Бевацизумаб (16 мл, ЗАО Биокад)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование: Бевацизумаб

Международное непатентованное название: Бевацизумаб

Лекарственная форма:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав:

1 мл раствора содержит:

Действующие вещества: бевацизумаб 25 мг.

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат,

α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода для инъекций

Описание:

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препарата другие. Моноклональные антитела. Бевацизумаб

Код АТХ:  L01XC07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Изучалась фармакокинетика бевацизумаба после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0,1–10 мг/кг каждую неделю; 3–20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение бевацизумаба характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vc) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2 или 3 недели.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

По данным популяционного фармакокинетического мета-анализа значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от расы при включении в анализ массы тела или в зависимости от возраста не отмечалось (корреляция между клиренсом креатинина и возрастом пациента отсутствует [медиана возраста — 59 лет, а 5-й и 95-й процентили — 37 и 76 лет]).

Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

Распределение Vc составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения меченого 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Выведение

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин.

После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин – 20 дней.

Фармакокинетика у специальных групп пациентов

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Фармакодинамика

Препарат Бевацизумаб является биосимиляром. Препарат Бевацизумаб (бевацизумаб) – гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Бевацизумаб ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования за­болевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предста­тельной железы.

Показания к применению

• в комбинации с производными фторпиримидина для лечения метастатического колоректального рака
• в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины для лечения нерезектабельного, метастатического или рецидивирующого немелкоклеточного рак легкого (НМКРЛ), неплоскоклеточного гистологического типа
• в комбинации с интерфероном альфа-2а в качестве терапии первой линии распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака (мПКР)
• в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии распространенного (стадии IIIB, IIIC и IV по классификации FIGO) эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака
• в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в качестве терапии первого рецидива платиночувствительного эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака, чувствительного к препаратам платины, у пациентов, которые не получали ранее терапию бевацизумабом, другими ингибиторами СЭФР или лекарственными средствами, направленными на рецепторы к СЭФР
• в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином в качестве терапии второй линии эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака, резистентного к препаратам платины, у пациентов, которые ранее получили не более 2 режимов химиотерапии
• в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом (у пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины) в качестве терапии прогрессирующего или рецидивирующего метастатического рака шейки матки
• в комбинации с капецитабином в качестве терапии первой линии метастатического тройного негативного рака молочной железы (мРМЖ) у пациенток, которым не показана терапия антрациклинами или таксанами. Пациенткам, которые получали таксаны и антрациклины в течение предшествующих 12 месяцев, терапия бевацизумабом в комбинации с капецитабином не рекомендована.

Способ применения и дозы

Препарат Бевацизумаб должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Рекомендуется проводить лечение до прогрессирования основного заболевания.

Необходимое количество препарата Бевацизумаб разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4–16,5 мг/мл. Раствор бевацизумаба нельзя смешивать с раствором глюкозы.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Препарат Бевацизумаб вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг или 10 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Рекомендуется проводить терапию бевацизумабом до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию бевацизумабом, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Бевацизумаб при условии изменения режима химиотерапии:

• при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Бевацизумаб: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно;
• при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Бевацизумаб: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Препарат Бевацизумаб вводят в качестве дополнения к химиотерапии на основе препаратов платины на протяжении не более 6 циклов, затем препарат Бевацизумаб применяют в виде монотерапии до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности. 

Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/кг массы тела или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.

Клиническая эффективность у больных НМКРЛ продемонстрирована как для дозы 7,5 мг/кг массы тела, так и для 15 мг/кг массы тела.

Распространенный и/или метататический почечноклеточный рак (мПКР)

Препарат Бевацизумаб вводят в дозе 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде в/в инфузии.

Лечение препаратом Бевацизумаб продолжают до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный перитонеальный рак

Терапия в первой линии

Препарат Бевацизумаб назначается в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение 6 циклов, затем в монотерапии в течение 15 месяцев или до прогрессирования основного заболевания, или до развития непереносимой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Препарат Бевацизумаб вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапия второй линии рака яичников, фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака, чувствительного к препаратам платины (рецидивирующий рак)

Препарат Бевацизумаб назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение 6 – 10 циклов, затем в монотерапии до прогрессирования основного заболевания.

Препарат Бевацизумаб вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапия второй линии рака яичников, фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака, резистентного к препаратам платины

Препарат Бевацизумаб назначается по 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана – то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. Длительность терапии – до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.

Рак шейки матки

Препарат Бевацизумаб назначается в комбинации с паклитакселом и цисплатином или с паклитакселом и топотеканом до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Препарат Бевацизумаб вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Метастатический тройной негативный рак молочной железы (мРМЖ)

Рекомендуемая доза препарата Бевацизумаб составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.

