Ассубекс

Ассубекс

Ривароксабан

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ B01AF01

- при совместном применении препарата Ассубекс только с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин показан для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенными уровнями кардиальных биомаркеров

- совместное применение препарата Ассубекс с АСК показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или с клиническими проявлениями заболевания периферических артерий (ЗПА) при высоком риске ишемических событий.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ

• активное клинически значимое кровотечение.

• нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения. Таковыми могут быть имеющаяся или недавно имевшая место язва желудка, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.

• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатран, этексилат, апиксабан и др.),за исключением особых случаев замены антикоагулянтной терапии или при применении НФГ в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера

• сопутствующая терапия ОКС антиагрегантами у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА)

• сопутствующая терапия ИБС/ЗПА АСК у пациентов с предшествующим геморрагическим или лакунарным инсультом или любым инсультом в течение месяца

• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью

• беременность и грудное вскармливание

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана с кетоназолом (400 мг один раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, которые могут привести к повышенному риску развития кровотечений. Поэтому применение препарата Ассубекс не рекомендовано для пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р.

Действующие вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана, CYP3A4 или гликопротеин Р, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза.  Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском.

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, по-видимому, не является клинически значимым у большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым у пациентов с высоким риском. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью прием эритромицина вызывал повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина усиливается при нарушении функции почек.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском.

Поскольку клинические данные по применению дронедарона ограничены, его одновременного применения с ривароксабаном следует избегать.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект на антифактор Ха при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность в случае применения совместно с другими антикоагулянтами.

НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты (500 мг) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов или с количеством рецепторов к Р-селектину или к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку эти препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

СИОЗС/ИОЗСН

Как и с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или ИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или немассивных клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0−3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0−3,0) сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) более выраженным, чем при простом суммировании (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) носили аддитивный характер.

Если требуется проведение исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать активности антифактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. На четвертый день после приема последней дозы варфарина все исследования (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование фактора Ха и ЭПТ) отражают только воздействие ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает на это исследование минимальное влияние.

Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не отмечено.

Индукторы CYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем (Hypericum perforatum) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать совместного приема с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на предмет признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные препараты сопутствующей терапии

Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не отмечалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоформы CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия с пищей не наблюдалось.

Лабораторные показатели

Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на показатели свертываемости крови (т.е. ПВ, АЧТВ, HepTest).

Специальные предупреждения

У пациентов с ОКС эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг были изучены в комбинации с антиагрегантными агентами, содержащими только АСК или АСК плюс клопидогрел/тиклопидин. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено и по этой причине не рекомендовано.

У пациентов с высоким риском ишемических событий с ИБС/ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг были исследованы только в комбинации с АСК.

В течение всего периода лечения рекомендовано проводить клиническое наблюдение в рамках назначенной антикоагулянтной терапии.

Описание некоторых побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии/ Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, желудочно-кишечное, из десен, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались во время долгосрочного лечения ривароксабаном, по сравнению с лечением АВК. Следовательно, помимо надлежащего клинического наблюдения, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. 

Менструальные кровотечения могут быть более интенсивными и/или более длительными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой отечностью, одышкой или необъяснимым шоком. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

В случае применения ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения известны и такие осложнения как синдром сдавливания и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценивании состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Риск кровотечения

Как и в случае применения других антикоагулянтов, пациентов, принимающих Ассубекс, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения. При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения Ассубекс рекомендовано использовать с осторожностью. При развитии тяжелого кровотечения прием препарата Ассубекс должен быть отменен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, желудочно-кишечное, из десен, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались во время длительного лечения ривароксабаном в дополнение к антитромбоцитарной терапии одним или двумя препаратами. Следовательно, помимо надлежащего клинического наблюдения, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и оценка клинической вероятности видимого кровотечения.

У нескольких подгрупп пациентов, описанных ниже, отмечают повышенный риск кровотечения. Следовательно, при применении препарата Ассубекс в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должно быть сбалансировано с преимуществами в плане предотвращения атеротромботических явлений. Кроме того, эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует мониторинга системного воздействия, однако в исключительных ситуациях определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора может оказаться полезным, когда данные о воздействии ривароксабана могут повлиять на решения, выносимые на клиническом уровне, например, при передозировке и экстренной операции.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечения.

Ассубекс следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15−29 мл/мин.  Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Необходимо с осторожностью применять Ассубекс при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин), которые получают сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р, поэтому могут вызывать клинически значимое повышение концентрации ривароксабана в плазме крови (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечения.

Нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении препаратов, негативно влияющих на гомеостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Для пациентов с риском язвенных заболеваний пищеварительного тракта может быть рассмотрено соответствующее профилактическое лечение.

Пациенты, проходящие лечение с помощью препарата Ассубекс в сочетании с АСК или Ассубекс в сочетании с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, в качестве сопутствующего лечения должны получать НПВП только в том случае, если польза лечения превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска кровотечения

Также как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендован пациентам с повышенным риском кровотечения, таким как: 

• врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям

• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

• другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс)

• сосудистая ретинопатия

• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:

• в возрасте старше 75 лет при совместном применении с АСК или АСК плюс клопидогрел/тиклопидин.

