Адваграф (1 мг) (Tacrolimus)
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое название
Адваграф®
Международное непатентованное название препарата
Такролимус
Лекарственная форма
Капсулы с пролонгированным высвобождением, 0.5 мг, 1 мг, 5 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - такролимус 0.5 мг, 1 мг, 5 мг (в виде такролимуса моногидрата 0.51 мг, 1.02 мг, 5.10 мг)
вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат
оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат
чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза 4.000
Описание
Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой красного цвета «0.5 mg», с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 647» красного цвета (для дозировки 0.5 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с крышечкой белого цвета и маркировкой «1 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 677» красного цвета (для дозировки 1 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 00, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой «5 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 687» (для дозировки 5 мг).
Содержимое капсул – порошок белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.
Код АТХ L04AD02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
При пероральном применении такролимус быстро абсорбируется на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Адваграф®, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови составляет около 2 часов (tmax). Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6 – 43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет, в среднем, 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Выделение желчи не влияет на всасывание такролимуса. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа® отмечается высокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальными концентрациями (Cmin) такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций (Cmin) такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.
Распределение
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1 300 л, тот же показатель, по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Метаболизм
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса также интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличаются слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаруживается только один из неактивных метаболитов такролимуса, причем в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Элиминация
Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых пациентов средний общий клиренс всего организма, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3.9 л/час соответственно. Такие факторы как низкий гематокрит и низкое содержание белка, приводящие к увеличению свободного такролимуса, а также индукция повышения метаболизма кортикостероидами могут приводить к более высокой скорости клиренса после трансплантации.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых пациентов средний период полувыведения в цельной крови составляет приблизительно 43 часа.
После внутривенного и перорального приема 14C-меченного такролимуса большая часть радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Приблизительно 2% радиоактивности было выявлены в моче. Менее 1% такролимуса в неизмененной форме было обнаружено в моче и фекалиях. Это указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется перед выведением из организма, при этом, в основном, выведение происходит с желчью.
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов, кодирующих цитокины.
Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. Он уменьшает образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Показания к применению
- предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов
- лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии
Способ применения и дозы
Адваграф® – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Препарат могут назначать и изменять дозировку только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Ненамеренное, случайное или бесконтрольное изменение курса лечения препаратами такролимуса, как немедленного, так и замедленного высвобождения, является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая недостаточную или избыточную иммуносупрессию, что обусловлено важными клиническими различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны принимать одну и ту же лекарственную форму препарата такролимуса в соответствующей суточной дозе; изменения лекарственной формы или схемы приема препарата должны проводиться под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. Разделы «Побочные действия» и «Особые указания»). После перехода на любую другую лекарственную форму препарата необходимо контролировать эффект нового режима лечения, при этом должны проводиться соответствующие корректировки дозы с целью обеспечения необходимого уровня системного воздействия такролимуса.
Способ применения
Пероральную суточную дозу Адваграфа® рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа® пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из контурной ячейковой упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.
Продолжительность приема препарата
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Дозировка
Начальные дозы, представленные ниже, носят рекомендательный характер. В ходе раннего послеоперационного периода препарат Адваграф® обычно применяется в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами. Дозы могут различаться в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии. Дозирование препарата Адваграф® должно, прежде всего, основываться на клинических исследованиях отторжения и переносимости трансплантата у каждого конкретного пациента с учетом показателей, полученных при систематическом анализе крови (см. ниже "Мониторинг применения лекарственного препарата"). Если имеются явные клинические признаки отторжения, необходимо рассмотреть возможность изменения режима иммуносупрессивной терапии.
Показатель AUC0-24 такролимуса при приеме препарата Адваграф® у пациентов с первичной трансплантацией почки или печени в День 1 на 30 % и 50 % ниже в сравнении с препаратом Програф® в эквивалентных дозах. На 4 день лечения системная экспозиция такролимуса оцененная по Cmin, при применении Прографа и Адваграфа у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (Cmin) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.
Рекомендации по дозированию
Трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.20-0.30 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать в течение 24 часов после трансплантации.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.10-0.20 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации.
Корректировка доз в посттрансплантационный период
С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход на монотерапию Адваграфом®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа®.
Конверсия (переход) с Прографа® на Адваграф®
Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа® один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять
(1мг : 1 мг). Адваграф® рекомендуется принимать по утрам.
