• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы: Бевацизумаб

Халықаралық патенттелмеген атауы: Бевацизумаб

Дәрілік түрі:

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат

Құрамы:

1 мл ерітіндінің құрамында

Белсенді зат: 25 мг бевацизумаб бар,

Қосымша заттар: натрий дигидрофосфаты моногидраты, натрий гидрофосфаты, α,α-трегалоза дигидраты, полисорбат 20, инъекцияға арналған су

Сипаттамасы:

Түссізден ашық-қоңыр түске дейінгі, мөлдір немесе бозаңданатын сұйықтық

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Моноклональді антиденелер. Бевацизумаб

АТХ коды: L01Х С07

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Бевацизумабты әр түрлі ауқымды ісіктері бар пациенттерде түрлі дозаларында (апта сайын 0,1–10 мг/кг; әр 2 немесе 3 апта сайын 3–20 мг/кг; әр 2 апта сайын 5 мг/кг  немесе әр 3 апта сайын 15 мг/кг) вена ішіне (в/і) енгізгеннен кейінгі фармакокинетикасы зерттелді.

Бевацизумабтың фармакокинетикасы, басқа антиденелердегі сияқты, екі камералы моделімен сипатталады. Бевацизумабтың таралуы клиренсінің төмендігімен, орталық камерадағы таралуы көлемінің төмендігімен (Vc) және жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығымен сипатталады, бұл 2 немесе 3 аптада 1 рет енгізгенде препараттың плазмадағы қажетті емдік концентрациясын ұстап тұруға қол жеткізуге мүмкіндік береді.

Бевацизумабтың клиренсі пациенттің жасына тәуелді емес.

Популяциялық фармакокинетикалық мета-талдаудың деректері бойынша бевацизумаб фармакокинетикасының талдауға дене салмағы кірістірілген кезде нәсілге байланысты немесе жас шамасына елеулі айырмашылықтары  байқалған жоқ (креатинин клиренсі мен пациенттің жасы арасында өзара байланыстылық жоқ [жас шамасы медианасы — 59 жас, ал 5-ші және 95-ші процентильдерде — 37 және 76 жас]).

Бевацизумабтың клиренсі альбумин мен ісік массасының мәндері орташа  пациенттермен салыстырғанда, альбумин деңгейі төмен пациенттерде 30%-ға жоғары және ісік массасы үлкен пациенттерде 7%-ға жоғары.

Таралуы Vc әйелдер мен ерлерде сәйкесінше 2,73 л және 3,28 л құрайды, бұл G (IgG) класты иммуноглобулиндердің және басқа моноклональді антиденелердің таралу көлеміне сәйкес келеді. Бевацизумабты ісікке қарсы басқа препараттармен тағайындағанда, шеткері камерадағы таралу көлемі (Vp) әйелдер мен ерлерде сәйкесінше 1,69 л және 2,35 л құрайды. Дене салмағын ескере отырып дозасын түзеткеннен кейін ерлердегі Vc әйелдердегіге қарағанда 22 %-ға көбірек.

Метаболизмі 

Таңбаланған 125I-бевацизумабты в/і  бір рет енгізгеннен кейін оның метаболизмдік сипаттамалары VEGF-пен байланыспайтын табиғи IgG молекуласының сипаттамаларына ұқсас болады. Бевацизумабтың метаболизмі мен шығарылуы эндогендік IgG метаболизмі мен шығарылуына сәйкес келеді, яғни, негізінен, бүйрек пен бауыр арқылы емес, эндотелий жасушаларын қоса,  организмнің барлық жасушаларында протеолиздік катаболизм жолымен жүзеге асады. IgG неонатальді рецепторларымен кристалдаушы IgG фрагментіне (FcRn-рецепторларымен) байланысуы оны жасушалық метаболизмнен қорғайды және жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ болуын қамтамасыз етеді.

Шығарылуы

Бевацизумабтың  аптасына 1,5-тен 10 мг/кг дейінгі дозалары ауқымындағы фармакокинетикасы дозасына тәуелді сипатқа ие.

Бевацизумабтың клиренсі әйелдерде тәулігіне 0,188 л және ерлерде тәулігіне 0,220 л құрайды.

Дене салмағын ескере отырып дозасын түзеткеннен кейін, әйелдерге қарағанда, ерлерде бевацизумабтың клиренсі 17%-ға көбірек. Екі камералы моделіне сәйкес  жартылай шығарылу кезеңі әйелдер үшін 18 күнді, ал ерлер үшін – 20 күнді құрайды.

Пациенттердің арнайы топтарындағы фармакокинетикасы

Жас ерекшелігіне байланысты бевацизумаб фармакокинетикасының елеулі айырмашылықтары анықталмаған.

Фармакодинамикасы

Бевацизумаб препараты биосимиляр болып табылады. Бевацизумаб препараты (бевацизумаб) – бұл қантамырлар эндотелийінің биологиялық белсенді өсу факторымен (vascular endothelial growth factor - VEGF) іріктеп байланысатын және оны бейтараптандыратын гуманизделген рекомбинантты гиперхимерлік моноклональді антидене. Бевацизумаб қантамырлар эндотелийінің өсу факторының оның эндотелий жасушаларының беткейіндегі 1 және 2 типті (Flt-1, KDR) рецепторлармен байланысуын тежейді, бұл ісік васкуляризациясының төмендеуіне және ұлғаюының бәсеңдеуіне алып келеді.

Бевацизумабтың құрамында тышқанның VEGF-пен байланысатын гиперхимерлік антиденесінің бөліктерімен, толықтай адамнан алынған комплементарлылықты анықтайтын каркастық бөліктер бар. Бевацизумабты қытай атжалманының аналық бездерінің жасушаларымен берілген экспрессиялауға арналған жүйеде рекомбинантты дезоксирибонуклеин қышқылы (ДНҚ) технологиясы бойынша алады. Бевацизумаб  214 аминқышқылдан тұрады және молекулалық салмағы 149000 дальтонға жуық.

Бевацизумабты енгізу тоқ ішектің, сүт безінің ұйқы безінің және қуықасты безінің обырын қоса, адамдағы түрлі ісіктер кезінде аурудың метастаздық үдеуінің бәсеңдеуіне және ұсақ қантамырлар өткізгіштігінің төмендеуіне алып келеді.

Қолданылуы

• метастаздық колоректальді обырды емдеу үшін фторпиримидин туындыларымен біріктіріп
• резекцияланбайтын, метастаздық немесе қайталанатын ұсақ жасушалы емес өкпе обырында (ҰЖЕӨО), жалпақ жасушалы емес гистологиялық типін емдеу үшін платина препараттарының негізіндегі химиялық еммен біріктіріп
• бүйрек жасушасының жайылған және/немесе метастаздық обырында (БЖмО) бірінші желідегі ем ретінде интерферон альфа-2а-мен біріктіріп
• аналық бездердің, жатыр түтігінің жайылған (FIGO жіктемесі бойынша IIIB, IIIC және IV сатыдағы) эпителиальді обырының немесе бастапқы перитонеальді обырдың бірінші желілі емі ретінде карбоплатинмен және паклитакселмен біріктіріп
• бұрын бевацизумабпен, ТЭӨФ басқа тежегіштерімен немесе ТЭӨФ рецепторларына бағытталған басқа дәрілік заттармен ем қабылдамаған пациенттерде аналық бездердің, жатыр түтігінің платинаға сезімтал эпителиальді обырының немесе бастапқы перитонеальді обырдың қайталануларының бірінші желілі емі ретінде карбоплатинмен және гемцитабинмен біріктіріп
• химияық емнің кемінде 2 режимін алған пациенттерде аналық бездердің, жатыр түтіктерінің эпителиальді обырын немесе платина препараттарына төзімді бастапқы перитонеальді обырдың екінші желілі емі ретінде паклитакселмен, топотеканмен немесе пегилирленген липосомалық доксорубицинмен біріктіріп
• жатыр мойнының үдемелі немесе қайталанатын метастаздық обырының емі ретінде паклитакселмен және цисплатинмен немесе паклитакселмен және топотеканмен біріктіріп (платина препараттарымен ем қабылдай алмайтын пациенттерде)
• антрациклиндермен немесе таксандармен емдеу көрсетілмеген пациент әйелдердегі сүт безінің метастаздық үштік негативті обырының (СБмО) бірінші желілі емі ретінде капецитабинмен біріктіріп.

Таксандар мен антрациклиндерді қабылдаған пациент әйелдерге алдағы 12 ай ішінде капецитабинмен біріктіріп бевацизумабпен емдеу ұсынылмайды.

Қолдану тәсілі және дозалары

Бевацизумаб препараты ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен енгізілуі тиіс.