Применение у особых групп пациентов

Дети и подростки: имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. Коррекция дозы препарата при развитии нежелательных явлений не рекомендуется. При необходимости терапия должна быть или полностью прекращена, или временно приостановлена.

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность: безопасность и эффективность бевацизумаба у пацентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность: безопасность и эффективность бевацизумаба у пацентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Препарат Бевацизумаб не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно.

Раствор бевацизумаба должен готовиться профессиональными специалистами при соблюдении правил асептики. Из флакона извлекают необходимое количество бевацизумаба и разводят раствором натрия хлорида (0,9%) для инъекций до объема 100 мл. Для пациентов с более тяжелыми состояниями, получающими дозы 10-15 мг/кг массы тела, можно приготовить раствор для инфузий объемом 200-250 мл. Любое неиспользованное количество концентрата, оставшегося во флаконе, подлежит уничтожению, так как препарат не содержит консервантов. Растворы для парентерального введения перед использованием необходимо проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета.

Несовместимости между бевацизумабом и поливинилхлоридными или полиолефиновыми пакетами или инфузионными трубками не отмечено.

Побочные действия

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% - <10%), нечасто (≥0,1% - <1%), редко (≥0,01% - <0,1%) и очень редко (<0,01 %), частота неизвестна.

Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии, однако бевацизумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами может усиливать проявления этих реакций. Примеры включают ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином, периферическую сенсорную нейропатию при терапии паклитакселом или оксалиплатином, поражение ногтей или алопецию при терапии паклитакселом.

Очень часто (≥1/10):

• фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• анорексия
• периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головная боль, нарушения вкуса
• нарушения зрения, слезотечение
• гипертензия, венозные тромбоэмболии
• одышка, ринит
• ректальные кровотечения, стоматит, запоры, диарея, тошнота, рвота, боли в животе
• осложнения при заживлении ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушения пигментации кожи
• артралгия
• протеинурия
• подавление функции яичников
• астения, утомляемость, лихорадка, мукозиты
• снижение массы тела.

Часто (≥1/100, <1/10)

• сепсис, абсцессы, воспаление подкожной клетчатки, инфекции мочевыводящих путей
• анемия, лимфоцитопения
• реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции
• дегидратация
• нарушения мозгового кровообращения, обмороки, сонливость
• застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия
• артериальные тромбоэмболии, кровотечения, тромбоз глубоких вен
• легочные кровотечения, кровохарканье, легочные эмболии, носовое кровотечение, гипоксия, дисфония
• перфорации желудочно-кишечного тракта, илеус, кишечная непроходимость, ректовагинальные свищи, боли в области прямой кишки
• ладонно-подошвенный синдром (синдром пальмарно-плантарной эритродизэстезии)
• образование свищей, миалгия, мышечная слабость, боли в спине
• боли в области малого таза
• летаргические состояния

Редко (≥1/10000, <1/1000):    

• некротизирующий фасциит
• обратимая задняя энцефалопатия

Частота не установлена:

• почечная тромботическая микроангиопатия
• легочная гипертензия, перфорации носовой перегородки
• язвенные поражения желудочно-кишечного тракта
• перфорация желчного пузыря
• остеонекроз нижней челюсти, остеонекроз в других локализациях
• подавление функции яичников
• нарушения развития плода.

Нежелательные реакции степени 3-5 по NCI-CTCAE

Очень часто (≥1/10):

• фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• периферическая сенсорная нейропатия
• гипертензия
• диарея, тошнота, рвота, боли в животе
• астения, утомляемость

Часто (≥1/100, <1/10)

• сепсис, абсцессы, воспаление подкожной клетчатки, инфекции мочевыводящих путей
• анемия, лимфоцитопения
• дегидратация
• нарушения мозгового кровообращения, обмороки, сонливость, головная боль
• застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия
• артериальные тромбоэмболии, кровотечения, тромбоз глубоких вен
• легочные кровотечения, кровохарканье, легочные эмболии, носовое кровотечение, гипоксия, дисфония
• перфорации желудочно-кишечного тракта, илеус, кишечная непроходимость, ректовагинальные свищи, боли в области прямой кишки
• ладонно-подошвенный синдром (синдром пальмарно-плантарной эритродизэстезии), осложнения заживления ран
• образование свищей, миалгия, мышечная слабость, боли в спине
• боли в области малого таза
• летаргические состояния, мукозиты

Частота не установлена:

• некротизирующий фасциит
• реакции гиперчувствительности
• обратимая задняя энцефалопатия, гипертензионная энцефалопатия

• почечная тромботическая микроангиопатия
• легочная гипертензия, перфорации носовой перегородки
• язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, перфорации ЖКТ, ректальные кровотечения, перфорация желчного пузыря
• остеонекроз нижней челюсти
• подавление функции яичников
• нарушения развития плода.