Системное воздействие такролимуса (AUC0-24) у стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф®, капсулы (два раза в день), на препарат Адваграф® (один раз в день ежедневно) в соотношении 1:1 (мг:мг) с учетом общей суточной дозы, при приеме в виде препарата Адваграф® на 10 % ниже такового при приеме препарата Програф®. Соотношение между минимальными уровнями содержания (C24) и системным воздействием (AUC0-24) такролимуса при приеме в виде препарата Адваграф® аналогично таковому при приеме в виде препарата Програф®. При переходе с препарата Програф®, капсулы, на препарат Адваграф® минимальные уровни содержания препарата в крови должны быть измерены до изменения лечения, после чего данные показатель следует измерять в течение двух недель после изменения лечения. После изменения лечения необходимо контролировать минимальные уровни содержания такролимуса в крови, и, в случае необходимости, проводить корректировку дозы с целью поддержания аналогичного системного воздействия. Корректировки дозы необходимы для обеспечения аналогичного системного воздействия.
Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®
При переходе с циклоспорина на Адваграф® следует соблюдать осторожность. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Лечение Адваграфом® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.
Лечение отторжения аллотрансплантата
Для лечения отторжения трансплантатов используются повышенные дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами, а также короткие курсы моно-/поликлональных антител При наличии признаков токсичности, таких как тяжелые побочные реакции (см. Раздел «Побочные действия»), может потребоваться уменьшение дозы препарата Адваграф®.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени
Для переключения с других иммуносупрессантов на препарат Адваграф® (один раз в день ежедневно), курс терапии следует начинать с исходной пероральной дозы, рекомендуемой при трансплантации почки или печени для профилактики отторжения трансплантата.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца
Для взрослых пациентов, переведенных на препарат Адваграф®, рекомендуемая начальную пероральная доза составляет 0,15 мг/кг в день ежедневно утром.
Лечение отторжения других аллотрансплантатов
Несмотря на то, что не сообщалось о клиническом опыте применения препарата Адваграф® у пациентов после трансплантации легкого, поджелудочной железы или кишечника, препарат Програф® использовался у пациентов после трансплантации легкого в начальной пероральной дозе 0,10 - 0,15 мг/кг в день, у пациентов после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг в день и после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг в день.
Корректировка доз у отдельных категорий пациентов
Пациенты с печеночной дисфункцией
Снижение дозы может потребоваться у пациентов с тяжелым поражением печени для поддержания остаточной концентрации такролимуса в крови в рекомендуемом диапазоне.
Пациенты с почечной дисфункцией
Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).
Раса
У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных уровней такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.
Пол
Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения сходных показателей минимального уровня такролимуса в крови отсутствуют.
Пожилые пациенты
Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа®, отсутствуют.
Педиатрические пациенты
Безопасность и эффективность препарата Адваграф® у детей младше 18 лет не установлены. Несмотря на имеющиеся ограниченные данные возможность рекомендации в отношении дозирования для данной группы пациентов отсутствует.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови
Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.
Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.
В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных концентраций такролимуса в крови. Минимальные коцентрации такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимального уровня, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с Прографа® на Адваграф®, при корректировке доз препаратов при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови. (См. разделы «Рекомендации по конверсии (переходу) с циклоспорина на Адваграф®», «Рекомендации по конверсии (переходу) с Прографа® на Адваграф®» и «Лекарственные взаимодействия»). Частота мониторинга уровня препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф® – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.
Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.
Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки и сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг/мл.
Побочные действия
Характер нежелательных реакций, вызываемых иммуносупрессивными средствами, зачастую трудно установить вследствие наличия основного заболевания и одновременного использования большого количества лекарственных препаратов.
Наиболее частые нежелательные реакции на препарат (которые отмечаются у > 10% пациентов) - это тремор, нарушение функции почек, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.