Емдеуді негізгі аурудың үдеуіне дейін жүргізу ұсынылады.

Бевацизумаб препаратының қажетті мөлшерін асептика ережелерін сақтай отырып,0,9% натрий хлориді ерітіндісінде талап етілетін көлемге дейін сұйылтады.

Дайындалған ерітіндідегі бевацизумабтың концентрациясы 1,4–16,5 мг/мл шегінде болуы тиіс. Бевацизумаб ерітіндісін глюкоза ерітіндісімен араластыруға болмайды.

Препараттың бастапқы дозасын химиялық емнен кейін вена ішіне инфузия түрінде 90 минут бойы енгізеді, кейінгі дозаларын химиялық емге дейін немесе одан кейін енгізуге болады. Егер алғашқы инфузияның көтерімділігі жақсы болса, екінші инфузияны 60 минут бойы енгізуге болады. Егер 60 минут ішіндегі инфузия жақсы көтерімді болса, кейінгі инфузияларының барлығын 30 минут ішінде жүргізуге болады.

Бевацизумаб препараты тек вена ішіне тамшылатып енгізіледі; препаратты вена ішіне сорғалатып енгізуге болмайды!

Стандартты дозалау режимі

Метастаздық колоректальді обыр (мКРО)

Емдеудің бірінші желісі ретінде: 2 аптада бір рет 5 мг/кг немесе 10 мг/кг немесе 3 аптада бір рет 7,5 мг/кг немесе 15 мг/кг вена ішіне инфузия ретінде, ұзақ уақыт бойы енгізіледі.

Бевацизумаб препаратымен емдеуді аурудың үдеу белгілері пайда болғанға дейін немесе қолайсыз уыттылығына дейін жүргізу ұсынылады.

Емдеудің екінші желісі ретінде: бұрын бевацизумабпен ем қабылдаған пациенттер, аурудың алғашқы үдеуінен кейін Бевацизумаб препаратымен емделуді химилық емдеу режимі өзгертілген жағдайда жалғастыра алады:

• Бевацизумаб препараты қамтылған бірінші желілі емнен кейін ауру үдеген жағдайда: 2 аптада бір рет 5 мг/кг немесе 3 аптада бір рет 7,5 мг/кг вена ішіне инфузия ретінде, ұзақ уақыт бойы енгізіледі;
• Бевацизумаб препараты қамтылмаған бірінші желілі емнен кейін ауру үдеген жағдайда: 2 аптада бір рет 10 мг/кг немесе 3 аптада бір рет 15 мг/кг вена ішіне инфузия ретінде, ұзақ уақыт бойы енгізіледі.

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО)

Бевацизумаб препараты платина препараттарының негізіндегі химиялық емге қосымша ретінде 6 циклдан артық енгізілмейді, содан соң Бевацизумаб препараты негізгі аурудың үдеуіне немесе ауыр уыттылық дамығанға дейін монотерапия түрінде қолданылады.

Ұсынылатын дозасы 3 аптада бір рет вена ішіне инфузия түрінде енгізілетін, дене салмағына 7,5 мг/кг немесе дене салмағына 15 мг/кг құрайды.

ҰЖЕӨО бар науқастардағы клиникалық тиімділігі дене салмағына 7,5 мг/кг дозада да, дене салмағына 15 мг/кг дозада да көрініс берді.

Бүйрек жасушасының жайылған және/немесе метастаздық обыры (БЖмО)

Бевацизумаб препараты в/і инфузия түрінде 2 аптада бір рет дене салмағына 10 мг/кг дозада енгізіледі.

Бевацизумабпен емдеуді негізгі ауру үдегенге және ауыр уыттылығы дамығанға дейін жалғастырады.

Аналық бездің, жатыр түтігінің эпителиальді обыры немесе бастапқы перитонеальді обыр

Бірінші желілі ем

Бевацизумаб препараты 6 цикл бойы карбоплатинмен және паклитакселмен біріктіріліп, артынан 15 ай бойы немесе негізгі ауру үдегенше, немесе ауыр уыттылық дамығанша, қайсысының бұрын басталуына байланысты монотерапияда тағайындалады.

Бевацизумаб препаратын вена ішіне инфузия түрінде 3 аптада бір рет дене салмағына 15 мг/кг дозада енгізеді.

Аналық бездердің, фаллопий түтігі обырының немесе платина препараттарына сезімтал бастапқы перитонеальді обырдың (қайталанатын обыр) екінші желілі емі

Бевацизумаб препараты карбоплатинмен және гемцитабинмен біріктіріп 6 – 10 цикл бойы, содан соң негізгі ауру үдегенге дейін монотерапия ретінде тағайындалады.

Бевацизумаб препаратын  дене салмағына 15 мг/кг дозада 3 аптада бір рет вена ішіне инфузия түрінде енгізеді.

Аналық бездердің, фаллопий түтігі обырының немесе платина препараттарына төзімді бастапқы перитонеальді обырдың екінші желілі емі

Бевацизумаб препараты 2 аптада бір рет 10 мг/кг-ден вена ішіне инфузия түрінде мына препараттардың біреуімен: паклитакселмен, топотеканмен (топотеканды енгізудің «апта сайынғы» режимі кезінде – яғни әр 4 апта сайын 1, 8 және 15-ші күндері) немесе пегилирленген липосомалық доксорубицинмен біріктіріп немесе дене салмағына 15 мг/кг-ден 3 аптада бір рет вена ішіне инфузия түрінде топотеканмен біріктіріп тағайындалады, ол әр 3 апта сайын 5 күн қатарынан күн сайын қолданылады. Емдеу ұзақтығы – негізгі ауру үдегенге немесе ауыр уыттылық дамығанға дейін.

Жатыр мойнының обыры

Бевацизумаб препараты паклитакселмен және цисплатинмен немесе паклитакселмен және топотеканмен біріктіріп негізгі ауру үдегенше немесе ауыр уыттылық дамығанша тағайындалады.

Бевацизумаб препаратын  дене салмағына 15 мг/кг дозада 3 аптада бір рет вена ішіне инфузия түрінде енгізеді.

Сүт безінің метастаздық үштік негативті обыры (СБмО)

Бевацизумаб препаратының ұсынылатын дозасы вена ішіне инфузия түрінде енгізілетін 2 аптада бір рет дене салмағына 10 мг/кг немесе 3 аптада бір рет дене салмағына 15 мг/кг құрайды.

Пациенттердің ерекше топтарында қолданылуы

Балалар мен жасөспірімдер: бевацизумабтың балалар мен жасөспірімдердегі фармакокинетикасының мәліметтері шектеулі. Қолда бар мәліметтер бевацизумабтың ауқымды ісіктері бар балалардағы, жасөспірімдер мен ересек пациенттердегі таралу көлемі мен клиренсі арасында айырмашылық жоғын көрсетеді. Жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда, препараттың дозасын түзету ұсынылмайды. Қажет болса емдеу толығымен тоқтатылуы немесе уақытша тоқтатылуы тиіс.

Егде жастағылар: дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі: бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Бауыр жеткіліксіздігі: бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Қолдану, жұмыс істеу және жою жөніндегі нұсқаулар

Бевацизумаб препаратының құрамында микробқа қарсы консервант жоқ, сондықтан дайындалған ерітіндінің стерильділігін қамтамасыз ету керек және оны тез арада пайдалану қажет.

Бевацизумаб ерітіндісін, асептика ережелерін сақтай отырып, кәсіби мамандар дайындауы тиіс. Құтыдан  бевацизумабтың қажетті мөлшерін шығарып алады және инъекцияға арналған натрий хлориді (0,9%) ерітіндісімен 100 мл көлемге дейін сұйылтады.  Дене салмағына 10-15 мг/кг дозасын қабылдайтын жағдайы ауырлау пациенттер үшін көлемі 200-250 мл инфузияға арналған ерітінді дайындауға болады. Құтыда қалған концентраттың пайдаланылмаған кез келген мөлшерін жойыңыз, өйткені препараттың құрамында консерванттар жоқ. Парентеральді енгізуге арналған ерітінділерін пайдаланар алдында, ішінде көзге көрінетін бөлшектердің бар-жоқтығын және түсінің өзгермегенін тексеру қажет.

Бевацизумаб пен поливинилхлоридті немесе полиолефинді пакеттер немесе инфузиялық түтікшелер арасында үйлесімсіздік байқалмаған.

Жағымсыз әсерлері

Анағұрлым күрделі жағымсыз әсерлері: асқазан-ішек жолының тесілулері, өкпеден қан кетуді/қан түкіруді (өкпенің ұсақжасушалы емес обыры бар пациенттерде жиі кездеседі) қоса, қан құйылулар, артериялық тромбоэмболия.