Дополнительная информация о серьезных побочных реакциях:

Желудочно-кишечные перфорации

Применение бевацизумаба может сопровождаться серьезными случаями желудочно-кишечных перфораций у пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки или развитием фистулы.

В клинических исследованиях о желудочно-кишечных перфорациях сообщалось с частотой менее 1% у пациентов с мРМЖ или НМКРЛ, до 2% у с мПКР и у пациентов с раком яичников, получавших терапию первой линии, и до 2,7(% у пациентов с мКРР. В киническом исследовании у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки перфорации ЖКТ встречались в 3,2% случаев (причем у всех пациенток была лучевая терапия в анамнезе).  Приводимые побочные эффекты варьировали по типу и тяжести, от скопления свободного воздуха в брюшной полости, обнаруживаемого рентгенологически, которое проходило без лечения, до толстокишечной перфорации с развитием абдоминального абсцесса и летальным исходом. Общей особенностью этих случаев было интраабдоминальное воспаление, такое же, как при язвенной болезни, некрозе опухоли, дивертикулите, или колите, ассоциированными с химиотерапией. Перфорации ЖКТ являлись причиной смерти примерно трети пациентов с серьезной перфорацией, что составляет 0,2-1% от всех, кто получал терапию бевацизумабом.

Фистулы

В клинических исследованиях сообщалось о развитии желудочно-кишечных свищей с частотой до 2% у пациентов с мКРР и раком яичников, при опухолях других локализаций данные нежелательные реакции встречаются гораздо реже.

В клиническом исследовании GOG-240 у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота развития кишечно-вагинальных свищей составила 8,3% в группе, получавшей бевацизумаб и 0,9% в контрольной группе; у всех пациенток в анамнезе была лучевая терапия. Частота развития кишечно-вагинальных свищей в группе пациенток, получавших бевацизумаб + химиотерапию, и у которых рецидив опухоли произошел в облученной ранее области, составила 16,7%, тогда как у аналогичный показатель у пациенток с рецидивом опухоли за пределами области облучения – 3,6%. Данные показатели в группе контроля 1,1% и 0,8% соответственно. В некоторых случаях у пациентов с кишечно-вагинальными свищами может наблюдаться развитие кишечной непроходимости, требующей оперативного вмешательства с наложением стомы.

Также в клиническом исследовании GOG-240 у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки наблюдалось развитие свищей другой локализации (вагинальные, мочепузырные) в 1,8% случаев на фоне применения бевацизумаба и в 1,4% - в группе контроля.

Также сообщалось о фистулах, развившихся в других органах (трахеоэзофагеальных, бронхоплевральных, урогенитальных, билиарных) у пациентов, получавших бевацизумаб в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике. Развитие фистул было зафиксировано в различные периоды времени курса лечения, от 1 одной недели до более 1 года от начала приема бевацизумаба, наиболее часто – в первые 6 месяцев лечения.

Заживление ран

Поскольку бевацизумаб может оказывать неблагоприятный эффект на процесс заживления ран, пациенты, подвергнутые обширным хирургическим вмешательствам в течение последних 28 дней, были исключены из участия в III фазе клинических исследований. В исследовании по мКРР не наблюдалось повышения риска послеоперационных кровотечений или осложнений в процессе заживления ран у пациентов, которым операция была проведена за 28-60 дней до начала введения бевацизумаба. Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений заживления раны, развившихся в первые 60 дней после операции наблюдалось, если пациенту вводили бевацизумаб в момент операции. Частота варьировала между 10% (4/40) и 20% (3/15). При местно-распространенном и мРМЖ осложнения заживления раны 3-5 степени наблюдались у 1,1% пациенток, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом, и у 0,9% в контрольной группе.

В клинических исследованиях у пациенток с раком яичников нарушения заживления ран степени 3-5 (NCI-CTCAE) встречались в 1,1% случаев при назначении бевацизумаба и в 0,9% - в контрольной группе.

Гипертензия

В клинических исследованиях у пациентов, леченных с помощью бевацизумаба, наблюдалось увеличение частоты гипертензии (все степени) до 42,1%, в то время как в группе сравнения – до 14%.  Гипертензия 3 и 4 степени (потребовавшая назначения оральных антигипертензивных средств) у пациентов, получавших бевацизумаб, встречалась с частотой 0,4-17,9%. Гипертензия 4 степени (гипертонический криз) наблюдалась у 1,0% пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,2% пациентов из группы сравнения.