Нежелательные реакции перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000), неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно). В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Очень часто
- сахарный диабет, гипергликемические состояния
- гиперкалиемия
- бессонница
- головная боль, тремор
- артериальная гипертензия
- диарея, тошнота
- нарушения функции почек
- отклонения от нормы результатов тестов на функциональное состояние печени
Часто
- анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонение от нормы результатов анализа на эритроциты, лейкоцитоз
- метаболический ацидоз, другие нарушения состава электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия
- спутанность сознания, дезориентация, депрессия, беспокойность, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, нарушения настроения, тревожность, ночные кошмары
- судороги, нарушение сознания, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, дизестезия, нарушении почерка
- нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия
- шум в ушах
- ишемические расстройства коронарных артерий, тахикардия
- тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистая гипотензия, кровотечения, нарушение периферического кровообращения
- паренхиматозные легочные расстройства, диспноэ, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность и воспалительные процессы в носу
- признаки и симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота, желудочно-кишечные и абдоминальные боли, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, запор, признаки и симптомы диспепсии, метеоризм, чувство вздутие и распирания в животе, жидкий стул
- заболевания желчных протоков, поражения клеток печени и гепатит, холестаз, желтуха
- сыпь, зуд, алопеция, угри, повышеное потоотделение
- артралгия, боль в спине, мышечные судороги, боль в конечностях
- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, некроз почечных канальцев, нарушение мочевыделения олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры
- лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астения, отек, нарушения восприятия температуры тела, гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение сдавливания в области грудной клетки, нарушения восприятия температуры окружающей среды
- повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение массы тела
- первичная дисфункция трансплантата
Нечасто
- коагулопатия, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателях коагулограммы
- обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия
- психотические расстройства
- энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системы и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушение речи и артикуляции, паралич, парез, амнезия
- катаракта
- снижение слуха
- сердечная недостаточность, желудочковая аритмия, остановка сердца, наджелудочковая аритмия, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение
- тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт
- дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма
- острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка
- дерматит, фоточувствительность
- суставные расстройства
- гемолитический уремический синдром, анурия
- дисменорея, маточное кровотечение
- повышение уровня амилазы в крови, аномальные показатели ЭКГ, нарушения частоты ударов сердца и пульса, отклоняющиеся от нормы, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
Редко
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия
- гирсутизм
- гипертония
- повышение мышечного тонуса
- слепота
- нейросенсорная глухота
- перикардиальный выпот
- острый респираторный дистресс-синдром
- панкреатические псевдокисты, субилеус (частичная кишечная непроходимость)
- заболевания печени, связанные с окклюзией вены, тромбоз печеночной артерии
- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
- затруднения движения
- потеря равновесия, образование язв, ощущение скованности в грудной клетке, жажда
Очень редко
- миастения
- нарушения слуха
- нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия)
- печеночная недостаточность
- синдром Стивенса-Джонсона
- нефропатия, геморрагический цистит
- увеличение массы жировой ткани
- нарушение показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме,
Неизвестно
- истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия
- риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
- риск развития нефропатии, ассоциированной с вирусом ВК, и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом
- развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том
числе развитие вирус Эпштейн-Барра-ассоциированных (ЕBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи
- аллергические и анафилактические реакции
- неосторожная, случайная или бесконтрольная замена такролимуса, как немедленного, так и замедленного вывобождения, что может привести к отторжению трансплантанта
У пациентов, лечившихся Адваграфом®, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска развития ПТЛЗ у пациентов с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (EBV-VCA). Поэтому перед назначением Адваграфа® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев, что само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Противопоказания
- гиперчувствительность к такролимусу, макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ
Лекарственные взаимодействия
Метаболические взаимодействия
Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4.
Сопутствующее использование веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4 в стенке кишечника, может влиять на метаболизм такролимуса, и таким образом, увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови.
Рекомендуется четко контролировать уровни такролимуса в крови, удлиненный интервал QT (с помощью ЭКГ), функцию почек и другие побочные эффекты, всякий раз, когда в качестве сопутствующих препаратов используются вещества, способные изменять метаболизм CYP3A4 или иначе влиять на уровни такролимуса в крови. Необходимо корректировать дозу такролимуса при соответствующих условиях, чтобы обеспечить необходимый уровень воздействия такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Ингибиторы CYP3A4, способные повысить уровень такролимуса в крови
Противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеазы (ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир) повышают концентрацию такролимуса в крови. При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение дозы Адваграфа® почти у всех больных. Незначительно повышают концентрацию такролимуса в крови клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, нефазодон и китайские растительные средства, содержащие экстракты лимонника клиновиднопыльникового (Schisandra sphenanthera).
Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.
Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
Другие взаимодействия, способные повысить уровень такролимуса в крови
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).
Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния и алюминия гидрооксид могут увеличить системную экспозицию такролимуса.
Индукторы CYP3A4, потенциально приводящие к понижению уровня такролимуса в крови
Концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum), что может потребовать увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию препарата в крови.
Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этой причине одновременное применение такролимуса и циклоспорина не рекомендуется и требуется особое внимание к больным при переводе с циклоспорина на Адваграф®.
Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.
Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Исследования на животных показали, что такролимус может снижать клиренс и увеличивать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.
Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Так как Адваграф® может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Несовместимость
Препарат несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Адваграфа®, не должны содержать ПВХ.
Особые указания
В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным реакциям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.
Рекомендации по дозированию препарата у детей до 18 лет отсутствуют в связи с ограниченным клиническим опытом применения.
Клинические данные по применению препарата Адваграф® при резистентном к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии отторжении у взрослых больных, а также для профилактики отторжения у взрослых больных с трансплантированным сердцем отсутствуют.
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
При одновременном назначении с такролимусом других препаратов, особенно сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) или индукторов изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (рифампицин, рифабутин), необходимо учитывать риск лекарственных взаимодействий и контролировать концентрацию такролимуса в крови с целью поддержания её целевых значений.
