Алвотиниб (100 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Алвотиниб

Халықаралық патенттелмеген атауы

Иматиниб

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 100 мг, 400 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 119,5 мг және 478 мг иматиниб мезилаты (100 мг және 400 мг иматинибке баламалы);

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кросповидон (А типі), коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты;

қабықтың құрамы: гипромеллоза, полиэтиленглюколь, тальк, темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (III) сары тотығы (E172).

Сипаттамасы

Қою-сарыдан қоңыр-қызыл сары түске дейінгі, дөңгелек пішінді, бір жақ бетінде сындыратын сызығы және басқа жақ бетінде нақышталған «100» жазуы бар, диаметрі 9.6-дан 10.6 мм-ге дейінгі таблеткалар (100 мг доза үшін).

Қою-сарыдан қоңыр-қызыл сары түске дейінгі, сопақша пішінді, бір жақ бетінде сындыратын сызығы және басқа жақ бетінде нақышталған «400» жазуы бар, ұзындығы 10.1-ден 11.1 мм-ге дейінгі және ені 20.5-тен 22.7 мм-ге дейінгі таблеткалар (400 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы дәрі. Протеинкиназа тежегіші. Иматиниб.

АТХ коды LО1XЕ01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Бір рет қолданғандағы иматинибтің әсері 25-тен 1000 мг-ге дейін дозалар диапазонында зерттелген. Фармакокинетикалық бейіндер қолданудың 1-ші күні, сондай-ақ 7-ші және 28-ші күні, яғни қан плазмасындағы тепе-тең концентрациясына жеткенде зерттелген.

Сіңуі

Препараттың биожетімділігінің орташа мәні – 98. «Концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (АUС) көрсеткіші үшін иматиниб вариациясының коэффициенті 40-60 құрайды. Май мөлшері жоғары тағамдармен бірге препаратты тағайындағанда, ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда, сіңу дәрежесінің аздап төмендегені байқалады.

Таралуы

Қан плазмасының ақуыздарымен байланысуы 95-ға жуық (негізінен, альбуминмен және қышқылды альфа-гликопротеиндермен, аздаған дәрежеде липопротеиндермен)

Шығарылуы

Өзгермеген күйінде дозаның 25-ға жуығы (нәжіспен – 20, несеппен – 5) шығарылады. Препараттың қалған бөлігі метаболиттер түрінде шығарылады.

Дені сау адамдарда иматинибтің жартылай шығарылу кезеңі 18 сағатқа жуықты құрайды. 25-1000 мг дозалар диапазонында АUС мәні дозаның шамасына тікелей желілі байланысты болатындығы байқалды.

Фармакодинамикасы

Иматиниб жасушалық деңгейде Всr-Аbl-тирозинкиназа ферментін тежейді. Иматиниб пролиферацияны іріктеп басады және Всr-Аbl бойынша позитивті жасушалық желінің, сондай-ақ оң филадельфиялық хромосомасы (Ph+) бар созылмалы миелолейкозда және жедел лимфобласттық лейкозда пісіп жетілмеген лейкозды жасушалардың апоптозын тудырады. Иматиниб созылмалы миелолейкозы бар науқастар қанының жасушаларынан алынған Bcr-Abl-позитивті колонияларды іріктеп тежейді.

Иматиниб тромбоциттердің (ТӨФ) өсу факторына, діңгектік жасуша, жарғақшааралық тирозинкиназа (с-Kit) факторына арналған тирозинкиназа рецепторларының тежегіші болып табылады, сондай-ақ жоғарыда аталған факторлар арқылы жасушалық реакцияларды басады. Иматиниб пролиферацияны тежейді және kit-мутациялауды экспрессиялайтын асқазан-ішек жолдарының стромальді ісіктері жасушаларының апоптозын индукциялайды.

ТӨФ немесе Bcr-Abl тирозинкиназаның маңызды белсенділендірілуі әртүрлі ақуыздармен интеграциялау немесе MDS/MPD (миелодиспластикалық /миелопрофелиративтік) аурулардың, HES/CEL (гиперэозинофильді синдром/созылмалы эозинофильді лейкемия) және операция жасауға болмайтын рекуррентті және/немесе метастазалатын төмпешікті дерматофибросаркомалар (DFSP) патогенезіне қатыстырылған ТӨФ|конструктивна,установча| | синтезін стимуляциялаудың салдары болып табылады. Иматиниб белсенділігі жойылған ТӨФ қатарласа жүретін жасушалардың пролиферациясын көрсететін белгіні және Bcr-Abl тирозинкиназа қызметін тежейді.

Препараттың тиімділігі созылмалы миелолейкозы (СМЛ), жедел лимфобластты лейкозы (Ph+-ЖЛЛ), MDS/MPD, DFSP бар науқастарда гематологиялық және цитогенетикалық жауаптың жалпы жылдамдығына және ас қорыту жолындағы ағзалар стромаларының қатерлі ісігі бар емделушілердегі жауаптың объективті жылдамдығына негізделген.