Гипертензия обычно хорошо контролировалась лекарственными препаратами из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов. Она редко становилась причиной госпитализации или отмены бевацизумаба.

Очень редко сообщалось о гипертензивной энцефалопатии, некоторые из случаев были фатальными.

Риск возникновения бевацизумаб-ассоциированной гипертензии не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, существующими заболеваниями или сопутствующим лечением.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся бевацизумабом, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЭ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Клинические признаки СОЗЭ неспецифичны и данное состояние требует подтверждения инструментальными методами исследования, предпочтительно МРТ.

У пациентов с признаками СОЗЭ требуется как можно раннее лечение указанных симптомов и контроль гипертензии (если состояние сопровождается неконтролируемой артериальной гипертензией) наряду с отменой бевацизумаба. Данное состояние достаточно быстро разрешается на фоне отмены терапии бевацизумабом, однако у некоторых пациентов могут присутствовать остаточные неврологические явления. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом у пациентов с СОЗЭ не изучалась. В клинических исследованиях наблюдалось 8 случаев развития СОЗЭ, в 2 из них подтверждения данными МРТ не получено.

Протеинурия

В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось с частотой от 0,7% до 38% пациентов, получавших бевацизумаб. Она варьировала по тяжести от клинически бессимптомных, транзиторных форм, следовой протеинурии до нефротического синдрома, по тяжести, в подавляющем большинстве, 1 степени. Протеинурия 3 степени отмечалась у 8,1% леченых пациентов. Протеинурии 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов. Протеинурия, наблюдаемая в клинических исследованиях бевацизумаба, не была ассоциирована с почечной дисфункцией, и в редких случаях требовала прерывания терапии бевацизумабом.

Мониторинг протеинурии с помощью анализа мочи рекомендован до начала и на протяжении терапии бевацизумабом. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче более 2 г/сутки являлся причиной приостановления лечения бевацизумабом до уменьшения этого уровня ниже 2 г/сутки.

Кровотечения

В клинических исследованиях по всем показаниям общая частота кровотечений 3-5 степени по критериям общей токсичности Национального института Рака наблюдалась у 0,4-6,9% всех пациентов, получавших бевацизумаб, и 4,5% в группах контроля. В клиническом исследовании GOG-240 у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота развития кровотечения степени 3-5 составила 8,3% при лечении бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотеканом по сравнению с 4,6% при лечении только паклитакселом и топотеканом.

Кровотечения, наблюдавшиеся в клинических исследованиях чаще всего были из опухолевого узла (см. ниже), а также незначительными кожно-слизистыми кровоизлияниями.

Опухоль-ассоциированные кровотечения

Массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались, в первую очередь, в исследованиях у пациентов с НМКРЛ. Возможные факторы риска включают плоскоклеточный тип опухоли, лечение противоревматическими/противовоспалительными лекарствами, лечение антикоагулянтами, предыдущее противоопухолевое лечение, наличие атеросклероза, центральная локализация опухоли, кавитация опухоли до или во время терапии. Факторами, для которых существует статистически значимая корреляция, являются назначение бевацизумаба и плоскоклеточный тип опухоли.

Пациенты с НМКРЛ с подтвержденным плоскоклеточным вариантом рака или смешанным клеточным типом с преобладанием плоскоклеточного исключались из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестным гистотипом опухоли были включены. У пациентов с НМКРЛ кровотечения всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9% в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, и 5% - в группе, получавшей только химиотерапию. Кровотечения/кровохарканье 3-5 степени тяжести отмечены с частотой 2,3% в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, и менее 1% - в группе, получавшей только химиотерапию. До двух третей случаев массивных кровотечений заканчивались фатально.

Желудочно-кишечные кровотечения, включая кровотечение из прямой кишки и мелену, развивались у больных мКРР и расценивались как ассоциированные с опухолью.

Опухоль-ассоциированные кровотечения так же наблюдались редко при других типах и локализациях опухолей, включая кровотечения в центральной нервной системе у пациентов со скрытыми метастазами в головной мозг.

Частота развития кровотечений в ЦНС у пациентов с нелечеными метастазами в ЦНС в рандомизированных клинических исследованиях не оценивалась. По данным ретроспективного анализа данных 13 исследований у 3 пациентов из 91 (3,3%) наблюдалось кровотечение в метастазы в ЦНС (все случаи 4 степени тяжести) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (степень 5) из 96 пациентов (1%) группы контроля. В двух исследованиях у пациентов (около 800 пациентов), которые ранее получали лечение относительно метастатического процесса в ЦНС, был зарегистрирован 1 случай кровотечения (степень 2) среди 83 пациентов, получавших бевацизумаб.