При применении Адваграфа® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на терапевтический эффект Адваграфа®.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Не следует применять препараты калия в высоких дозах, а также калийсберегающие диуретики.
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими известными нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может привести к усилению этих эффектов.
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у больных, лечившихся такролимусом. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.
При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций препарата в крови.
Нарушения сердечной деятельности
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф®, и поэтому возможны при лечении препаратом Адваграф®. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек и печени, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Адваграф® или замены препарата на другой иммунодепрессант.
Адваграф® может вызвать удлинение интервала QT и может обуславливать развитие нарушения ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам с факторами риска увеличения интервала QT, в том числе пациентам, имеющим в анамнезе или у членов семьи увеличение интервала QT, застойную сердечную недостаточность, брадиаритмию и отклонение от нормы результатов анализа на электролиты. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам с диагностированным или предполагаемым врождѐнным синдром удлинения интервала QT или приобретѐнным увеличением интервала QT, или пациентам, которые принимают сопутствующие лекарственные препараты, обладающие известными эффектами увеличения интервала QT, провоцируют отклонение от нормы результатов анализа на электролиты или могут увеличивать уровень системного воздействия такролимуса (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Лимфопролиферативные и злокачественные заболевания
У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска развития ПТЛЗ у пациентов с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением препарата Адваграф® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев, что само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе Адваграфом®, подвержены повышенному риску инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами (бактериальными, грибковыми, вирусными и протозойными). К этим заболеваниям относятся нефропатия, связанная с вирусом ВК, и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ; РМL), связанная с вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным последствиям и смертельному исходу, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Имеются сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ; PRES) у пациентов, получающих лечение такролимусом. В случае появления симптомов СОЗЭ (например, головных болей, изменения психического состояния, эпилептических припадков и нарушений зрения) у пациента, получающего лечение такролимусом, должно быть проведено радиологическое исследование (например, МРТ). В случае выявления СОЗЭ рекомендуется обеспечение адекватного контроля артериального давления и судорог, а также немедленное прекратить системное введения такролимуса. После принятия адекватных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)
Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как такие как инфекция, вызванная парвовирусом В19; заболевание, способствующее развитию ПККА или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ППКА.
Корректировка дозы в особых популяциях
Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (т.е. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител [PRA]) ограничен.
У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф®.
Вспомогательные вещества
Так как капсулы Адваграфа® пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лэппа (Lapp) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Чернила для маркировки капсул препарата Адваграф® содержат соевый лецитин. Перед применением препарата Адваграф® у больных, имеющих гиперчувствительность к арахису или сое, необходимо сопоставить риск и тяжесть гиперчувствительности с пользой от применения препарата.
Беременность и период лактации
Препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Так как безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда не существует другого более безопасного альтернативного лечения, и когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.
В случае воздействия на плод необходим мониторинг новорожденного на предмет возможных нежелательных явлений такролимуса (в особенности на почки). Существует риск преждевременных родов (<37 недель) (частота возникновения этого явления - 66 случаев на 123 родов, то есть 53,7 %; однако по имеющимся данным, у большинства новорожденных при рождении вес был нормальный, соответствующий гестационному возрасту). Также существует риск гиперкалиемии у новорожденных (частота возникновения - 8 случаев на 111 новорождѐнных, то есть 7,2 %), при этом гиперкалиемия нормализуется спонтанно.
У крыс и кроликов такролимус оказывал токсическое воздействие на плод при использовании доз, которые были токсичными для самки.
Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Адваграф®, следует воздержаться от кормления грудью.
Фертильность
У крыс было отмечено отрицательное воздействие такролимуса на фертильность мужских особей, которое проявлялось в форме уменьшения количества и подвижности сперматозоидов.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и управлять потенциально опасными механизмами
Такролимус может вызывать нарушения зрения и приводить к неврологическим нарушениям. Выраженность данных эффектов может увеличиваться при одновременном приеме препарата Адваграф® и алкоголя.
Не проводилось исследований по изучению влияния такролимуса (Адваграф®) на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Передозировка
Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
Лечение - симптоматическое. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля). Эффективны гемофильтрация или диафильтрация. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.
Форма выпуска и упаковка
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 5 контурных упаковок в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком силикагеля.
По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
После вскрытия алюминиевого пакета - 1 год
Не применять по истечении срока хранения, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации-производителя
«Астеллас Ирланд. Ко. Лтд», Киллорглин, Графство Керри, Ирландия
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
«Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Сильвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара), ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК
050059, Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 15, БЦ «Нурлы Тау», корпус 4В, офис №20
Телефон/факс +7 727 311 13 90 Pharmacovigilance.KZ@astellas.com