Бевацизумабты қабылдаған пациенттерде мыналар, анағұрлым жиі байқалған: артериялық қысымның жоғарылауы, әлсіздік немесе астения, диарея және іштің ауыруы.

Артериялық қысымның жоғарылауы мен протеинурияның дамуы  дозасына тәуелді сипатты иеленуі ықтимал.

Төменде  Ұлттық обыр институтының (NCI-CTC) жіктеуі бойынша, бевацизумабты барлық көрсетілімдер бойынша түрлі химиялық емдеу режимдермен біріктіріп қабылдаған пациенттерде кездескен, барлық ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялар келтірілген.

Жағымсыз реакцияларының жиілігін сипаттау үшін келесі санаттар пайдаланылады: өте жиі (≥10%), жиі (≥1% - <10%), жиі емес (≥0,1% - <1%), сирек (≥0,01% - <0,1%) және өте сирек (<0,01 %), жиілігі белгісіз.

Жағымсыз реакциялары туындау жиілігі анағұрлым жоғарылығына сәйкес белгілі бір санатқа жатқызылады. Бір жиілік санаты аясында жағымсыз реакциялар күрделілігінің төмендеу тәртібімен келтірілген. Атап келтірілген жағымсыз реакцияларының кейбіреулері химиялық емдеу кезінде жиі байқалады, алайда бевацизумаб химиялық емдеу препараттарымен біріктірілгенде аталған реакциялардың көріністерін күшейтуі мүмкін. Мысалдарына капецитабинмен немесе пегилирленген липосомалық доксорубицинмен емдеу кезіндегі алақан-табан синдромы, паклитакселмен немесе оксалиплатинмен емдеу кезіндегі шеткері сенсорлық нейропатия, паклитакселмен емдеу кезіндегі тырнақтардың зақымдануы немесе алопеция кіреді.

Өте жиі (≥ 1/10):

• фебрильді нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• анорексия
• шеткері сенсорлық нейропатия, дизартрия, бас ауыруы, дәм сезудің бұзылуы
• көру бұзылулары, көзден жас ағу
• гипертензия, вена тромбоэмболиялары
• ентігу, ринит
• ректальді қан кетулер, стоматит, іштің қатуы, диарея, жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы
• жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар, эксфолиативті дерматит, терінің құрғауы, тері пигментациясының бұзылулары
• артралгия
• протеинурия
• аналық бездер функциясының бәсеңдеуі
• астения, қажу, қызба, мукозиттер
• дене салмағының азаюы.

Жиі (≥ 1/100, < 1/10)

• сепсис, абсцесстер, теріасты шелінің қабынуы, несеп шығару жолдарының инфекциялары
• анемия, лимфоцитопения
• аса жоғары сезімталдық реакциялары, инфузиялық реакциялар
• дегидратация
• ми қанайналымының бұзылулары, естен танулар, ұйқышылдық
• жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, қарыншаүстілік тахикардия
• артериялық тромбоэмболиялар, қан кетулер, терең веналар тромбозы
• өкпеден қан кету, қан түкіру, өкпе эмболиялары, мұрынан қан кету, гипоксия, дисфония
• асқазан-ішек жолының тесілулері, илеус, ішек бітелісі ректовагинальді жыланкөздер, тік ішек аймағының ауыруы
• алақан-табан синдромы (пальмарлық-плантарлық эритродизэстезия синдромы)
• жыланкөздердің түзілуі, миалгия, бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы
• кіші жамбас аумағының ауыруы
• летаргиялық жағдайлар

Сирек (≥ 1/10000, < 1/1000):

• некроздаушы фасциит
• қайтымды артқы энцефалопатия

Жиілігі анықталмаған:

• бүйректің тромбоздық микроангиопатиясы
• өкпе гипертензиясы, мұрын қалқасының тесілуі
• асқазан-ішек жолының ойық жаралы асқынулары
• өт қалтасының тесілуі
• астыңғы жақсүйек остеонекрозы, басқа жерлерде орналасқан остеонекроз
• аналық бездер функциясының бәсеңдеуі
• шарана дамуының бұзылулары.

NCI-CTCAE бойынша 3-5 дәрежедегі жағымсыз реакциялар

Өте жиі (≥ 1/10):

• фебрильді нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• шеткері сенсорлық нейропатия
• гипертензия
• диарея, жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы
• астения, қажу

Жиі (≥ 1/100, < 1/10)

• сепсис, абсцесстер, теріасты шелінің қабынуы, несеп шығару жолдарының инфекциялары
• анемия, лимфоцитопения
• дегидратация
• ми қанайналымының бұзылулары, естен танулар, ұйқышылдық, бас ауыруы
• жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, қарыншаүстілік тахикардия
• артериялық тромбоэмболиялар, қан кетулер, терең веналар тромбозы
• өкпеден қан кету, қан түкіру, өкпе эмболиялары, мұрыннан қан кету, гипоксия, дисфония
• асқазан-ішек жолының тесілулері, илеус, ішек бітелісі, ректовагинальді жыланкөздер, тік ішек аймағының ауыруы
• алақан-табан синдромы (синдром пальмарлық-плантарлық эритродизэстезиялар), жаралардың жазылуының асқынулары
• жыланкөздердің түзілуі, миалгия, бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы
• кіші жамбас аймағының ауыруы
• летаргиялық жағдайлар, мукозиттер

Жиілігі белгісіз:

• некроздаушы фасциит
• аса жоғары сезімталдық реакциялары
• қайтымды артқы энцефалопатия, гипертензиялық энцефалопатия

• бүйректік тромбоздық микроангиопатия
• өкпе гипертензиясы, мұрын қалқасының тесілуі
• асқазан-ішек жолының ойық жаралы зақымданулары, АІЖ тесілулері, ректальді қан кетулер, өт қалтасының тесілуі
• астыңғы жақсүйек остеонекрозы
• аналық бездер функциясының бәсеңдеуі
• ұрық дамуының бұзылулары.

Күрделі жағымсыз реакциялар туралы қосымша ақпарат:

Асқазан-ішек тесілулері

Бевацизумабты қолдану тоқ ішектің немесе тік ішектің метастаздық карциномасымен немесе фистула дамыған пациенттерде асқазан-ішек тесілулерінің күрделі жағдайларымен қатар жүруі мүмкін.

Клиникалық зерттеулерде асқазан-ішек тесілулері туралы СБмО немесе ҰЖЕӨО бар пациенттердің 1 %-дан азында және мБЖО барларда және аналық бездердің обыры бар, бірінші желілі ем қабылдаған пациенттерде 2 %-ға дейінгі, және мКРО бар пациенттерде 2,7%-ға дейінгі жиілікте болған хабарланды. Клиникалық зерттеулерде жатыр мойнының қайталанатын және метастаздық обыры бар пациенттерде АІЖ тесілулері 3,2 % жағдайда кездескен (сондай-ақ барлық пациент әйелдерде анамнезінде сәулемен емдеу болған). Келтіріліп отырған жағымсыз әсерлері типі мен ауырлығына, құрсақ қуысында рентгенологиялық жолмен анықталатын, емдеусіз басылған бос ауаның жинақталуына байланысты, абдоминальді абсцесс дамуымен және өліммен аяқталатын тоқ ішек тесілуіне дейін ауытқып отырды. Бұл жағдайлардың ортақ ерекшелігі ойық жара ауруы, ісік некрозы, дивертикулит, немесе химиялық емдеумен астасқан колит кезіндегідей интраабдоминальді қабыну болды. АІЖ тесілулері күрделі тесілуі бар пациенттердің шамамен үштен бірінің өліміне себеп болды, бұл бевацизумабпен ем қабылдағандардың барлығының 0,2-1 %-ын құрайды.

Фистулалар

Клиникалық зерттеулерде мКРО және аналық бездердің обыры бар пациенттерде асқазан-ішек жыланкөздерінің 2%-ға дейінгі жиілікпен дамығаны туралы хабарланды, басқа жерлерде орналасқан ісіктер кезінде бұл жағымсыз реакциялар едәуір сирек кездеседі.

GOG-240 клиникалық зерттеуінде жатыр мойнының қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде ішек-қынап жыланкөздерінің даму жиілігі Бевацизумабты  қабылдаған топта 8,3 %-ды, және бақылау тобында 0,9 %-ды құрады; пациент әйелдердің барлығында анамнезінде сәулемен емдеу болған. Ішек-қынап жыланкөздерінің даму жиілігі бевацизумаб + химиялық ем қабылдаған, және бұрын сәулемен емделген жерде ісіктің қайталануы болған пациент әйелдер тобында 16,7 %, ал бұл кезде сәулеленген жерлерден тыс ісіктердің қайталануы бар пациент әйелдерде осыған ұқсас көрсеткіш – 3,6 % құрады. Аталған көрсеткіштер бақылау тобында сәйкесінше 1,1 % және 0,8 %. Кей жағдайларда ішек-қынап жыланкөздері бар пациенттерде стома сала отырып операциялық  араласуды қажет ететін ішек бітелісінің дамуы байқалуы мүмкін.