Во всех клинических исследованиях, кожно-слизистые кровоизлияния наблюдались с частотой до 50% у пациентов, получавших бевацизумаб. Наиболее частым из них было носовое кровотечение 1 степени, которое длилось менее 5 минут, прекратилось без медикаментозного лечения и не потребовало изменений режима введения бевацизумаба.

Есть сообщения о редких случаях незначительных гингивальных или вагинальных кровотечений.

Тромбоэмболии

Артериальные тромбоэмболии

В клинических исследованиях по всем показаниям частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию.

Общая частота артериальной тромбоэмболии в клинических исследованиях достигала 3,8% в группах, получавших бевацизумаб в составе лечения, и до 1,7% в контрольных группах. Фатальный исход зарегистрирован с частотой 0,8% среди больных, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,5% среди тех, кто получал стандартную химиотерапию. Цереброваскулярные инциденты (включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку) отмечены с частотой  2,3% у больных, получавших бевацизумаб, и 0,5% - у больных на стандартной химиотерапии. Инфаркт миокарда развился у 1,4% пациентов, леченных с помощью бевацизумаба, и у 0,7% - только химиотерапией.

В исследовании AVF2192g участвовали больные мКРР, которые не подлежали лечению иринотеканом. В этом исследовании случаи артериальных тромбоэмболий были так же выше в группе пациентов, получавших бевацизумаб, в сравнении с группой, получавшей только химиотерапию – 11% (11/100) и 5,8% (6/104), соответственно.

Венозные тромбоэмболии

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была одинаковой в группах, получавших бевацизумаб и только химиотерапию. Венозные тромбоэмболии проявлялись тромбозом глубоких вен, эмболией легочной артерии и тромбофлебитами.

По итогам всех клинических исследований суммарная частота случаев венозной тромбоэмболии варьирует от 2,8% до 17,3% в группах, получавших бевацизумаб, по сравнению с 3,2% - 15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3-5 степени (NCI-CTCAE) наблюдались с частотой 7,8 у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению 4,9% пациентов получавших только химиотерапию (при опухолях всех локализаций, за исключением рака шейки матки). У пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки венозные тромбоэмболии 3-5 степени (NCI-CTCAE) наблюдались с частотой до 15,6% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7% у пациентов, получавших паклитаксел с цисплатином.

Существует более высокий риск рецидива венозной тромбоэмболии у пациентов, получающих бевацизумаб, по сравнению с теми, кто получает только химиотерапию.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

В клинических исследованиях с бевацизумабом ЗСН развивалась у больных с различной локализацией опухоли, но чаще всего отмечалась при мРМЖ. В исследованиях III фазы (AVF119g, Е2100, ВО17707, AVF3694g, AVF3693g) у больных мРМЖ отмечено повышение частоты застойной сердечной недостаточности 3-5 степени тяжести в группе, получавшей бевацизумаб в сравнении с контрольной группой: 3,5% и до 0,9%, соответственно.

Большинство этих пациентов показали улучшение симптоматики и/или функции левого желудочка после соответствующей медикаментозной терапии.

Пациенты с существующей ЗСН II-IV степени (по классификации NYHA) были исключены из клинических исследований, поэтому не существует данных по оценке риска развития ЗСН на фоне лечения бевацизумабом в данной группе.

Предварительное назначение антрациклинов и/или предварительное лучевое лечение на область грудной клетки рассматривается в качестве возможного фактора риска ЗСН.

Увеличение частоты развития ЗСН наблюдалось в клиническом исследовании у пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м2. В этом исследовании сравнивался режим R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) с режимом R-CHOP+бевацизумаб. И хотя частота развития ЗСН была выше в обеих группах по сравнению с предыдущим назначением доксорубицина, выраженность ЗСН была больше у пациентов, получавших R-CHOP+бевацизумаб.

Тщательное клиническое наблюдение и соответствующие кардиологические обследования необходимы у пациентов, которые получили доксорубицин в кумулятивной дозе более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом.

Некротизирующий фасциит

Имеются сообщения о редких случаях развития некротизирующего фасциита, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции

В некоторых исследованиях частота развития анафилактических и анафилактоидных реакций у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, превышала аналогичный показатель у пациентов, получавших только химиотерапию, и составляла около 5%.

Инфекционные осложнения

У пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки инфекционные осложнения степени 3-5 наблюдались в 24% в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% в группе, получавшей паклитаксел с топотеканом.

