Дигоксинмен 7 күн бойы күніне екі рет 500 мг бозентанды бір мезгілде қолдану дигоксиннің AUC, Cmax және Сmin көрсеткіштерін сәйкесінше 12 %, 9% және 23% төмендетті. Бұл өзара әрекеттесу механизмі гликопротеин Р индукциясымен байланысты болуы мүмкін. Аталған өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы жоқ болуы мүмкін.

Арнайы сақтандырулар

Балалар

Өкпенің артериялық гипертензиясы:

Педиатриялық фармакокинетикалық зерттеулердің деректері ӨАГ бар 1 жастан 15 жасқа дейінгі балалардағы бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы ересек пациенттердегіге қарағанда орта есеппен төменірек екенін және бозентан дозасын 1 кг дене салмағына 2 мг жоғары арттырғанда немесе дозаны күніне екіден үш есе дейінгі жиілікпен арттырғанда жоғарыламағанын көрсетті. Дозаны немесе қабылдау жиілігін арттыру қосымша клиникалық пайда әкелмеуі мүмкін.

Фармакокинетикалық нәтижелердің деректері негізінде, ӨАГ бар 1 және одан үлкен жастағы балаларда қолданғанда ұсынылатын бастапқы және демеуші дозасы таңертең және кешке 2 мг/кг құрайды.

Нәрестелер өкпесінің персистирленетін  өкпе гипертензиясы (НӨПГ) бар жаңа туған нәрестелерде стандартты емдеуде бозентанның пайдасы көрсетілмеген. Дозалау жөніндегі нұсқау ұсынылмауы мүмкін.

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бозентан бауырдың орташа және ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қарсы көрсетілімді. Бауыр функциясының жеңіл дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету (мысалы, Чайлд-Пью бойынша А класы) қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Диализ жүргізгенде дозаны өзгерту қажет емес.

Жүктілік немесе лактация кезінде

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Қолдану жөніндегі нұсқаулар

Дозалау режимі

Өкпенің артериялық гипертензиясы:

Емдеуді өкпенің артериялық гипертензиясын (ӨАГ) емдеуде тәжірибесі бар дәрігер ғана бастауы және бақылауы керек. Ересек пациенттерде бозентанмен емдеуді 4 апта бойы тәулігіне 2 рет 62,5 мг дозасынан бастау керек, артынан тәулігіне 2 рет 125 мг демеуші дозасына дейін арттыру керек.

Дәл осындай нұсқаулар емдеуді тоқтатқаннан кейін бозентанды қайта бастауға қатысты.

Өкпенің артериялық гипертензиясы клиникалық нашарлаған жағдайдағы бақылау

Бозентанмен кем дегенде 8 апта бойы емдеуге қарамастан (мақсатты доза кем дегенде 4 апта бойы), клиникалық нашарлау жағдайында (мысалы, 6 минуттық жаяу жүру тестінің қашықтығын емделуге дейінгі өлшеумен салыстырғанда кем дегенде 10% азайту), баламалы емдеу әдістерін қарастырған жөн. Дегенмен, Бозентанмен емдеудің 8 аптасынан кейін жауап болмаған кейбір пациенттер емдеудің қосымша 4-8 аптасынан кейін оң нәтиже көрсете алады.

Бозентан препаратымен емдеуге қарамастан (яғни емдеудің бірнеше айынан кейін) кеш клиникалық нашарлау жағдайында, емдеуді қайта қарастыру керек. Күніне 2 рет 125 мг Бозентанға нашар жауап берген кейбір пациенттер дозаны күніне 2 рет 250 мг-ге дейін арттырған кезде физикалық жүктемелерге өзінің төзімділігін сәл жақсарта алады. Гепатоуыттылығы дозаға байланысты екенін ескере отырып, пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалау керек.