• Отношение «польза/риск» следует регулярно оценивать на индивидуальной основе.

• при низкой массе тела (<60 кг) при совместном применении с АСК или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин

• пациенты с ИБС с тяжелой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследования свидетельствуют о том, что такие пациенты могут получить меньшую пользу от лечения ривароксабаном.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась; следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Лечение препаратом Ассубекс у таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендованы. В частности, у пациентов c тремя положительными результатами (на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину) лечение ППОАК может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений, по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с предшествующим инсультом и/или ТИА

-Пациенты с ОКС

Ассубекс 2,5 мг противопоказан для лечения ОКС у пациентов с предшествующим инсультом или ТИА. Было изучено небольшое количество пациентов с ОКС с предшествующим инсультом или ТИА, однако имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на то, что такие пациенты не получают преимущества от лечения.

-Пациенты с ИБС/ЗПА

Пациентов с ИБС/ЗПА, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучали.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

В случае проведения нейроаксиальной анестезии (спинальной/ эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции, у пациентов, принимающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, отмечают риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Риск также может быть повышен при травматической или многократной эпидуральной либо спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического нарушения следует незамедлительно провести постановку диагноза и начать лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить предполагаемую пользу в сравнении с риском для пациентов, получающих антикоагулянты, или же для пациентов, которым предполагается назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана 2,5 мг с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелом или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или же люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Впрочем, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить, согласно инструкции по применению от производителя.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств 

При необходимости проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием Ассубекс 2,5 мг следует по возможности прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку врача. Если у пациента проводят плановую операцию и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить, согласно указаниям в инструкции по применению от производителя.

Если процедуру невозможно отложить, следует провести оценку повышенного риска кровотечения с учетом неотложности вмешательства.

Прием препарата Ассубекс следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом .

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом.

Реакции со стороны кожи

В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS), связанные с приемом ривароксабана (см. раздел 4.8).  Пациенты подвергаются наибольшему риску указанных реакций в начале курса терапии: в большинстве случаев начало реакции возникает в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелых проявлений кожной сыпи (например, распространяющейся, сильной и/или с образованием волдырей) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистой оболочки прием ривароксабана следует прекратить.

Информация о вспомогательных веществах

Таблетки Ассубекс содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство.

Во время беременности или лактации

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана для беременных женщин не установлены. Экспериментальные данные выявили репродуктивную токсичность. Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечений и доказательств того, что Ассубекс проникает через плаценту, ривароксабан противопоказан во время беременности.

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности во время лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Безопасность и эффективность ривароксабана не были установлены у кормящих женщин. Экспериментальные данные, показывают, что ривароксабан выделяется в молоко. С учетом этих данных Ассубекс противопоказан во время кормления грудью. Необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ривароксабан оказывает минимальное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами устройствами. Сообщалось о случаях обморочного состояния (частота: нечасто) или головокружения (частота: часто).

Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механическими устройствами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг два раза в сутки.

— Острый коронарный синдром (ОКС)

Пациентам, принимающим Ассубекс 2,5 мг два раза в сутки, необходимо также принимать суточную дозу АСК 75−100 мг или суточную дозу АСК 75−100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.

Лечение пациентов следует регулярно контролировать в индивидуальном порядке, оценивая баланс между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продление лечения более чем на 12 месяцев следует проводить индивидуально для каждого пациента, поскольку опыт применения до 24 месяцев ограничен.

Лечение препаратом Ассубекс следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации); в первые 24 часа после госпитализации и тогда, когда парентеральная антикоагулянтная терапия обычно прекращается.

— Ишемическая болезнь сердца и заболевания периферических артерий (ИБС/ЗПА)

Пациентам, принимающим Ассубекс 2,5 мг два раза в сутки, необходимо также принимать суточную дозу АСК 75−100 мг.

Длительность лечения следует определять индивидуально для каждого пациента на основе регулярной оценки состояния пациента, при этом учитывать риск тромботических событий в сравнении с риском кровотечения.

У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценивать продолжение приема препарата Ассубекс 2,5 мг два раза в сутки в зависимости от типа события или процедуры, а также от антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность применения ривароксабана 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин были изучены только у пациентов с недавним ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом ривароксабана 2,5 мг два раза в сутки у пациентов с ИБС/ЗПА не изучалось.

Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием в обычной дозе в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ассубекс

При переходе пациентов с АВК на Ассубекс после приема Ассубекс значения Международного нормализованного отношения (МНО) могут быть ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ассубекс и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с препарата Ассубекс на антагонисты витамина К (АВК)

При переходе с препарата Ассубекс на АВК существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта. Непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект должен быть обеспечен при любом переходе на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ассубекс может способствовать повышению МНО.

При переходе с препарата Ассубекс на АВК следует принимать АВК одновременно до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней периода перехода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании значений МНО.

Во время одновременного приема преперата Ассубекс и АВК МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но перед приемом следующей дозы препарата Ассубекс.  После прекращения приема препарата Ассубекс достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы. 