Сондай-ақ GOG-240 клиникалық зерттеуінде жатыр мойнының қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде бевацизумабты  қолдану аясында 1,8 % жағдайда және бақылау тобында - 1,4 % жағдайда басқа жерлерде орналасқан жыланкөздердің (қынаптық, қуықтағы) дамығаны байқалды.

Сонымен қатар клиникалық зерттеулерде және дағдылы ағымдағы клиникалық тәжірибеде Бевацизумабты  қабылдаған пациенттердің басқа да ағзаларында (трахеоэзофагеальді, бронхоплевральді, урогенитальді, билиарлы) дамыған фистулалар туралы да хабарланды.

Фистулалардың дамуы бевацизумабты қабылдай бастаған 1 аптадан бастап 1 жылдан аса уақытқа дейінгі емдеу курсының түрлі кезеңдерінде, ең жиісі емдеудің алғашқы 6 айында тіркелді.

Жаралардың жазылуы

Бевацизумаб жаралардың жазылу үдерісіне жайсыз әсерін тигізетіндіктен, соңғы 28 күн ішінде ауқымды хирургиялық араласу жасалған пациенттер III фазадағы клиникалық зерттеулерге қатысудан шеттетілді. мКРО бойынша зерттеулерде бевацизумабты енгізуді бастаудан 28-60 күн бұрын операция жасалған пациенттерде жаралардың жазылу үдерісінде операциядан кейінгі қан кетулер немесе асқынулар қаупінің жоғарылауы байқалмаған. Егер пациентке операция сәтінде бевацизумаб енгізілсе, операциядан кейін алғашқы 60 күнде дамитын операциядан кейінгі қан кетулер немесе жараның жазылудағы асқынулар жиілігінің жоғарылауы байқалды. Жиілігі 10% (4/40) және 20% (3/15) аралығында ауытқып отырды. Жергілікті таралған және СБмО кезінде жаралардың жазылуының 3-5 дәрежедегі асқынулары бевацизумабты паклитакселмен біріктіріп қабылдаған 1,1% пациент әйелде және бақылау тобындағы 0,9% пациент әйелде байқалды.

Клиникалық зерттеулерде аналық бездердің обыры бар пациент әйелдерде жаралар жазылуының 3-5 дәрежедегі бұзылулары (NCI-CTCAE) бевацизумабты  тағайындағанда 1,1% және бақылау тобында - 0,9% жағдайда кездескен.

Гипертензия

Клиникалық зерттеулерде Бевацизумаб көмегімен емделген пациенттерде гипертензия жиілігінің (барлық дәрежелері) 42,1% дейін, ал салыстыру тобында 14% дейін ұлғаюы байқалды. 3 және 4 дәрежелдегі гипертензия (ішуге арналған гипертензияға қарсы дәрілер тағайындауды талап еткен) Бевацизумаб алған пациенттерде 0,4-17,9% жиілікте кездесті. 4 дәрежедегі гипертензия (гипертониялық криз) салыстыру тобындағы 0,2% пациентпен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған 1,0% пациентте байқалды.

Гипертензия әдетте ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері, диуретиктер, кальций өзекшелерінің блокаторлары тобындағы дәрілік препараттармен жақсы бақыланды. Ол сирек жағдайда ауруханаға жатқызуға немесе бевацизумабты  тоқтатуға себеп болды.

Гипертензиялық энцефалопатия өте сирек хабарланды, жағдайлардың кейбіреулері өлімге ұшыратты.

Бевацизумабпен астасқан гипертензияның туындау қаупі пациенттердің бастапқы сипаттамаларымен, бұрыннан бар аурулармен немесе қатарлас емдеумен өзара байланысы болмаған.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)

Бевацизумабпен емделген науқастарда ҚАЭС сәйкес келетін симптомдар кешенінің дамуы жөнінде хабарламалар бар. Осы сирек неврологиялық бұзылыс мынадай симптомдармен көрініс береді: ұстамалар, бас ауыру, сана өзгерісі, көру бұзылыстары немесе гипертензиямен қатар жүретін немесе жүрмейтін кортикальді соқырлық. ҚАЭС клиникалық белгілері спецификалық емес және бұл жағдай аспаптық зерттеу әдістерімен, дұрысы МРТ арқылы растауды қажет етеді.

ҚАЭС белгілері бар пациенттерде бевацизумабты  тоқтатумен қатар, гипертензияның аталған симптомдарын барынша ертерек емдеу және бақылау қажет (егер жағдай бақыланбайтын артериялық гипертензиямен қатар жүрсе). Бұл жағдай бевацизумабпен емдеуді тоқтату аясында барынша жылдам басылады, алайда кейбір пациенттерде қалдықтық неврологиялық құбылыстар болуы мүмкін. ҚАЭС бар пациенттерде бевацизумабпен емдеуді қайта бастау ықтималдығы зерттелген жоқ. Клиникалық зерттеулерде ҚАЭС дамыған 8 жағдай байқалды, олардың 2-еуі МРТ мәліметтері арқылы расталған жоқ.

Протеинурия

Клиникалық зерттеулерде бевацизумабты қабылдаған пациенттерде жиілігі 0,7 %-дан 38 %-ға дейін болатын протеинурия жөнінде хабарланды. Ол ауырлығы бойынша клиникалық симптомсыз, транзиторлы түрлерден, іздік протеинуриядан ауырлығы бойынша басым көпшілігі 1 дәрежедегі нефроздық синдромға дейін ауытқумен болған. 3 дәрежедегі протеинурия емделген 3%-дан аз пациентте білінді. 4 дәрежедегі протеинурия (нефроздық синдром) 1,4% пациентте байқалды. Бевацизумабтың клиникалық зерттеулерінде байқалатын протеинурия бүйрек функциясының бұзылуымен астаспаған, сирек жағдайларда бевацизумабпен емдеуді уақытша тоқтатуды талап еткен.

Бевацизумабпен емдеу басталғанша және емделу барысында несепті талдау көмегімен протеинурияға мониторинг жасау ұсынылған. Клиникалық зерттеулердің көпшілігінде несептегі ақуыздың тәулігіне 2г-ден көп деңгейі осы деңгейдің тәулігіне 2г дейін азайғанша бевацизумабпен емдеуді тоқтата тұруға себеп болады.

Қан кетулер

Клиникалық зерттеулерде бүкіл көрсеткіштері бойынша Ұлттық обыр институтының жалпы уыттылық критерийлері бойынша 3 және 5 дәрежедегі қан кетудің жалпы жиілігі Бевацизумабты  қабылдаған барлық пациенттердің 0,4-6,9 %-да және бақылау топтарының 4,5 %-да байқалды. GOG-240 клиникалық зерттеуінде жатыр мойнының қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде 3-5 дәрежедегі қан кетулердің даму жиілігі тек паклитакселмен және топотеканмен емдеу кезіндегі 4,6 %-бен салыстырғанда, Бевацизумабпен паклитаксел және топотекамен біріктіріп емдеу кезінде 8,3 %-ды құрады.

Клиникалық зерттеулерде байқалған қан кетулер көбінесе ісік түйінінен (төменнен қараңыз), сондай-ақ елеусіз тері-шырыш қанталаулары болды.

Ісікпен астасқан қан кетулер

Өкпеден ауқымды қан кетулер/қан түкіру, ең алдымен, ҰЖЕӨО бар пациенттерге жүргізілген зерттеулерде байқалды. Болуы мүмкін қауіп факторларына ісіктің жалпақжасушалы типі, ревматизмге қарсы /қабынуға қарсы дәрілермен емдеу, антикоагулянттармен емдеу, алдыңғы ісікке қарсы ем, атеросклероздың болуы, ісіктің орталықтық орналасуы, емдеуге дейінгі немесе емдеу кезіндегі ісік кавитациясы жатады. Статистикалық тұрғыдан елеулі өзара байланыстылығы бар факторлар Бевацизумабты  тағайындау және ісіктің жалпақжасушалы типі болып табылады.