Қолданылуы

• ересектер мен 2 жастан асқан балаларда алғаш анықталған филадельфиялық хромосомасы (Ph+ СМЛ) бар созылмалы миелоидтық лейкозда

• ересектер мен 2 жастан асқан балаларда интерферон альфамен жүргізілген ем сәтсіз болғаннан кейінгі созылмалы сатыдағы немесе акселерация, немесе бластты криз сатысындағы Ph+ СМЛ

• ересек емделушілерде алғаш анықталған филадельфиялық хромосомасы бар жедел лимфобластты лейкозда (Ph+ ЖЛЛ) химиялық ем құрамында

• ересек емделушілерде қайталанатын немесе рефрактерлі Ph+ ЖЛЛ (монотерапия ретінде)

• ересек емделушілерде өсудің тромбоцитарлы факторы рецепторының белсенденуімен байланысты миелодиспластикалық /миелопролиферативтік ауруларда

• ересек емделушілердегі D816V, c-Kit мутациясы болмайтын немесе с-Kit мутациялық статус анықталмаған жүйелі мастоцитозда

• ересек емделушілердегі гиперэозинофильді синдромда және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда

• ересек емделушілердегі асқазан-ішек жолының (АІЖ) операция жасауға болмайтын және/немесе метастаздалған Kit+ (CD117) қатерлі стромальді ісіктерде

• ересек емделушілерде АІЖ Kit-позитивті стромальді ісігіне резекция жасағаннан кейінгі адъюванттық емде

• ересек емделушілерде операция жасауға болмайтын, рекуррентті және/немесе метастаздалатын төмпешікті дерматофибросаркомада (ТДФС).

Қолдану тәсілі және дозалары

Иматинибті онкологиялық аурулардан зардап шегіп жүрген емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігер қатерлі саркомаларға сәйкес келетін жағдайларда ғана тағайындай алады.

Тағайындалған дозаны асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар қаупін барынша азайту мақсатында тамақпен бірге, судың мол мөлшерімен ішіп қабылдаған жөн. 400 мг немесе 600 мг дозаны тәулігіне бір рет қабылдаған жөн. 800 мг тәуліктік дозаны таңертең және кешке 400 мг-ден екі қабылдауға бөлу керек. Таблетканы жұта алмайтын емделушілер (соның ішінде балалар) үшін оны бір стақан суда немесе алма шырынында ерітуге болады. Таблеткалардың қажетті мөлшерін сұйықтықтың тиісті көлеміне салады (100 мг таблетка үшін 50 мл-ге жуық және 400 мг таблетка үшін 200 мл-ге жуық) және араластырады. Суспензияны дайындағаннан кейін бірден қабылдау керек.

Емдеуді препарат жағымды әсер еткенге дейін жалғастырған жөн.

Созылмалы миелолейкозда (СМЛ) Иматинибтің ұсынылатын дозасы аурудың фазасына байланысты. Созылмалы фазасында дозасы тәулігіне 400 мг құрайды; акселерация фазасы және бластты кризде – тәулігіне 600 мг. Препаратты тәулігіне бір рет ас ішу кезінде бір стақан сумен бірге қабылдау керек.

Препаратпен емдеуді емдеу әсері сақталғанша жүргізеді. Дозаны аурудың созылмалы фазасы бар емделушілер үшін 400 мг-нан 600 мг немесе 800 мг-ге дейін және жылдамдатылған фазасы немесе бластты криз фазасы бар емделушілерге тәулігіне 600 мг-нан ең жоғарғы 800 мг-ға дейін жоғарылату жайлы мәселе ауыр жағымсыз әсерлер болмаған жағдайда және негізгі аурулармен байланысты емес нейтропения немесе тромбоцитопения болмаған жағдайда қарастырылады. Мына жағдайларда дозаны осылайша арттыруға болады: аурудың үдеуі (кез келген сатыда); 3 ай бойы емдегеннен кейін қанағаттанарлық гематологиялық жауап болмағанда; 12 ай емдегеннен кейін жеткіліксіз цитогенетикалық жауапта; бұрын қол жеткізген гематологиялық және/немесе цитогенетикалық жауаптан айрылғанда. Балаларда дозалау режімін есептеу дене бетінің ауданына (мг/м²) негізделеді. СМЛ созылмалы фазасында тәулігіне 260 мг/м² және СМЛ акселерация фазасында тәулігіне 340 мг/м² дозалар ұсынылады. Балаларға арналған жалпы тәуліктік дозасы ересектерге арналған 400 мг және 600 мг барабар дозалардан аспауы тиіс. Емдеу күніне бір рет қабылдауға немесе талапқа сай екі бөліп – таңертең бір рет және кешке бір рет қабылдауға тағайындалуы керек.

Позитивті филадельфиялық хромосомасы бар жедел лимфобластты лейкозда (Ph+-ЖЛЛ) дозалануы

Жедел лимфобластты лейкозы (Ph+-ЖЛЛ) бар емделушілер үшін Алвотинибтің ұсынылатын дозасы тәулігіне 600 мг.

Миелодиспластикалық/миелопролиферативтік ауруларда (МДС/МПА) дозалануы

Ересек емделушілер үшін Алвотиниб препаратының ұсынылатын дозасы күніне 400 мг құрайды.