Недостаточность функции яичников

При назначении бевацизумаба развитие новых случаев недостаточности функции яичников (определяемой как аменорея в течение 3 мес, уровень ФСГ менее 30 мМЕ/мл, отрицательный тест на беременность по β-ХГЧ) наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо: 39% и 2,6% случаев соответственно (оценивались 295 пациенток в перименопаузе). После прекращения назначения бевацизумаба наблюдалось восстановление функции яичников у 86,2% женщин. Отдаленное влияние бевацизумаба на фертильность не установлено.

Лабораторные отклонения

Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов и наличие белка в моче может быть связано с назначением бевацизумаба. Во всех клинических иследованиях у пациентов, получавших бевацизумаб, отмечалось повышение частоты отклонений лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гиперкалиемия, гипонатриемия, лейкопения, повышение протромбинового времени и нормализующего показателя.

Пожилые пациенты

В рандомизированных клинических исследованиях установлено, что возраст старше 65 лет сопровождается увеличением риска развития артериальных тромбоэмболий, включая цереброваскулярные тромбоэмболии, транзиторные ишемические атаки, и инфаркты миокарда. В данной группе пациентов с большей частотой, по сравнению с группой младше 65 лет, наблюдались и другие нежелательные реакции: лейкопения и тромбоцитопения 3-4 степени, все степени нейтропении, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость. В одном из исследований на фоне применения бевацизумаба частота развития гипертензии у пожилых пациентов была в 2 раза выше, чем у пациентов младше 65 лет. На фоне применения бевацизумаба у пациенток с рецидивирующим раком яичников, резистентным к препаратам платины, алопеция, мукозиты, периферическая сенсорная нейропатия, протеинурия и гипертензия наблюдались, как минимум на 5% чаще у пожилых пациентов, чем у пациентов младше 65 лет. 

Не отмечено повышения частоты других нежелательных реакций, таких как желудочно-кишечная перфорация, осложнения заживления раны, гипертензия, протеинурия, ЗСН и кровотечения в группе пациентов, получавших бевацизумаб, старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Пациенты младше 18 лет

Безопасность использования бевацизумаба у пациентов младше 18 лет не установлена. По литературным данным наблюдались случаи немандибулярного остеонекроза у пациентов младше 18 лет на фоне применения бевацизумаба.

Нежелательные реакции, наблюдаемые в пострегистрационном периоде:

Редко (≥1/10,000 to <1/1,000):

• некротизирующий фасциит (на фоне осложнения заживления ран, перфорации ЖКТ, или образования фистул)
• синдром обратимой задней энцефалопатии

Очень редко (<1/10,000):

• гипертензионная энцефалопатия

Частота не установлена:

• реакции гиперчувствительности со следующими проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы, жар, покраснение кожи, боль в груди, гипотензия или гипертензия, тошнота/рвота, дрожь
• ренальная тромботическая микроангиопатия, которая может выражаться протеинурией на фоне одновременного применения с сунитинибом или без него
• перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия, дисфония
• перфорация желчного пузыря
• остеонекроз нижней челюсти (в большинстве случаев у пациентов, у которых исходно был повышенный риск развития данного заболевания, особенно на фоне применения инфузионных бисфосфонатов и/или на фоне инвазивных стоматологических процедур)
• немандибулярный остеонекроз (у пациентов младше 18 лет)
• случаи нарушений развития плода у пациенток, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с эмбриотоксическими средствами.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата
• повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам
• период беременности и лактации

 -    детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена)

Лекарственное взаимодействие

Влияние цитостатиков на фармакокинетику бевацизумаба

Не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий одновременно вводимых цитостатиков на распределение бевацизумаба при изучении фармакокинетики в клинических исследованиях. Не обнаружено разницы в значениях клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (иринотекан+5-ФУ/ФК), или в монотерапии. Влияние других цитостатиков (5-ФУ, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина) на клиренс бевацизумаба рассматривается клинически незначимым.

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Результаты исследования по межлекарственному взаимодействию AVF3135g продемонстрировали отсутствие достоверного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38. По результатам исследования NP18587 не обнаружено значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. А также на фармакокинетику оксалиплатина, что установлено по уровню свободной и связанной платины. Исследование B017705 показало отсутствие влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.

В исследовании ВО177704, где бевацизумаб применяли в комбинации с гемцитабином, не получено твердых доказательств о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

В двух исследованиях наблюдалось развитие микроангиопатической гемолитической анемии (симптомы: фрагментация эритроцитов, анемия, тромбоцитопения) у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, получавших бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с сунитиниба малатом (50 мг/сут). Также наблюдались гипертензия, повышение уровня креатинина, неврологические симптомы. Все эти явления были обратимы и разрешились после отмены бевацизумаба и сунитиниба малата.