Обырдың жалпақжасушалы нұсқасы расталған немесе жалпақжасушалы түрінің басымдығымен аралас жасушалық типімен ҰЖЕӨО бар пациенттер келесі III фазадағы зерттеулерден шығарылып тасталды, ал ісік гистотипі белгісіз пациенттер зерттеуге кірістірілді. ҰЖЕӨО бар пациенттерде барлық ауырлық дәрежесіндегі қан кетулер Бевацизумабты  химиялық емдеумен біріктіріп қабылдаған топта 9%-ға дейінгі жиілікпен, және тек химиялық емдеу қабылдаған топта – 5%-ға дейінгі жиілікпен байқалды. Ауырлық дәрежесі 3-5 дәрежедегі қан кетулер/қан түкіру Бевацизумабты  химиялық емдеумен біріктіріп қабылдаған топта 2,3% жиілікпен, және тек химиялық емдеуді қабылдаған топта – 1 %-дан аз жиілікпен байқалды. Ауқымды қан кету жағдайларының үштен екісіне дейінгісі өліммен аяқталды.

Тік ішектен қан кету мен меленаны қоса, асқазан-ішектен қан кетулер мКРО бар науқастарда дамыды және ісікпен астасқан деп бағаланды.

Ісікпен астасқан қан кетулер, ісіктердің мида жасырын метастаздары бар пациенттерде орталық жүйке жүйесіндегі қан кетулерді қоса, басқа типтері мен орналасулары кезінде де сирек байқалды.

Рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде ОЖЖ-да емделмеген метастаздары бар пациенттерде ОЖЖ-дағы қан кетулердің даму жиілігі бағаланған жоқ. 13 зерттеудің ретроспективтік талдау мәліметтері бойынша, бақылау тобындағы 96 пациенттегі 1 жағдаймен (5 дәрежедегі) (1%) салыстырғанда, бевацизумабпен емдеу кезінде 91 пациенттің 3-еуінде (3,3 %) ОЖЖ метастаздарына қан кету байқалды (барлық жағдайлардың ауырлығы 4 дәрежедегі). Бұрын ОЖЖ-да метастаздық үдеріске қатысты ем қабылдаған пациенттерге жүргізілген екі зерттеуде (800-ге жуық пациент) Бевацизумабты  қабылдаған 83 пациенттің арасынан 1 қан кету жағдайы (2 дәрежедегі) тіркелді.

Барлық клиникалық зерттеулерде, тері-шырыш қанталаулары Бевацизумабты  қабылдаған пациенттерде 50%-ға дейінгі жиілікпен байқалды. Олардың ішінен анағұрлым жиі кездескені 1 дәрежедегі мұрыннан қан кету болды, оның ұзақтығы 5 минуттан аз болды, дәрі-дәрмекпен емдеусіз тыйылды және бевацизумабты  енгізу режимін өзгертуді қажет еткен жоқ.

Гингивальді немесе қынаптық қан кетулердің елеусіз жағдайлары туралы хабарламалар бар.

Тромбоэмболиялар

Артериялық тромбоэмболиялар

Клиникалық зерттеулерде ишемиялық инсультті, транзиторлы ишемиялық шабуылды және миокард инфарктісін қоса, артериялық тромбоэмболия жиілігі барлық көрсетілімдері бойынша, тек химиялық ем алған топпен салыстырғанда, химиялық еммен біріктірілген бевацизумабты қабылдаған науқастар тобында жоғары болды.

Артериялық тромбоэмболияның жалпы жиілігі клиникалық зерттеулерде емдеу құрамында бевацизумабты қабылдаған топтарда 3,8% және бақылау топтарында 1,7% дейін жетті. Өліммен аяқталу стандартты химиялық ем алғандардың арасындағы 0,5%-бен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған науқастар арасында 0,8% жиілікте тіркелген. Цереброваскулярлы инциденттер (инсульт және транзиторлы ишемиялық шабуылды қоса) бевацизумабты қабылдаған науқастарда 2,3% және стандартты химиялық емдегі науқастарда 0,5% жиілікте болды. Миокард инфарктісі бевацизумабтың көмегімен емделген 1,4% және тек химиялық ем алған 0,7% пациентте дамыды.

AVF2192g зерттеуіне иринотеканмен емдеуге келмейтін мКРО бар науқастар қатысты. Осы зерттеуде артериялық тромбоэмболиялар жағдайлары, тек химиялық ем алған топпен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған пациенттер тобында да жоғары болды – тиісінше, 11 % (11/100) және 5,8 % (6/104).

Веналық тромбоэмболиялар

Веналық тромбоэмболиялар жиілігі клиникалық зерттеулерде бевацизумаб және тек химиялық ем алған топтарда бірдей болды. Веналық тромбоэмболиялар терең веналар тромбозымен, өкпе артериясы эмболиясымен және тромбофлебиттермен көрініс берді.

Барлық клиникалық зерттеулер қорытындысы бойынша веналық тромбоэмболия жағдайларының жиынтық жиілігі, бақылау топтарындағы 3,2% - 15,6%  салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған топтарда 2,8%-дан 17,3% дейін ауытқып отырды.

3-5 дәрежедегі веналық тромбоэмболиялар (NCI-CTCAE) тек химиялық емдеу қабылдаған пациенттердегі (жатыр мойнының обырын қоспағанда, барлық жерлерде орналасқан ісіктер кезінде) 4,9%-бен салыстырғанда, бевацизумабты қабылдаған пациенттерде 7,8 жиілікпен байқалды. Жатыр мойнының қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациенттерде 3-5 дәрежедегі (NCI-CTCAE) веналық тромбоэмболиялар паклитакселді цисплатинмен қабылдаған пациенттердегі 7%-бен салыстырғанда, бевацизумабты паклитакселмен және цисплатинмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде 15,6%-ға дейінгі жиілікпен байқалған.

Тек химиялық емді қабылдағандармен салыстырғанда, бевацизумабты  қабылдаған пациенттерде веналық тромбоэмболияның қайталану өте жоғары қаупі бар.

Іркілісті жүрек жеткіліксіздігі (ІЖЖ)

Бевацизумабпен жүргізілген клиникалық зерттеулерде ІЖЖ ісіктердің әртүрлі орналасуымен науқастарда дамыды, бірақ көбінесе СБмО тұсында білінді. III сатыдағы зерттеулерде (AVF119g, Е2100, В017707, AVF 3694g, AVF 3693g) СБмО бар науқастардың Бевацизумаб алған тобында, бақылау тобымен салыстырғанда, ауырлығы 3-5 дәрежедегі іркілісті жүрек жеткіліксіздігі жиілігінің жоғарылауы білінді: тиісінше, 3,5% және 0,9% дейін.

Осы пациенттердің көпшілігінде тиісті дәрі-дәрмекпен емделуден соң симптоматиканың және/немесе сол жақ қарынша функциясының жақсаруы көрінді.

II-IV дәрежедегі ІЖЖ бұрыннан бар пациенттер (NYHA жіктеуі бойынша) клиникалық зерттеулерден шеттетілді, сондықтан осы топта бевацизумабпен емдеу аясында ІЖЖ даму қаупін бағалауға қатысты деректер жоқ.

Антрациклиндерді алдын ала тағайындау және/немесе кеуде қуысы аумағын алдын ала сәулемен емдеу ІЖЖ қаупін тудыруы мүмкін фактор ретінде қарастырылады.

ІЖЖ даму жиілігінің артуы клиникалық зерттеуде диффуздық B-іріжасушалы лимфомасы бар, бевацизумабты  доксорубицинмен 300 мг/м2 асатын жинақталатын дозада қабылдаған пациенттерде байқалды. Бұл зерттеуде R-CHOP режимі (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) R-CHOP+бевацизумаб режимімен салыстырылды. Және ІЖЖ даму жиілігі екі топта да доксорубициннің алдыңғы тағайындалуымен салыстырғанда жоғары болса да, ІЖЖ айқындығы R-CHOP+бевацизумабты  қабылдаған пациенттерде көбірек болды.

Доксорубицинді 300 мг/м2 асатын жинақталатын дозада бевацизумабпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде мұқият клиникалық қадағалау мен сәйкесінше кардиологиялық тексерулер қажет.

Некроздаушы фасциит

Жаралардың нашар жазылуы, асқазан-ішек жолының тесілуі немесе фистулалардың түзілуі аясында, әдетте, некроздаушы фасциит дамыған сирек жағдайлар жөнінде хабарламалар бар.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары, инфузиялық реакциялар

Кейбір зерттеулерде анафилаксиялық және анафилактоидтық реакциялардың даму жиілігі химиялық еммен біріктірілген бевацизумабты қабылдаған пациенттерде тек химиялық ем алған пациенттердегі ұқсас көрсеткіштен жоғары болды және 5 %-ға жуықты құрады.

Инфекциялық асқынулар

Жатыр мойнының қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде 3-5 дәрежедегі инфекциялық асқынулар паклитакселді топотеканмен қабылдаған топтағы 13%-бен салыстырғанда, бевацизумабты паклитакселмен және топотеканмен біріктіріп қабылдаған топтың 24 %-ында байқалды.