Төмпешікті дерматофибросаркомаларда (DFSP) дозалануы

Операция жасауға болмайтын және/немесе метастаздалған дерматофибросаркомасы (DFSP) бар емделушілер үшін Алвотиниб препаратының ұсынылатын дозасы күніне 800 мг құрайды.

АІЖ стромальді ісіктерде дозалануы

АІЖ операция жасауға келмейтін және/немесе метастаздалған қатерлі стромальді ісігі бар емделушілерді емдеу үшін Алвотиниб препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

Егер баға беру нәтижесінде емге жауап жеткіліксіз болса, мұндай емделушілерде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар жоқ болғанда дозаны 400 мг-нан 600 мг-ға немесе 800 мг-ға дейін артыруға болады.

АІЖ стромальді ісіктеріне резекция жасағаннан кейін ересек емделушілерді адъювантты емдеу үшін Алвотиниб препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. Емдеудің ұсынылатын ең төмен ұзақтығы 36 айды құрайды. Адъювантты емде Алвотиниб препаратын қолданудың тиімді ұзақтығы жөнінде деректер алынған жоқ.

Жүйелік мастоцитоздағы ( ЖМ) дозалар

Алвотинибтің ұсынылатын дозасы Д816В с-Kit мутациясы жоқ ЖМ бар емделушілер үшін күніне 400 мг құрайды. Эозинофилиямен астасқан ЖМ бар емделушілер үшін клональді гематологиялық патология FIP1L1-PDGFRα киназасы синтезімен байланысты болған кезде, ұсынылатын доза күніне 100 мг құрайды. Дозаны 100 мг-нан 400 мг-ға дейін арттыру жағымсыз әсерлері жоқ болғанда және емге жауап жеткіліксіз болған жағдайда қарастырылуы мүмкін.

Дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар пайда болғанда дозаны түзету

Гематологиялық емес жағымсыз әсерлер

Ауыр гематологиялық емес жағымсыз әсерлер пайда болған жағдайда науқастың жағымсыз жағдайы түзелгенше емдеуді тоқтата тұру керек. Оған қоса, жағымсыз құбылыстар қаупіне баға беру және емдеуді жалғастыруға қатысты шешім қабылдау керек.

Билирубиннің деңгейін норманың қалыпты шегінен 3 есе арттырған кезде немесе бауыр трансаминазалары деңгейін 5 еседен астамға арттырған кезде, Алвотинибті билирубиннің концентрациясы 1,5-тен аз мәнге дейін төмендегенше және бауыр трансаминазаларының концентрациясы 2,5-тен аз мәнге дейін төмендегенше тоқтату керек. Алвотинибпен емдеу төмендетілген тәуліктік дозада жалғастырылуы мүмкін. Ересектерде доза тәулігіне 400-ден 300 мг-ға дейін немесе тәулігіне 600-ден 400 мг-ға дейін, ал балаларда тәулігіне 340-тан 260 мг/м2 дейін төмендеткен жөн.

Гематологиялық жағымсыз әсерлер

Дозаны нейтропенияның және тромбоцитопенияның пайда болу дәрежесіне қарай азайту кестеде көрсетілген.

Емделушілердің ерекше топтарында дозалануы:

Балалар

СМЛ-ден зардап шегіп жүрген, 2 жасқа дейінгі балаларда Алвотиниб препаратын қолданудың клиникалық тәжірибесі шектеулі

Бауыр функциясы бұзылған емделушілер

Негізінен иматиниб бауырда метаболизденетін болғандықтан, бауыр функциясының аз, орташа немесе ауыр бұзылулары бар емделушілерге тәулігіне ең төмен 400 мг дозаны тағайындау керек. Жақпаған жағдайда дозаны азайтуға болады («Айрықша нұсқаулар» тарауын қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер

Иматиниб және оның метаболиттері бүйректер арқылы елеулі бөлініп шықпайды. Бүйрек қызметі бұзылған емделушілерге немесе диализдегі емделушілерге препаратты бастапқы ең төмен 400 мг дозада тағайындайды. Дегенмен, осы категориядағы емделушілерді емдегенде сақ болған жөн. Жақпаған жағдайда препарат дозасын төмендетуге болады. Жағымдылығы жақсы және тиімділігі жеткіліксіз болғанда дозаны арттыруға болады («Айрықша нұсқаулар» тарауын қараңыз).

Егде жастағы емделушілер

65 жастағы және одан үлкен емделушілердің 20%-ы қамтылған ересек емделушілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде, препараттың фармакокинетикасында жасқа байланысты ерекшеліктер білінген жоқ. Егде жастағы емделушілер үшін арнайы нұсқаулар қажет емес.

Жағымсыз әсерлері

Созылмалы миелолейкоздың негізгі сатысында науқастарда қатарласа жүретін аурулармен, олардың үдеуімен және түрлі дәрілік препараттарды қабылдаумен байланысты симптомдарының тұтас қатарына байланысты жағымсыз әсерлерге баға беруді қиындататын, қатарласа жүретін көптеген бұзылулар орын алуы мүмкін.