Комбинация с препаратами платины или таксанами

У пациентов с НМКРЛ и мРМЖ на фоне комбинированной терапии с препаратами платины или таксанами наблюдалось увеличение частоты тяжелых случаев нейтропении, фебрильной нейтропении, инфекционных осложнений на фоне нейтропении или без нее.

Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) в комбинации с бевацизумабом и химотерапией

Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) не следует назначать для лечения мКРР в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией. В исследованиях PACCE и CAIRO-2, в которых моноклональные антитела к EGFR (панитумуммаб и цетуксимаб, соответственно) применялись в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией у пациентов с мКРР, наблюдалось снижение выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличение токсичности по сравнению с режимом бевацизумаб + химиотерапия.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность сочетания лучевой терапии с бевацизумабом не установлены.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование и номер серии препарата. Лечение препаратом Бевацизумаб можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспаление может быть фактором риска для перфорации желудка или кишечника у больных мКРР, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом таких пациентов. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития перфораций ЖКТу пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились перфораци ЖКТ, в анамнезе была лучевая терапия).  При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Образование гастроинтестинально-вагинальных свищей

У пациентов с раком шейки матки, получавших бевацизумаб, наблюдался повышенный риск развития гастроинтестинально-вагинальных свищей. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей у пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились гастроинтестинально-вагинальные свищи, в анамнезе была лучевая терапия).  Рецидивирование опухоли в зоне полученного облучения также является важный фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей.

Образование других видов свищей

При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию бевацизумабом следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Бевацизумаб.

Осложнения при заживлении ран

Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, включая ухудшение образования анастомозов. Лечение бевацизумабом следует начинать не ранее, чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии осложнений, связанных с заживлением раны, введение бевацизумаба необходимо временно приостановить до полного заживления раны. Прием препарата Бевацизумаб так же необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение  бевацизумабом. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита следует отменить препарат Бевацизумаб и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Гипертензия

У пациентов, получавших  бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумаба до достижения адекватного контроля АД. Если не удаётся установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся бевацизумабом, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЭ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Подтверждение диагноза СОЗЭ требует проведения визуализирующего исследования головного мозга. У пациентов с признаками СОЗЭ рекомендуется прекратить введение препарата Бевацизумаб и провести симптоматическое лечение, включая антигипертензивное. Безопасно ли возобновить лечение бевацизумабом у пациентов, перенесших СОЗЭ, неизвестно.

Протеинурия

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба.

До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии протеинурии 4 степени (нефротический синдром) бевацизумаб необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия

В клинических исследованиях частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе больных, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию. У пациентов старше 65 лет, получающих бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, с заболеваниями, связанными с артериальной гипертензией в анамнезе, существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения. Лечение бевацизумабом у таких пациентов следует проводить с осторожностью. При развитии артериальных тромбоэмболических осложнений лечение бевацизумабом следует прекратить.

Венозная тромбоэмболия

У больных, получающих бевацизумаб, в том числе у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом, может быть повышен риск развития венозных тромбоэмболических осложнений, включая легочную тромбоэмболию. При развитии легочной тромбоэмболии, угрожающей жизни больного (степень 4) лечение бевацизумабом следует прекратить, при 3 степени и ниже пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении.

Кровотечение

Риск кровоизлияния в мозг у больных с метастатическим поражением ЦНС, получающих бевацизумаб, в настоящее время неизвестен, так как эти пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому больным с метастазами в головной мозг не следует назначать бевацизумаб.

У пациентов, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск кровотечения, в особенности, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести бевацизумаб следует отменить.

Не существует данных о безопасности бевацизумаба у пациентов с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или получавших полные дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед началом лечения бевацизумабом, так как такие пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому перед началом лечения таких больных следует оценить риск  кровотечения. При применении варфарина для лечения венозных тромбозов, развившихся на фоне введения бевацизумаба, увеличения частоты серьезных кровотечений (3 степени и выше) не отмечено.

Легочное кровотечение/кровохарканье

У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получаюших бевацизумаб, может быть повышен риск серьёзных кровотечений, которые могут быть летальными. Пациенты, у которых в недавнем прошлом было легочное кровотечение (более 2,5 мл крови), не должны получать бевацизумаб.

Застойная сердечная недостаточность

В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с ЗСН. Симптомы варьировали от бессимптомного снижения фракции левожелудочкового выброса до клинически выраженной ЗСН, требующей лечения или госпитализации. Большинство пациентов, у которых развились симптомы ЗСН, страдали мРМЖ и получали лечение антрациклинами, предшествующую лучевую терапию на левую половину грудной клетки или имели другие факторы риска ЗСН, такие как ишемическая болезнь сердца в анамнезе или прием кардиотоксических препаратов.