Аналық бездер функциясының жеткіліксіздігі

Бевацизумаб тағайындалғанда аналық бездер функциясы жеткіліксіздігінің жаңа жағдайларының дамуы (3 ай бойы аменорея ретінде білінетін, ФСГ деңгейі 30 мХБ-мл кем, β-АХГ бойынша жүктілікке теріс тест) плацебо тағайындалған кездегіден жиірек: сәйкесінше 39% және 2,6% жағдай (перименопаузадағы 295 пациент әйел бағаланды) байқалды. Бевацизумабты  тағайындауды тоқтатқаннан кейін әйелдердің 86,2%-ында аналық бездер функциясының қалпына келуі байқалды. Бевацизумабтың фертильділікке кейіннен білінетін әсері анықталған жоқ.

Зертханалық ауытқулар

Нейтрофилдер мен лейкоциттер санының азаюы және несепте ақуыздың болуы бевацизумаб тағайындаумен байланысты болуы мүмкін. Барлық клиникалық зерттеулерде бевацизумаб алған пациенттерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі зертханалық көрсеткіштердің ауытқу жиілігінің жоғарылауы білінді: гипергликемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, гиперкалиемия, гипонатриемия, лейкопения, протромбиндік уақыттың және қалыпқа келтіретін көрсеткіштің артуы.

Егде жастағы пациенттер

Рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде жастың 65-тен асуы, цереброваскулярлық тромбоэмболияны, транзиторлы ишемиялық шабуылды және миокард инфарктісін қоса, артериялық тромбоэмболиялардың даму қаупінің артуымен қатар жүреді. Пациенттердің осы тобында, 65 жасқа толмаған топпен салыстырғанда, басқа да қолайсыз реакциялар байқалды: 3-4 дәрежедегі лейкопения және тромбоцитопения, нейтропенияның барлық дәрежелері, диарея, жүрек айну, бас ауыру және қажу. Зерттеулердің бірінде бевацизумабты  қолдану аясында гипертензияның даму жиілігі, 65 жастан кіші пациенттерге қарағанда, егде жастағы пациенттерде 2 есе жоғары болды. Бевацизумабты  қолдану аясында аналық бездердің платина препараттарына төзімді қайталанатын обыры бар пациент әйелдерде алопеция, мукозиттер, шеткері сенсорлық нейропатия, протеинурия мен гипертензия 65 жастан кіші пациенттерге қарағанда, егде жастағы пациенттерде кемінде 5%-ға жиі байқалды.

Бевацизумабты  қабылдаған, жасы 65-тен асқан пациенттер тобында, жасы 65-тен кіші пациенттермен салыстырғанда, асқазан-ішектің тесілуі, жара жазылуының асқынулары, гипертензия, протеинурия, ІЖЖ және қан кету сияқты басқа да қолайсыз реакциялар жиілігінің артуы болмаған.

18 жасқа толмаған пациенттер

Бевацизумабты  18 жасқа толмаған пациенттерде пайдаланудың қауіпсіздігі анықталмаған. Әдебиеттер мәліметтері бойынша 18 жасқа толмаған пациенттерде бевацизумабты  қолдану аясында мандибулярлы емес остеонекроз жағдайы байқалған.

Тіркеуден кейінгі кезеңде байқалатын жағымсыз реакциялар:

Сирек (≥1/10,000 - <1/1,000 дейін):

• некроздаушы фасциит (жаралар жазылуының асқынулары, АІЖ тесілуінің, немесе фистулалар түзілуі жағдайында)
• қайтымды артқы энцефалопатия синдромы

Өте сирек (<1/10,000):

• гипертензиялық энцефалопатия

Жиілігі анықталмаған:

• төмендегі көріністермен жүретін аса жоғары сезімталдық реакциялары: ентігу/тыныс алу тарылуы, қан кернеулер, ысынулар, терінің қызаруы, кеуденің ауыруы, гипотензия немесе гипертензия, жүрек айнуы/құсу, діріл
• ренальді тромбоздық микроангиопатия, ол сунитинибпен бір мезгілде немесе онсыз қолдану аясындағы протеинуриямен білінуі мүмкін
• мұрын қалқасының тесілуі, өкпе гипертензиясы, дисфония
• өт қалтасының тесілуі
• астыңғы жақсүйек остеонекрозы (көп жағдайларда, бастапқыда аталған аурудың даму қаупі жоғары болған пациенттерде, әсіресе инфузиялық бисфосфонаттарды қолдану аясында және/немесе инвазивті стоматологиялық емшаралар аясында)
• мандибулярлы емес остеонекроз (18 жасқа толмаған пациенттерде)
• бевацизумабты монотерапияда немесе эмбриоуытты дәрілермен біріктіріп қабылдаған пациент әйелдерде шарана дамуының бұзылу жағдайлары.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• бевацизумабқа немесе препараттың кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық
• қытай атжалманының аналық без жасушалары негізіндегі препараттарға немесе адамның рекомбинантты немесе гуманизирленген басқа да антиденелеріне жоғары сезімталдық
• жүктілік және лактация кезеңі
• 18 жасқа дейінгі балаларға (тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Цитостатиктердің бевацизумаб фармокинетикасына әсері

Клиникалық зерттеулерде фармакокинетикасын зерттеген кезде бевацизумабтың таралуына бір мезгілде енгізілген цитостатиктердің клиникалық елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу әсері анықталмаған. ИФЛ-мен (иринотекан+5-ФУ/ФК) біріктіріп немесе монотерапияда бевацизумабты алған пациенттерде бевацизумабтың клиренс мәндерінде айырмашылық болмаған. Басқа цитостатиктердің (5-ФУ, карбоплатин, паклитаксел және доксорубицин) бевацизумаб клиренсіне ықпал етуі клиникалық тұрғыда маңызды емес деп қарастырылады.

Бевацизумабтың ісікке қарсы басқа препараттар фармокинетикасына әсері

Дәрілер арасындағы өзара әрекеттесу бойынша AVF3135g зерттеуінің нәтижелері бевацизумабтың иринотекан мен оның белсенді SN38 метаболитінің фармакокинетикасына сенімді ықпалы жоқ екенін жария етті. NP18587 зерттеуінің нәтижелері бойынша бевацизумабтың капецитабин мен оның метаболиттерінің фармакокинетикасына елеулі ықпал етуі болмаған. Сонымен қатар оксалиплатин фармакокинетикасына да ықпалы болмаған, бұл бос және байланысқан платина деңгейі бойынша анықталды. B017705 зерттеуі бевацизумабтың альфа-2а интерфероны фармакокинетикасына ықпалының жоқ екенін көрсетті.

Бевацизумаб гемцитабинмен біріктіріліп қолданылған ВО177704 зерттеуінде бевацизумабтың гемцитабин фармакокинетикасына ықпал етуіне нақты дәлелдер алынбаған.

Екі зерттеуде бүйрек жасушасының метастаздық обыры бар, бевацизумабты  (әр 2 апта сайын 10 мг/кг) сунитиниб малатымен (тәулігіне 50 мг) біріктіріп қабылдаған 19 пациенттің 7-еуінде микроангиопатиялық гемолитикалық анемия (симптомдары: эритроциттердің фрагментациясы, анемия, тромбоцитопения) дамығаны байқалды. Сонымен қатар гипертензия, креатинин деңгейінің жоғарылауы, неврологиялық симптомдар байқалды. Бұл құбылыстардың барлығы қайтымды болды және бевацизумаб пен сунитиниб малатын тоқтатқаннан кейін басылды.

Платина препараттарымен немесе таксандармен біріктірілімі

ҰЖЕӨО мен СБмО бар пациенттерде платина препараттарымен немесе таксандармен біріктіріп емдеу аясында нейтропения, фебрильді нейтропения, нейтропения аясындағы немесе онсыз инфекциялық асқынулардың ауыр жағдайларының жиілігі артқаны байқалды.

Эпидермальді өсу факторы (EGFR) рецепторларына моноклональді антиденелер бевацизумабпен және химиялық емдеумен біріктіріп

Эпидермальді өсу факторы (EGFR) рецепторларына моноклональді антиденелерді мКРО емдеу үшін бевацизумабпен және химиялық емдеумен біріктіріп тағайындамаған дұрыс. мКРО бар пациенттерде EGFR-ге моноклональді антиденелер (сәйкесінше панитумуммаб және цетуксимаб,) бевацизумабпен және химиялық емдеумен біріктіріліп қолданылған PACCE және CAIRO-2 зерттеулерінде үдемесіз тірі қалу және/немесе жалпы тірі қалу жағдайының төмендегені және бевацизумаб + химиялық емдеу режимімен салыстырғанда уыттылығының артқаны байқалды.