Көптеген емделушілерде емдеудің белгілі бір кезеңінде жеңіл немесе орташа дәрежедегі жағымсыз әсерлер пайда болған; жағымсыз әсерлерге байланысты препаратты қолдануды тоқтату диагностикадан өткеніне көп бола қоймаған науқастардың 2%-нда, интерферонмен сәтсіз емделгеннен кейінгі созылмалы кеш фазадағы емделушілердің 4%-нда, интерферонмен сәтсіз емделгеннен кейінгі жылдамдатылған фазадағы емделушілердің 4%-ында және интерферонмен сәтсіз емделгеннен кейінгі бластты кризі бар науқастардың 5%-ында білінді.

Жүргізілген барлық зерттеулерде жағдайлардың жиілігі СМЛ, цитопениясы, атап айтқанда нейтропениясы, тромбоцитопениясы бар науқастарда өте жоғары ≥ 750 мг дозаларда (зерттеудің І фазасы) өседі деп қорытынды жасалды. Алайда, цитопенияның пайда болуы да ауру сатысына нақты байланысты, сондай-ақ 3 немесе 4 класқа жататын (ANC < 1.0 x 109/л) нейтропения және тромбоцитопения жиілігі (тромбоциттер саны < 50 x 109/л) бластты кризисте және үдемелі фазада (нейтропения және тромбоцитопения үшін тиісінше 59–64% және 44–63%) созылмалы СМЛ анықталғанына көп бола қоймаған емделушілермен салыстырғанда (нейтропения 16,7% және 8,9% — тромбоцитопения) 4 пен 6 есенің арасында жоғары. Нейтропения мен тромбоцитопения көріністерінің орташа ұзақтығы әдетте 2 аптадан 3 аптаға дейін және 3 аптадан 4 аптаға дейін ауытқып отырды. Бұл реакцияларды Алвотиниб дозасын төмендету немесе емдеуді тоқтату арқылы емдейді, бірақ сирек жағдайларда емдеуді толық тоқтату керек. СМЛ бар балаларда 3 немесе 4 класқа жататын цитопения, нейтропенияны, тромбоцитопенияны және анемияны қоса есептегенде, өте жиі мәлімделді. Бұл реакциялар әдетте емнің алғашқы бірнеше айы ішінде білінеді.

Трансаминаза (< 5%) немесе билирубин (< 1%) деңгейлерінің ауыр жоғарылауы СМЛ бар, әдетте дозаны қысқартып немесе емдеу курсын үзіп емделген науқастарда мәлімделді (осы көріністердің орташа ұзақтығы шамамен бір аптаны құрайды). Емдеу СМЛ бар науқастардың 1%-нан азында бауырдың бұзылуына байланысты тоқтатылды.

Цитолитикалық және холестатикалық гепатит және бауыр қызметінің бұзылу жағдайлары мәлімделді; осы жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталды, парацетамолдың жоғары дозаларын қабылдаған бір емделушіне қоса есептегенде.

Төменде жекелеген бақылаулардан жиі тіркелген жағымсыз әсерлер олардың пайда болу жиілігімен көрсетілген.

Жиілігінің белгіленуі: өте жиі (>1/10), жиі ( >1/100 ≤ 1/10), кейде (≥ 1/1000 ≤ 1/100), сирек (≥1/10000 ≤1/100), өте сирек (≤1/10000), жекелеген жағдайларды қоса есептегенде.

Өте жиі

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия

- бас ауыру2

- бұлшықет түйілулері және құрысулар, бұлшықет-қаңқа ауыруы, соның ішінде миалгия, артралгия, сүйектердің ауыруы

- жүректің айнуы, құсу, диарея, диспепсия, іштің ауыруы6

- периорбитальді ісіну, дерматит, экзема, бөртпе

- бұлшықеттердің түйілуі және құрысулар, бұлшықеттің ауыруы, соның ішінде миалгия, артралгия, сүйектердің ауыруы8

- сұйықтықтың іркілуі және ісінулер, қатты қажу

- дене салмағының артуы

Жиі

- панцитопения, фебрильді нейтропения

- анорексия

- ұйқысыздық

- бас айналу, парестезиялар, дәм сезімінің бұзылуы, гипестезия

- қабақтың ісінуі, конъюнктивит, көзден жас бөлінудің ұлғаюы, көздің шырышты қабығының құрғауы, көрудің бұлдырауы

- ыстық кернеулер, қан кетулер

- эпистаксис, диспноэ, мұрыннан қан кету, жөтел

- іштің желденуі, метеоризм, іш қату, гастроэзофагеальді рефлюкс, гастрит, ауыз ішінің құрғауы

- ауыз қуысының ойық жаралануы

- бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы

- беттің ісінуі, қабақтың ісінуі, қышыну, эритема, терінің құрғауы, алопеция, түнгі тершеңдік, фотосезімталдық реакциясы

- буындардың ісінуі

- қызба, әлсіздік, қалтырау, анасарка, тремор

- дене салмағының төмендеуі

Кейде

- қарапайым ұшық, белдемелі герпес, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, ринофарингит, пневмония1, синусит, сепсис, назофарингит, целлюлит, тұмау, несеп шығару жолдарының жұқпалары, гастроэнтерит

- тромбоцитемия, лимфопения, сүйек кемігі функциясының тежелуі, эозинофилия, лимфаденопатия

- гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, тәбеттің артуы, тәбеттің нашарлауы, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

- депрессия, үрейлену, либидоның нашарлауы

- бас сақинасы, ұйқышылдық, естен тану, шеткергі нейропатия, жадының нашарлауы, шонданай жүйкесінің қабынуы, «мазасыз аяқ» синдромы, тремор, геморрагиялық инсульт, мидың ісінуі*

- көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, орбитальді ісіну, аққабыққа қан құйылу, торқабыққа қан құйылу, блефарит, макуланың ісінуі

- вестибулярлы бас айналу, құлақтың шыңылдауы, естуден айырылу

- жүрек қызметінің іркілген жеткіліксіздігі3, тахикардия, жүректің күшті лүпілдеуі, өкпелердің ісінуі

- артериялық гипертензия, гипотензия, гематома, субдуральді гематома, аяқ-қолдардың суынуы, Рейно синдромы, тромбоз/эмболия*

- плевралық жалқық5, фаринголарингеальді ауыру, фарингит, жедел респираторлы жеткіліксіздік10*, өкпенің интерстициальді аурулары*

- стоматит, ауыз қуысының ойық жарасы, асқазан-ішектік қан кету7, мелена, кекіру, эзофагит, асцит, асқазанның ойық жарасы, қан аралас құсу, хейлит, дисфагия, панкреатит, ішек бітелісі/ішектің обструкциясы*, ісіктен қан кету/ісік некрозы*, асқазан-ішек жолының перфорациясы11*

- сарғаю, гепатит, гипербилирубинемия

- петехиялар, қанталаулар

- пустулезді бөртпе, жабық жарақат, терлеудің ұлғаюы, уртикарлы бөртпелер, экхимоз, қанталаулардың пайда болуына жоғары бейімділік, фотосенсибилизация реакциялары, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гипопигментация, псориаз, тырнақтардың сынғыштығы, фолликулит, петехиялар, терінің гиперпигментациясы, эксфолиативтік дерматит, буллезді бөртпе, алақан-табан эритродизэстезиясы синдромы*

- ишиас, буынның және бұлшықеттің сіресуі

- бауыр қызметінің жедел жеткіліксіздігі, бүйрек тұсының ауыруы, несептің бөлініп шығуының күшеюі, гематурия

- гинекомастия, сүт безінің ұлғаюы, еннің ісінуі, меноррагия, емізікшелердің ауыруы, эректильді функцияның бұзылуы

- күшті дімкәстік, геморрагиялар, кеуде қуысының ауыруы

- қан креатинині деңгейінің жоғарылауы, қанда креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, қанда лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы, қанда сілтілік фосфатазаның жоғарылауы

Сирек

- зеңді жұқпа

- гемолитикалық анемия

- гиперкалиемия, гипомагниемия

- сананың шатасу жағдайы

- бассүйекішілік қысымның жоғарылауы, құрысулар, көру жүйкесінің невриті

- катаракта, глаукома, көру жүйкесі дискісінің ісінуі, шыны тәрізді денеге қан құйылу*

- аритмия, жыпылықтағыш аритмия, жүрекшелердің фибрилляциясы, жүректің тоқтап қалуы, миокард инфарктісі, стенокардия, экссудативтік перикардит, перикардиальді жалқық, жүрек тампонадасы*

- өкпе фиброзы, өкпелік гипертензия, өкпеден қан кету, дивертикулит*, кеуде қуысының плевриттік ауыру

- колит, дивертикулит, ішек бітелісі, ішек перфорациясы

- бауыр қызметінің жеткіліксіздігі9, бауыр некрозы9

- ангиоэдема, везикулярлы бөртпе, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел фебрильді нейтрофилдік дерматоз (Свит синдромы), тырнақ түсінің өзгеруі, ангионевротикалық ісіну, мультиформалы эритема, лейкоцитокласттық васкулит, денеге жайылған жедел экзантематозды пустулезді бөртпе (ДЖЭПБ), лихеноидты кератоз*, жалпақ қызыл теміреткі*

- бұлшықет әлсіздігі, артрит, рабдомиолиз/миопатия*, балаларда өсудің кідіруі*, асептикалық некроз/жамбас-сан буынының остеонекрозы*

- қан амилазасы деңгейінің жоғарылауы

- ісік лизисінің синдромы

Өте сирек

- анафилактикалық шок*

- уытты эпидермальді некролиз*

- геморрагиялық сары дене/аналық бездің геморрагиялық кистасы*

1 Пневмонияның пайда болуы жөнінде көбіне трансформацияланған СМЛ бар емделушілерде және асқазан-ішек жолының стромальді ісіктері бар емделушілерде (АІЖСІ) мәлімделді

2 Бас ауыру АІЖ стромальді ісігінен зардап шегіп жүрген емделушілер арасында өте жиі байқалды

3 Емделушілерде жылын анықтау негізінде жүрек тарапынан бұзылулар, соның ішінде жүрек қызметінің іркілген жеткіліксіздігі, СМЛ созылмалы фазасындағы емделушілерге қарағанда, трансформацияланған СМЛ бар емделушілерде көбірек байқалды.