Емді тоқтату

Өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде бозентан қабылдауды күрт тоқтату тәжірибесі шектеулі. Жедел тоқтату белгілері байқалмады. Дегенмен, ықтимал тоқтату әсеріне байланысты ықтимал зиянды клиникалық нашарлауды болдырмау үшін дозаны біртіндеп азайту (3-7 күн ішінде дозаны екі есе азайту) қарастырылуы керек. Тоқтату кезеңінде күшейтілген мониторинг ұсынылады. Егер Бозентанды тоқтату туралы шешім қабылданса, оны баламалы ем енгізілгенше біртіндеп жасау керек.

Терінің ойықжаралы зақымдануымен жалғасатын жүйелі склеродермия:

Емдеуді жүйелі склеродермияны емдеуде тәжірибесі бар дәрігер ғана бастауы және бақылауы керек.

Бозентанмен емдеуді 4 апта бойы күніне 2 рет 62,5 мг дозасынан бастау керек, артынан күніне екі рет 125 мг демеуші дозасына дейін арттыру керек. Дәл осындай нұсқаулар емдеуді тоқтатқаннан кейін бозентанды қайта бастауға қатысты.

Осы көрсетілім бойынша бақыланатын клиникалық зерттеулердің тәжірибесі 6 аймен шектелген.

Пациенттердің емге жауабы және емді жалғастыру қажеттілігі үнемі бағалануы керек. Бозентанның гепатоуыттылығын ескере отырып, пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалау керек.

Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер жоқ. Бұл аурумен ауыратын ерте жастағы балаларда бозентан үшін фармакокинетикалық деректер қол жетімді емес.

Енгізу әдісі мен жолы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды сумен ішіп, жұту керек.

Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі

Таблеткаларды ас ішуге қарамастан таңертең және кешке қабылдау керек.

Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар

Симптомдары: Бозентанды 2400 мг-ге дейінгі дозада дені сау еріктілер және 2 ай бойы тәулігіне 2000 мг-ге дейінгі дозада өкпе гипертензиясынан басқа аурулары бар пациенттер қабылдады. Бастың жеңіл және орташа қарқындылықтағы ауыруы ең жиі таралған жағымсыз әсер болды. Ауыр артық дозалануы белсенді кардиоваскулярлық медициналық араласуды қажет ететін айқын артериялық гипотензияға әкелуі мүмкін. Маркетингтен кейінгі кезеңде еркек жынысты жасөспірімнің бозентанмен артық дозаланғаны туралы хабарлама келді, оның организмінде 10000 мг бозентан болған. Ол балада жүрек айну, құсу, гипотензия, бас айналу, тершеңдік және көрудің нашарлауы сияқты симптомдар байқалды. Қалпына келу артериялық қысымды демеумен 24 сағаттан кейін басталды.

Емі: симптоматикалық ем. Бозентан организмнен гемодиализ арқылы шығарылмайды.

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне кеңес алу үшін жүгіну жөніндегі нұсқаулар.

Егер Сізде осы препаратты қолдану туралы қосымша сұрақтар туындаса, дәрігермен кеңесіңіз.

ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар

Өте жиі

- Бас ауыруы3

- Бауыр сынамаларының өзгеруі

- Ісіну, сұйықтықтың іркілуі5

Жиі

- Анемия, гемоглобиннің төмендеуі

- Аса жоғары сезімталдық реакциялары (дерматитті, қышынуды және бөртпені қоса)2

- Естен тану1,4

- Жүректің соғуы1,4

- Қан кернеу, гипотензия1,4

- Мұрын бітелуі1

- Гастроэзофагеальді рефлюкс, диарея

- Эритема

Жиі емес

- Тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1

- Аминотрансферазалар деңгейінің гепатитпен (бастапқы гепатиттің ықтимал өршуін қоса) және/немесе сарғаюмен байланысты жоғарылауы1

Сирек

- Анафилаксиялық шок және/немесе Квинке ісінуі1

- Бауыр циррозы, бауыр жеткіліксіздігі1

Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес)

- Анемия немесе гемоглобиннің эритроциттерді құюды қажет ететін төмендеуі 1

- Бұлыңғыр көру1

1 Тіркеуден кейінгі тәжірибеден алынған деректер, жиілік плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерден алынған ақпарат негізінде статистикалық модельдеуге негізделген.