Сәулемен емдеу

Сәулемен емдеуді бевацизумабпен үйлестірудің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Айрықша нұсқаулар

Науқастың медициналық құжаттамасында препараттың саудалық атауы мен серия нөмірін көрсету керек.  Бевацизумаб препаратымен емдеуді тек, ісікке қарсы емді қолдануда тәжрибесі бар дәрігердің қадағалауымен ғана жүргізуге болады.

Асқазан-ішек жолының тесілуі

Тоқ немесе тік ішектің метастаздық обыры бар пациенттерде химиялық еммен біріктіріп бевацизумабпен емдегенде асқазан-ішек жолы және өт қалтасының тесілуінің даму қаупі жоғары болады. Құрсақішілік қабыну мКРО науқастарда асқазан немесе ішек тесілуінің қауіп факторы болуы мүмкін, сондықтан ондай пациенттерді бевацизумабпен емдеуде сақтық таныту қажет. Бұрын қабылданған сәулемен емдеу курстары жатыр мойнының обыры бар пациенттерде (жатыр мойнының обыры бар, АІЖ тесілулері дамыған барлық пациенттердің анамнезінде сәулемен емдеу болған) АІЖ тесілулері дамуының қауіп факторы болып табылады. Тесілу дамыған жағдайда бевацизумабпен емдеуді тоқтату керек.

Гастроинтестинальді-қынаптық жыланкөздердің түзілуі

Бевацизумабты  қабылдаған, жатыр мойнының обыры бар пациенттерде гастроинтестинальді-қынаптық жыланкөздердің даму қаупінің жоғарылағаны байқалды. Бұрын қабылданған сәулемен емдеу курстары жатыр мойнының обыры бар пациенттерде (жатыр мойнының обыры бар, гастроинтестинальді- қынаптық жыланкөздер дамыған барлық пациенттердің анамнезінде  сәулемен емдеу болған) гастроинтестинальді-қынаптық жыланкөздер дамуының қауіп факторы болып табылады. Сәуленің әсеріне ұшыраған аймақтағы ісіктің қайталануы да гастроинтестинальді-қынаптық жыланкөздер дамуының маңызды қауіп факторы болып табылады.

Жыланкөздердің басқа түрлерінің түзілуі

Трахея-эзофагеальді жыланкөз немесе кез келген жерде орналасқан ауырлығы 4 дәрежедегі жыланкөз туындаған жағдайда бевацизумаб препаратымен емдеуді тоқтату керек. Бевацизумаб препаратын басқа жерлерде орналасқан жыланкөздері бар пациенттерде пайдалануды жалғастыру жөніндегі деректер шектеулі. АІЖ-ге өтпеген, ішкі жыланкөз туындаған жағдайда, бевацизумаб препаратын тоқтату жөніндегі мәселені қарастыру керек.

Жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар

Бевацизумаб анастомоздар түзілуінің нашарлауын қоса, жаралардың жазылуына теріс ықпал етуі мүмкін. Бевацизумабпен емдеуді хирургиялық араласудан кейін 28 күн өткен соң барып немесе хирургиялық жара толық жазылғаннан кейін бастау керек. Жараның жазылуымен байланысты асқынулар дамығанда бевацизумабты  жара толық жазылғанша уақытша тоқтата тұру керек. Факультативті хирургиялық араласу жасалған жағдайда да бевацизумабты  қабылдауды уақытша тоқтату қажет.

Бевацизумаб препаратымен емделген пациенттерде некроздаушы фасцииттің (оның ішінде өліммен аяқталған) сирек жағдайлары тіркелген. Әдетте, бұл құбылыс жара жазылуының нашарлауы, асқазан-ішек жолының тесілуі немесе фистулалар түзілу аясында дамыған. Некроздаушы фасциит анықталған жағдайда Бевацизумаб препаратын тоқтату және дереу тиісті ем жүргізуді бастау керек.

Гипертензия

Бевацизумабты  қабылдаған пациенттерде артериялық гипертензияның пайда болу жиілігінің жоғарылауы байқалды. Қауіпсіздігіне қатысты клиникалық деректер артериялық гипертензия жағдайларының жиілігі бевацизумаб дозасына байланысты емес деп жорамалдауға мүмкіндік береді. Артериялық гипертензиясы бақыланбайтын пациенттерде емдеуді бастаған сәтте бевацизумабтың ықпал етуі жөнінде ақпарат жоқ. Мұндай пациенттерге бевацизумаб тағайындалғанда сақтық танытып, АҚ-ды ұдайы бақылап отыру қажет. Дәрімен емдеуді талап ететін артериялық гипертензиясы бар пациенттерде АҚ-ның талапқа сай бақылануына жеткенше бевацизумабпен емдеуді уақытша тоқтату ұсынылады. Егер АҚ-ға дәрі-дәрмектік бақылау орнатудың сәті түспесе және/немесе гипертониялық криз дамыса, бевацизумабты қабылдауды тоқтату қажет.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)

Бевацизумабпен емделген науқастарда ҚАЭС-қа сәйкес келетін симптомды кешеннің дамуы жөнінде хабарламалар бар. Осы сирек неврологиялық бұзылыс мынадай симптомдармен көрініс береді: ұстамалар, бас ауыру, сананың өзгерісі, көру бұзылыстары немесе гипертензиямен қатар жүретін немесе жүрмейтін кортикальді соқырлық. ҚАЭС диагнозын растау миды көзбен шолатын зерттеу жүргізілуін талап етеді. ҚАЭС белгілері бар пациенттерде бевацизумабты енгізуді тоқтатып, гипертензияға қарсы ем қамтылатын симптоматикалық емдеу жүргізу ұсынылады. ҚАЭС өткерген пациенттерде бевацизумабпен емдеуді жаңғырту қауіпсіздігі белгісіз.

Протеинурия

Анамнезінде артериялық гипертензиясы бар пациенттерде протеинурияның даму қаупі жоғары. 1 дәрежедегі протеинурия бевацизумабтың дозасына байланысты болуы мүмкін.

Бевацизумабпен емдеу басталғанша және емделу кезінде протеинурияға қатысты несеп талдауын жасау ұсынылады. 4 дәрежедегі протеинурия (нефроздық синдром) дамығанда бевацизумабты  тоқтату қажет.

Артериялық тромбоэмболия

Клиникалық зерттеулерде ишемиялық инсультті, транзиторлық ишемиялық шабуылды және миокард инфарктісін қоса, артериялық тромбоэмболияның жиілігі, тек химиялық емдеуден өткен топпен салыстырғанда, бевацизумабты  химиялық емдеумен біріктіріп қабылдаған науқастар тобында жоғары болды. Анамнезінде артериялық гипертензиямен байланысты аурулары бар, химиялық еммен біріктірілген бевацизумабты қабылдап жүрген, 65 жастан асқан пациенттерде емделу кезінде артериялық тромбоэмболияның пайда болу қаупі жоғары. Осындай пациенттерді бевацизумабпен емдеуді абайлап жүргізген жөн. Артериялық тромбоэмболиялық асқынулар дамығанда Бевацизумабпен емдеуді тоқтату керек.

Веналық тромбоэмболия

Бевацизумабты қабылдап жүрген науқастарда, өкпе тромбоэмболиясын қоса, веналық тромбоэмболиялық асқынулардың даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Науқастың өміріне қатер төндіретін өкпе тромбоэмболиясы дамығанда (4-ші дәреже) бевацизумабпен емдеуді тоқтату керек, 3-ші және одан төмен дәрежесінде пациенттер аса мұқият бақылауды қажет етеді.

Қан кету

ОЖЖ метастаздық зақымданған, бевацизумабты қабылдап жүрген науқастарда болған миға қан құйылу қатері қазіргі уақытта белгісіз, өйткені осы пациенттер клиникалық зерттеулерден шеттетілген. Сондықтан миында метастаздары бар науқастарға бевацизумабты тағайындауға болмайды.

Бевацизумабты қабылдап жүрген пациенттерде, әсіресе, ісікпен байланысты қан кету қаупі жоғары болуы мүмкін. Егер емделу кезінде ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі қан кету болса, бевацизумабты тоқтату керек.

Туа біткен геморрагиялық диатезі, жүре пайда болған коагулопатиясы бар немесе бевацизумабпен емделуді бастамас бұрын тромбоэмболияға орай антикоагулянттардың толық дозаларын алған пациенттерде бевацизумабтың қауіпсіздігі жөнінде деректер жоқ, өйткені мұндай пациенттер клиникалық зерттеулерден шеттетілген. Сондықтан емдеуді бастар алдында мұндай науқастардың қан кету қатерін бағалаған дұрыс. Бевацизумабты енгізу аясында дамыған вена тромбоздарын емдеу үшін варфарин қолданылғанда күрделі қан кетулер (3 дәрежедегі және одан жоғары) жиілігінің жоғарылауы болмаған.