4 қан құйылу сезімі көбіне АІЖ стромальді ісіктері бар емделушілерде байқалды; қан кетулер (гематомалар, геморрагиялар) — көбіне АІЖСІ бар және СМЛ (СМЛ-AP және СМЛ-BC) бар емделушілерде.

5 Плевралық жалқық көбіне АІЖ стромальді ісіктері бар емделушілерде және трансформацияланған СМЛ (СМЛ-AP және СМЛ-BC) бар емделушілерде, СМЛ созылмалы фазадағы емделушілерге қарағанда, жиі мәлімделді

6 / 7 Іштің ауыруы және асқазан-ішектік қан кету көбіне АІЖСІ бар емделушілерде байқалды

8 Бұлшықеттердің және сүйектердің ауыруы және осыған ұқсас реакциялар көбіне СМЛ бар емделушілерде, АІЖСІ бар емделушілерге қарағанда, жиі байқалды

9 Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі және өліммен аяқталған бауыр некрозы жөнінде бірнеше жағдайлар мәлімделді

10 Өліммен аяқталу ауруы терминальді сатыдағы, ауыр жұқпалары, айқын нейтропениясы және басқа да қатарласқан ауыр аурулары бар емделуішлерде мәлімделді

11 АІЖ тесілуі пайда болғанда өліммен аяқталудың бірнеше жағдайлары жөнінде мәлімделді

* постмаркетингтік бақылауларда және Алвотиниб препаратына қосымша клиникалық зерттеулер жүргізгенде байқалған дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың белсенді затына және басқа да компоненттеріне жоғары сезімталдық - СМЛ-де 2 жасқа дейінгі балаларға

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Р450 цитохромы CYP3A4 изоферментін тежейтін препараттармен (мысалы кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) бір мезгілде қолданғанда қан плазмасындағы иматиниб концентрациясы артуы мүмкін. Дені сау еріктілерде Алвотинибті және CYP3A4 тежегіші болып табылатын кетоконазолды бір мезгілде қолданғанда Cmax 26%-ға және AUC 40%-ға артқаны байқалды.

Қан плазмасында иматиниб концентрациясын төмендете алатын дәрілер

CYP3A4 белсенділігін стимуляциялай алатын субстанциялар қан плазмасында иматиниб метаболизмін күшейтуі және концентрациясын төмендетуі мүмкін. CYP3A4 индукторлары болып табылатын препараттармен (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, немесе шайқурай препараттарымен (hypericum perforatum) бірге қолданғанда Алвотиниб әсері әлсіреуі мүмкін. Рифампицин немесе басқа да СYР 3А4 индукторлары қолданылуы керек емделушілерге ферменттерді индукциялау қабілеті аз баламалы емдік заттар қарастырылуы тиіс.

Концентрациясы Алвотинибтің әсерінен өзгеруі мүмкін дәрілік заттар

Алвотиниб симвастатиннің Cmax және AUC тиісінше 2 және 3.5 есе арттырады, бұл CYP3A4-тің иматинибпен тежелуінің салдары болып табылады. Алвотинибті және CYP3A4 субстраттары болып табылатын және емдік концентрациясының диапазоны қысқа препараттарды (мысалы, циклоспорин немесе пимозид) бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Алвотиниб қан плазмасында СYP3A4-пен метаболизденген басқа дәрілік заттардың (мысалы, триазоло-бензодиазепиндердің, дигидропиридиндердің, кальций өзекшелері блокаторларының, ГМГ-КоА – редуктаза тежегіштерінің) концентрацияларын арттыруы мүмкін.

Протромбинді уақыттың ұзаруы варфаринмен біріктіріп қолданғанда байқалды. Кумарин туындыларымен бір мезгілде қолданғанда Алвотинибмен емдеудің басында және соңында, сондай-ақ Алвотинибті дозалау режимін өзгерткенде протромбинді уақытқа қысқа мерзімдік мониторинг қажет. Варфаринге балама ретінде гепариннің төмен молекулалы туындыларын пайдалану жөніндегі мәселені қарастырған жөн.

Алвотиниб Р450 цитохромының CYP2D6 изоферментін оның CYP3A4-ті тежейтін концентрацияларында тежейді. Осыған байланысты Алвотинибпен бірге қолданғанда CYP2D6 изоферментінің субстраттары болып табылатын препараттардың әсерлерінің күшеюі мүмкін екендігін ескеру керек. Алвотиниб парацетамолдың/ацетамифеннің О-глюкоронидациясын тежейді.

Айрықша нұсқаулар

Алвотинибті протеаза тежегіштерімен, зеңге қарсы азолдармен, кейбір макролидтермен, емдік концентрацияларының диапазоны қысқа CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) немесе варфаринмен және кумариннің басқа да туындыларымен бірге қолданғанда сақ болған жөн.

Иматинибті және CYP3A4-ті индукциялайтын дәрілік препараттарды (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе шайқурай ретінде белгілі Hypericum perforatum) бір мезгілде қолдану Алвотинибтің әсерін едәуір азайтып, емнің тиімді болмау қаупін арттырады. Осылайша, күшті CYP3A4 индукторлары мен иматинибті бір мезгілде қолданбаған жөн.