2 Аса жоғары сезімталдық реакциялары бозентандағы пациенттердің 9.9% -да және плацебодағы пациенттердің 9.1% -да хабарланды.

3 Бас ауыруы бозентандағы пациенттердің 11.5% -нда және плацебодағы пациенттердің 9.8% -нда хабарланды.

4 Реакциялардың бұл типтерін бастапқы ауруға жатқызуға болады.

5 Ісіну немесе сұйықтықтың іркілуі бозентандағы пациенттердің 13.2% -нда және плацебодағы пациенттердің 10.9% -нда хабарланды.

Тіркеуден кейінгі кезеңде көптеген қатарлас аурулары бар және әртүрлі препараттарды қолданатын емдегі пациенттерде бозентанмен ұзақ мерзімді емнен кейін бауырдың этиологиясы анықталмаған циррозының сирек жағдайлары туралы хабарланды. Бауыр функциясының бұзылуы туралы сирек хабарламалар да ұсынылды. Ондай жағдайлар бозентанмен емдеу кезінде бауыр функциясын ай сайынғы мониторингілеу графигін қатаң сақтаудың маңыздылығын растайды.

Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі

Бауыр функциясының бұзылуы

Клиникалық практикада бауыр аминотрансферазалары деңгейінің дозаға тәуелді жоғарылауы әдетте емдеудің алғашқы 26 аптасында туындады, әдетте біртіндеп дамиды және негізінен симптомсыз білінеді.

Бұл теріс әсердің механизмі түсініксіз болып қалады. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы бозентанның демеуші дозасымен емдеуді жалғастырған кезде немесе дозаны төмендеткеннен кейін бастапқы деңгейіне өздігінен оралуы мүмкін, бірақ емді үзу немесе тоқтату қажет болуы мүмкін.

Маркетингтен кейінгі кезеңде цирроз және бауыр жеткіліксіздігі туралы сирек хабарланған.

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

http://www.ndda.kz

Қосымша мәліметтер

Дәрілік препараттың құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – бозентан моногидраты, 125 мг,

қосымша заттар: жүгері крахмалы, желатинделген крахмал, натрий крахмалы гликоляты (А типі), повидон К30, полоксамер 188

(микрондалған), сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы (Аэросил 200), глицерин дибегенаты, магний стеараты

Үлбірлі қабығы: опадрай 21К230007 қызғылт сары (Opadry 21К230007 Orange): (гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ 2910), титанның қостотығы (E171), этилцеллюлоза, триацетин, тальк, темірдің сары тотығы (E172), темірдің қызыл тотығы (E172), темірдің қара тотығы (E172))

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі жағы дөңес, ашық-қызғылт сары түсті, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

Шығарылу түрі және қаптамасы

14 таблеткадан алюминий фольгадан және ақ түсті поливинилхлорид/ поливинилиденхлорид үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынады.

Пішінді ұяшықты 4 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

5 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

Түпнұсқалық қаптамасында 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші туралы мәліметтер

«Абди Ибрахим Глобал Фарм» ЖШС, Қазақстан Республикасы, Алматы обл., Іле ауданы, Өндірістік аймақ 282, тел.: +7 (727) 356-11-00, 8-800-070-1100 электрондық пошта: info@aigp.kz

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«Абди Ибрахим Глобал Фарм» ЖШС, Қазақстан Республикасы, Алматы обл., Іле ауданы, Өндірістік аймақ 282, тел.: +7 (727) 356-11-00, 8-800-070-1100 электрондық пошта: info@aigp.kz

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттар сапасына қатысты шағымдар (ұсыныстар) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, электрондық пошта)

«Абди Ибрахим Глобал Фарм» ЖШС, Қазақстан Республикасы, Алматы обл., Іле ауданы, Өндірістік аймақ 282, тел.: +7 (727) 356-11-00, 8-800-070-1100 электрондық пошта: info@aigp.kz