Өкпеден қан кету/қан түкіру

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар, бевацизумабты қабылдап жүрген пациенттерде өлімге ұшырататын күрделі қан кетулер қатері артуы мүмкін. Таяуда ғана өкпесінен қан кеткен (2,5 мл-ден көп қан) пациенттер бевацизумабты қабылдамауы тиіс.

Іркілісті жүрек жеткіліксіздігі

Клиникалық зерттеулерде ІЖЖ-мен байланысты қолайсыз құбылыстар туралы хабарланды. Симптомдары сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының симптомсыз төмендеуінен емдеуді немесе ауруханаға жатқызуды талап ететін клиникалық тұрғыдан айқын ІЖЖ дейін ауытқып отырды. ІЖЖ симптомдары дамыған пациенттердің көпшілігі СБмО-нан зардап шеккен және антрациклиндермен емделген, оның алдында кеуде қуысының сол жақ жартысына сәулемен емдеу алған немесе анамнезінде ишемиялық жүрек ауруының болуы немесе кардиоуытты препараттарды қабылдау сияқты ІЖЖ-нің басқа да қауіп факторлары болған.

Анамнезінде антрациклиндермен ем қабылдаған және қабылдамаған пациенттер қатысқан AVF3694g зерттеуінде, тек антрациклиндерді қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, бевацизумабты антрациклиндермен біріктіріп емделген пациенттерде ІЖЖ даму жиілігінің артқаны білінген жоқ. 3 дәрежедегі және одан жоғары ІЖЖ даму жиілігі (NCI CTCAE) бевацизумабты антрациклиндермен біріктіріп қабылдаған пациенттерде біршама жиі байқалды. Бұл мәліметтер пациенттері антрациклиндерді қабылдамаған басқа клиникалық зерттеулердің мәліметтеріне сәйкес келеді.

Клиникалық тұрғыдан айқын жүрек ауруы немесе бұрыннан іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге бевацизумабты сақтықпен тағайындалу керек.

Нейтропения

Кейбір миелоуытты химиялық препараттармен біріктіріп бевацизумабпен ем қабылдаған пациенттерде, тек химиялық ем алғандармен салыстырғанда, ауыр нейтропенияның, фебрильді нейтропенияның немесе ауыр нейтропениямен жүретін инфекциялардың (өлімге соқтырған жағдайларды қоса) даму қаупінің жоғарылауы байқалды. Көбінесе мұндай жағдайлар ҰЖЕӨО және СБмО емдеуде бевацизумабпен платина препараттарымен немесе таксандармен біріктіріп, немесе жатыр мойнының қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациент әйелдерде карбоплатинмен және топотеканмен біріктіріп емдеу аясында байқалған.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары /инфузиялық реакциялар

Бевацизумабты қабылдаған пациенттерде аса жоғары сезімталдық реакцияларының /инфузиялық реакциялардың даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Препараттың инфузиясы кезінде пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Реакция дамыған жағдайда инфузияны тоқтату және сәйкесінше ем жүргізу керек. Арнайы премедикация жүргізу нәтижелі болмаған.

Астыңғы жақсүйек остеонекрозы

Бевацизумабты қолдану аясында астыңғы жақсүйек остеонекрозы (АЖО) жағдайлары туралы хабарланды. Бұл жағдайлардың көпшілігі бұрын немесе бевацизумабпен бір мезгілде бисфосфонаттарды вена ішіне қабылдаған пациенттерде байқалған, бұл өз алдына астыңғы жақсүйек остеонекрозы дамуының қаупі болып табылады.

Инвазивті стоматологиялық емшаралар да АЖО дамуының қауіп факторы болып табылады. Емдеуді бастар алдында стоматологқа қаралу және ауыз қуысына санация жасау ұсынылады. Бұрын бисофосфонаттарды вена ішіне қабылдаған пациенттерде немесе сондай емдеу аясында инвазивті стоматологиялық емшараларды жүргізу ұсынылмайды.

Көз ішіне қолданылуы

Бевацизумаб көз ішіне қолдануға арналмаған.

Көру мүшелері тарапынан болатын бұзылулар

Бевацизумабтың онкологиялық пациенттерді емдеуге арналған көзішілік инъекцияларын қабылдаған пациенттердегі күрделі офтальмологиялық бұзылу жағдайлары туралы хабарланды. Бұл реакцияларға инфекциялық эндофтальмит, көзішілік қабыну, инфекциялық емес эндофтальмит, увеит, шынытәрізді дененің қабынуы, торқабықтың ажырауы, көзішілік қан қысымының жоғарылауы, көзішілік қан кетулер, торқабыққа қан құйылу, конъюнктива қабығының қанталауы жатады. Жағдайлардың бір бөлігі толық соқырлықты қоса, әртүрлі дәрежедегі көздің көрмей қалуына алып келген.

Көзішілік қолданудың жүйелі әсерлері

Қантамыр эндотелийінің айналымдағы өсу факторы концентрациясының төмендегені байқалды. Көз ішіне енгізген кезде қан құйылуылар мен артериялық тромбоэмболия да байқалған.

Аналық бездер функциясының бәсеңдеуі

Бевацизумаб фертильділікті бұзуы мүмкін, соған байланысты бала туатын жастағы әйелдерде бевацизумабпен емдеу басталғанға дейін фертильділікті сақтау шараларын талқылау керек.

Жүктілік

Ангиогенез шарананың дамуында аса ерекше маңызды рөл атқарады. бевацизумабты қабылдаудың нәтижесінде ангиогенездің бәсеңдеуі жүктіліктің қолайсыз аяқталуына әкелуі мүмкін. IgG иммуноглобиндерінің плацента арқылы өтетіні белгілі және бевацизумаб шаранада ангиогенезді бәсеңдетеді деп жорамалданады, бұл шаранада күрделі бұзылулардың дамуына әкелуі мүмкін. Сондықтан жүктілік кезінде бевацизумабты қабылдауға болмайды. Бала туатын жасындағы әйелдер емделу кезінде және одан кейін (6 айға дейін) контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс.

Лактация кезеңі

IgG иммуноглобиндерінің емшек сүтімен бөлініп шығатынын, және бевацизумаб жаңа туған нәрестенің дамуы мен өсуіне зиян келтіруі мүмкін екендігін ескерсек, әйелдер емделу кезінде бала емізуді тоқтатуы және  бевацизумабтың соңғы дозасын енгізгеннен кейін кем дегенде 6 ай бойы сәбиін емізбеуі тиіс.

Балалар мен жасөспірімдер

Балалар мен жасөспірімдерде бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Бевацизумабтың автокөлік пен механизмдерді басқару қабілетіне әсер етуі зерттелмеген. Алайда, бевацизумабпен емдеудің қозғалыстағы механизмдерді басқару қабілетінің немесе ойлау белсенділігінің нашарлауына соқтыруы мүмкін жағымсыз құбылыстар жиілігінің артуына алып келетіндігіне дәлелдер жоқ.

Артық дозалануы

Бевацизумабты ең жоғарғы 20 мг/кг дозасында әр 2 апта сайын вена ішіне тағайындағанда кейбір пациенттерде ауыр дәрежедегі бас ауыруы (бас сақинасы) байқалған. Артық дозаланған жағдайда жоғарыда атап келтірілген дозаға тәуелді жағымсыз құбылыстары күшеюі мүмкін. Арнайы  антидоты жоқ. Емі симптоматикалық.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 100 мг/4 мл және        400 мг/16 мл концентрат.

4  немесе 16 мл препарат І класты гидролитикалық түссіз бейтарап шыныдан жасалып, резеңке тығынмен тығындалған, пластик қақпағы бар алюминий қалпақшалармен қаусырылған құтыларда. Әр құтыға өздігінен жабысатын заттаңба жапсырылады.

1 құты (4 мл және 16 мл препараттан) медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғалған жерде, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей, 198515, Санкт-Петербург қ., Петродворцовый ауданы, Стрельна ауылы, Связь к-сі, 34 үй, А литері.

Өндірген:

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей, 143422, Мәскеу обл., Красногорск ауданы,  Петрово-Дальнее а.

Телефон: +7 (495) 992 66 28, факс: + 7 (495) 992 82 98; e-mail: biocad@biocad.ru

Қаптаушы

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы, 100009, Қарағанды қ., Ғазалиев к-сі,16 құр.

Тіркеу куәлігінің иесі

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей Федерациясы.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Ғазалиев к-сі,16 құр.

Тел/факс  (7212)90-80-51, e-mail kphk@kphk.kz. info@kphk.kz

Сайт: www.kphk.kz