Гипотиреоз

Тиреоидэктомияны бастан өткерген және левотироксинмен орын алмастыратын ем қабылдаған емделушілерде Алвотинибті қолдану аясында гипотиреоздың пайда болғаны жөнінде мәлімдемелер бар болғандықтан, емделушілердің осы категорияларында тиреотроптық гормонның (ТТГ) деңгейін мұқият бақылау қажет.

Гепатоуыттылық

Бауыр функциясы бұзылған (жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежелі) емделушілерде шеткергі қанға талдама жасауды және бауыр ферменттерінің деңгейін жүйелі түрде бақылап отырған жөн.

Алвотиниб пен жоғары дозалардағы химиопрепараттарды біріктіріп емдегенде емделушілерде бауыр функцияларының трансаминазалар деңгейлерінің жоғарылауы және гипербилирубинемия түріндегі транзиторлы бұзылулары білінді. Бұдан басқа, бауыр қызметінің жедел жеткіліксіздігінің, бауыр некрозының пайда болғаны жөнінде сирек мәлімдемелер болды. Алвотиниб препаратын бауыр функциясын да бұзуға қабілетті басқа химиялық емдеу режимімен біріктірген жағдайда бауыр функциясын ұдайы бақылап отыру керек.

Сұйықтықтың іркілуі

Сұйықтықтың ауыр дәрежелі іркілу жағдайлары (плевралық жалқық, ісіну, өкпелердің ісінуі, перитонеальді жалқық, шеткергі ісіну) СМЛ алғаш байқалған, Алвотиниб қабылдап жүрген емделушілердің шамамен 2,5%-да білінді. Осылайша, емделушілердің дене салмағын жүйелі түрде бақылап отыру керек. Салмақ күтпеген жерден тез артқан жағдайда науқасқа тексеру жүргізген және қажет болғанда тиісті демеуші шаралар қабылдаған жөн. Клиникалық зерттеулер барысында сұйықтықтың іркілуінің өте үлкен жиілігі егде жастағы емделушілерде және сыртартқысында жүрек-қантамыр аурулары бар емделушілерде білінеді. Осылайша, жүрек функциясы бұзылған емделушілерге қолданғанда сақ болған жөн.

Жүрек аурулары немесе бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі бар емделушілер

Жүрек аурулары, жүрек қызметінің жеткіліксіздігінің пайда болу қаупі бар, немесе сыртартқысында бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі көрсетілген емделушілерді мұқият бақылауға алған жөн; жүрек қызметінің жеткіліксіздігі белгілері немесе симптомдары бар емделушілерге тексеру жүргізу және ем тағайындау керек.

Гиперэозинофилия синдромы (ГЭС) бар және жүрек функциясы бұзылған емделушілерде кардиогендік шоктің/сол жақ қарынша функциясы бұзылуларының пайда болуының жекелеген жағдайлары Алвотиниб препаратымен емдеуді бастаумен байланысты болды. Жүйелік стероидтарды тағайындағанда, қан айналымын демеу жүйесін пайдаланғанда және Алвотиниб препаратын қабылдауды уақытша тоқтатқанда мұндай жағдайлардың қайтымды сипатқа ие болғаны мәлімделді.

Миелодиспластикалық/миелопролиферативтік аурулар және жүйелік мастоцитоз эозинофилдердің жоғары деңгейімен қатарласа жүруі мүмкін. Сондықтан ГЭС/СЭЛ-ден зардап шегіп жүрген емделушілерде, сондай-ақ эозинофилдердің жоғары деңгейімен астасқан, МДЗ/МПА инемесе ЖМ зардап шегіп жүрген емделушілерде ЭКГ-ні бақылаған және қан сарысуында тропонин деңгейін анықтаған жөн. Егер патологиялық өзгерулер білінсе, емдеудің бастапқы фазасының этапында жүйелік стероидтарды (1–2 мг/кг) 1–2 апта бойы Алвотинибмен қатарласатын ем ретінде алдын ала қолдану мүмкіндігін қарастыру керек.

Асқазан-ішектік қан кетулер

Операция жасауға келмейтін және/немесе метастаздалған АІЖСІ бар емделушілерді зерттегенде асқазан-ішектік қан кетулер және ісік ошақтарынан қан кетулер жөнінде мәлімделді. Қолда бар деректерге сәйкес, АІЖСІ қан кетудің жоғары қаупіне ұшырауға бейім ететін ешқандай факторлар (мысалы, ісіктің өлшемі, оның орналасуы, ұйығыштықтың бұзылуы сияқты) табылған жоқ. Жоғары васкуляризация және қан кетулерге бейімділік АІЖСІ клиникалық барысының бір бөлігі болып табылатын болғандықтан, барлық емделушілерде стандартты іс-тәжірибені және мониторинг және қан кетуді емдеу емшарасын пайдалану қажет.

Ісік лизисінің синдромы

Ісік лизисі синдромының пайда болуының мүмкін екендігіне байланысты Алвотиниб препаратын қабылдағанға дейін клиникалық тұрғыдан маңызды сусыздануды және несеп қышқылының жоғары деңгейін түзету керек.