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ассубекс

Для пациентов, которые в настоящее время получают парентеральный антикоагулянт, последний следует отменить и начать принимать Ассубекс за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального средства (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ассубекс на парентеральные антикоагулянты

Ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза препарата Ассубекс.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови значительно повышена.

Следовательно, у этих пациентов необходимо применять Ассубекс с осторожностью. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин применение препарата Ассубекс не рекомендовано. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Применение препарата Ассубекс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлда-Пью.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Риск кровотечения увеличивается с возрастом.

Масса тела

Коррекция дозы не требуется.

Пол

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому препарат Ассубекс не рекомендован к применению детям до 18 лет.

Метод и путь введения

Ассубекс предназначен для приема внутрь.

Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, Ассубекс можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Размельченную таблетку Ассубекс можно вводить через желудочный зонд после подтверждения правильного положения желудочного зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симтомы: Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг, при этом осложнения в виде кровотечений или другие побочные реакции отсутствовали. Вследствие ограниченной абсорбции эффект насыщения без дальнейшего увеличения среднего содержания вещества в плазме крови ожидается при супратерапевтических дозах ривароксабана 50 мг или выше.

Лечение: Существует специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое блокирует фармакодинамическое действие ривароксабана (см. Краткую характеристику лекарственного средства андексанет альфа).

В случае передозировки ривароксабаном можно рассмотреть возможность использования активированного угля для снижения абсорбции.

Контроль кровотечения

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникает геморрагическое осложнение, следующее введение ривароксабана нужно отложить или прекратить лечение, в зависимости от конкретного случая. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическое сжатие (например, при тяжелом носовом кровотечении), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионную терапию и гемодинамическую поддержку, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) либо тромбоциты.

Если перечисленные выше меры не приводят к остановке кровотечения, может быть назначен либо прием нейтрализующего средства ингибитора фактора Xa (андексанет альфа), противодействующего фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения этих препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, крайне ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рекомбинантного фактора VIIa следует рассматривать и титровать в зависимости от положительной динамики кровотечения.

В зависимости от наличия местных ресурсов, в случае массивного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у лиц, получающих ривароксабан. У лиц, получающих ривароксабан, отсутствуют научные обоснования опыта применения системного гемостатического десмопрессина. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится диализом.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Если у Вас возникнут дополнительные вопросы об использовании данного препарата, обратитесь к Вашему врачу или фармацевту.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения. Самыми частыми кровотечениями были носовое и желудочно-кишечное кровотечение.

Резюме побочных реакций

Часто (≥ от 1/100 до < 1/10):

- анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели)

- головокружение, головная боль

- кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния)

- гипотензия, гематома

- носовое кровотечение, кровохарканье

- кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запорА , диарея, рвотаА

- повышение уровня трансаминаз

- зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния

- боли в конечностяхА

- кровотечения, связанные с мочеполовыми путями (в том числе гематурия и меноррагияВ), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, мочевины в крови)

- лихорадкаА, периферические отеки, снижение физической силы и вялость (включая общую слабость и астению)

- постпроцедурное кровотечение (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), ушиб, раневая секрецияА

Нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100):

- тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения

- аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек

- внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг, синкопальное состояние

- тахикардия

- сухость во рту

- печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в кровиА , повышение уровня ГГТПА

- крапивница

- гемартроз

- плохое самочувствие (включая недомогание)

- повышение уровня ЛДГА, повышение уровня липазыА, повышение уровня амилазыА

Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000):

- желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепато-целлюлярные поражения)

- мышечное кровоизлияние

- местные отекиА

- сосудистая псевдо-аневризмаС

Очень редко (< 1/10000):

- анафилактические реакции, включая анафилактический шок

- синдром Стивенса–Джонсона/ токсический эпидермаль-ный некролиз, DRESS синдром

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных:)

- синдром сдавливания на фоне кровотечения

- почечная недостаточность/острая почечная недостаточность на фоне кровотечения достаточного, чтобы вызвать гипоперфузию

A: наблюдались у взрослых пациентов в случае проведения профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава

B: наблюдались как очень частые при лечении ТЭЛА, ТВ и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет

C: наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств)

* побочные реакции, зарегистрированные у пациентов в III фазе клинических исследований или в пострегистрационном периоде.

Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Поскольку частота возникновения нежелательных реакций не увеличилась, а новых нежелательных реакций выявлено не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в этой таблице.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество - ривароксабан 2,5 мг,

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: натрия лаурилсульфат, лактоза, полоксамер 188, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

кремния диоксид коллоидный безводный

оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172)

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета с гравировкой «2.5» на одной стороне и гладкие на другой.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в контурной ячейковой упаковке из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/фольги алюминиевой.

По 2 (28 таблеток) или 4 (56 таблеток) контурных ячейковых упаковок в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках.

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

ФарОС МТ Лтд

HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia

BBG3000 (Мальта)

Тел.: +356 20331000

Держатель регистрационного удостоверения

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38 Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555, факс: (36-1) 803-5529

e-mail: mailbox@egis.hu

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,

e-mail: egis@egis.kz