В исследовании AVF3694g, в котором участвовали пациенты, как с терапией антрациклинами в анамнезе, так и без нее, не было отмечено увеличения частоты развития ЗСН у пациентов, пролеченных бевацизумабом в комбинации с антрациклинами, по сравнению с пациентами, получившими только антрациклины. Частота развития ЗСН степени 3 и выше (NCI CTCAE) несколько чаще наблюдалась у пациентов, получивших бевацизумаб в комбинации с антрациклинами. Эти данные соответствуют данным других клинических исследований, где пациенты не получали антрациклины.

С осторожностью назначать бевацизумаб следует пациентам с клинически выраженным заболеванием сердца или уже существующей застойной сердечной недостаточностью.

Нейтропения

У пациентов, получавщих лечение бевацизумабом в комбинации с некоторыми миелотоксическими химиопрепаратами, отмечалось повышение риска развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая фатальные случаи), по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Чаще всего такие случаи наблюдались на фоне лечения бевацизумабом в комбинации с препаратами платины или таксанами при лечении НМРЛ и мРМЖ, или же в комбинации с карбоплатином и топотеканом у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки.

Реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции

У пациентов, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск развития реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций. Требуется тщательное наблюдение за пациентами во время инфузии препарата. При развитии реакции следует остановить инфузию и проводить соответствующую терапию. Проведение специфической премедикации не оправдано.

Остеонекроз нижней челюсти

Сообщалось о случаях развития остеонекроза  нижней челюсти (ОНЧ) на фоне применения бевацизумаба. Большинство этих случаев наблюдались у пациентов, ранее или одновременно с бевацизумабом получавших бисфосфонаты внутривенно, что само по себе является риском развития остеонекроза нижней челюсти.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска развития ОНЧ. Перед началом лечения рекомендуется осмотр у стоматолога и санация ротовой полости. У пациентов, ранее получавших бисофосфонаты внутривенно, или же на фоне такого лечения, проведение инвазивных стоматологических процедур не рекомендовано.

Внутриглазное применение

Бевацизумаб не предназначен для внутриглазного применения.

Нарушения со стороны органа зрения

Сообщалось о случаях серьезных офтальмологических нарушениях у пациентов, получавших внутриглазные инъекции бевацизумаба, предназначенного для лечения онкологических пациентов. Эти реакции включали в себя инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, неинфекционный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела, отслойку сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, кровоизлияния в конъюнктивальную оболочку. Часть случаев привела к разной степени потери зрения, включая полную слепоту.

Системные эффекты внутриглазного применения

Наблюдалось снижение концентрации циркулирующего фактора роста сосудистого эндотелия. При внутриглазном введении также наблюдались кровоизлияния и артериальные тромбоэмболии.

Подавление функции яичников

Бевацизумаб может нарушать фертильность, в связи с чем у женщин детородного возраста следует обсуждать меры по сохранению фертильности до начала терапии бевацизумабом.

Беременность

Ангиогенез играет критически важную роль в развитии плода. Подавление ангиогенеза в результате приема бевацизумаба может привести к нежелательному исходу беременности. Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плаценту и предполагается, что бевацизумаб подавляет ангиогенез у плода, что может привести к развитию серьезных нарушений у плода. Поэтому бевацизумаб нельзя принимать во время беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время и после (до 6 месяцев) лечения.

Период лактации

Учитывая то, что иммуноглобулины IgG выделяются с грудным молоком, и то, что бевацизумаб может нанести вред развитию и росту новорожденного, женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения и не кормить ребенка как минимум на протяжении 6 месяцев после введения последней дозы бевацизумаба.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние бевацизумаба на способность к управлению автомобилем и механизмами не изучалось. Однако не существует свидетельств того, что лечение бевацизумабом приводит к повышению частоты побочных явлений, которые могли бы привести к ухудшению способности к управлению движущимися механизмами или мыслительной активности.

Передозировка

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и        400 мг/16 мл.

По 4 или 16 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического, укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону (по 4 и 16 мл препарата) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель                     

ЗАО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, литер А.

Произведено:

ЗАО «БИОКАД», Россия, 143422, Московская обл., Красногорский  район, с. Петрово-Дальнее.

Телефон: +7 (495) 992 66 28, факс: + 7 (495) 992 82 98; e-mail: biocad@biocad.ru

Упаковщик

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан, 100009, г. Караганда, ул. Газалиева, стр.16

Владелец регистрационного удостоверения

ЗАО «БИОКАД», Российская Федерация.

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Газалиева, стр.16

Тел/факс  (7212)90-80-51, e-mail kphk@kphk.kz. info@kphk.kz

Сайт: www.kphk.kz