Зертханалық тесттер

Алвотиниб препаратымен емделу кезінде қанға толық талдаманы жүйелі жүргізу қажет. СМЛ бар емделушілерді Алвотиниб препаратымен емдеу нейтропениямен немесе тромбоцитопениямен қатарласа жүрді. Алайда цитопенияның пайда болуы, бар мүмкіндігінше, ем жүргізілетін ауру фазасымен байланысты, және олар СМЛ акселерация фазасында, немесе бластты кризінде, СМЛ-дің созылмалы фазасы бар емделушілермен салыстырғанда жиі байқалады. «Қолдану тәсілі және дозалары» тарауындағы нұсқауларға сәйкес, Алвотинибпен емдеуді тоқтатуға немесе дозаны төмендетуге болады.

Алвотиниб қабылдап жүрген емделушілерде бауыр функциясын (трансаминазалар, билирубинді, сілтілік фосфатазаны) жүйелі бақылап отыру қажет.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде, бүйрек қызметі қалыпты емделушілермен салыстырғанда, плазмадағы α-гликопротеиндер (иматинибпен байланысатын плазманың негізгі ақуыздары) концентрациясының жоғарылауына байланысты, иматинибтің өте жоғары экспозициясы білінуі мүмкін. Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі бар емделушілерде препаратты ең төмен дозадан бастаған жөн. Алвотинибті бүйрек функциясының бұзылуы ауыр емделушілерге абайлап тағайындау керек. Алвотиниб жақпағанда препарат дозасы төмендетілуі мүмкін.

Бала жастағы емделушілер

Иматиниб қабылдап жүрген, кіші жастағы балалар мен жасөспірімдерде өсудің іркілу жағдайлары жөнінде мәлімдемелер бар. Өсу үшін иматинибпен ұзақ емделудің болар-болмас салдарлары белгісіз. Сондықтан иматиниб қабылдап жүрген балаларда өсуге мұқият бақылау жүргізу керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Алвотинибті жүкті әйелдерге қолдану жөнінде деректер қазіргі таңда жоқ.

Алвотиниб қабылдаған, әйелдерде өздігінен болатын түсік және олардан жаңа туған нәрестелерде іштен туа біткен кемістіктер жағдайлары жөнінде мәлімделді.

Алвотинибті жүктілік кезінде, егер күтілетін пайдасы ұрық үшін қауіптен басым болса, тағайындаған жөн. Мұндай жағдайларда ұрық үшін потенциальді қауіптің бар екендігін емделушіге алдын ала ескерту керек. Бала көтере алатын жастағы әйелдерді Алвотинибпен емдеу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін қолданған жөн.

Алвотиниб қабылдап жүрген әйелдер бала емізуден бас тартуы керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Емделушілерді Алвотинибмен емдеу барысы ішінде оларда естен тану түріндегі жағымсыз реакциялар немесе көрудің бұлдырауы пайда болуы мүмкін екендігінен хабардар ету керек. Сондықтан автокөлікті немесе басқа да механизмдерді басқарғанда сақ болуы керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: 1200 мг-нан 1600 мг-ға дейінгі дозаларды 10 күн бойы қабылдаған ересектерде артық дозаланудың келесі симптомдары байқалды: жүректің айнуы, құсу, диарея, бөртпе, эритема, ісіну, шаршау, бұлшықет түйілулер, тромбоцитопения, панцитопения, іштің ауыруы, бас ауыру, тәбеттің нашарлауы.

1800 мг-нан 3200 мг-ға дейінгі дозаларды 6 күн бойы қабылдағанда: әлсіздік, миалгия, креатинфосфокиназаның жоғарылауы, билирубиннің жоғарылауы, асқазан-ішектік ауырулар.

6400 мг дозаны қабылдағанда (бір реттік доза): жүректің айнуы, құсу, абдоминальді ауыру, пирексиялар, беттің ісінуі, нейтрофилдер санының төмендеуі, трансаминазалардың жоғарылауы біліністерінің бір жағдайы орын алды.

8 г-нан 10 г-ға дейінгі дозаны қабылдағанда (бір реттік доза): құсу, асқазан-ішек ауыруы.

Артық дозалану жағдайының құсу, диарея және анорексия байқалған 3 жастағы балада (бір реттік 400 мг доза) және қанның ақ түйіршіктерінің азаюына және диареяға әкелген 980 мг қабылдаған басқа 3 жастағы балада болғаны жөнінде хабар болған.

Емі: симптоматикалық ем жүргізу.

Шығарылу түрі және қаптамасы

ПВХ/ПЭ/ПВДХ үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған.

Пішінді ұяшықты 9 немесе 12 қаптама медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.

Сақтау шарттары

25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткен дәрілік затты қолдануға болмайды.

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы және елі

Ремедика Лтд.

Ахарнон к-сі, Лимассол өндірістік ауданы, 3056, Лимассол, Кипр

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Алвоген ИПКо С.ар.л Люксембург

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөнінде шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД» өкілдігі, 050026, Алматы қ-сы, Бөгенбай батыр к-сі 241, «Ордабасы» бизнес орталығы, офис 406

тел: 378 22 82, факс: 378 21 55

Электронды поштасы: Sholpan.Yensebayeva@alvogen.com;

сайт: www.alvogen.com