Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат

МНН: Тенофовир, Эмтрицитабин, Эфавиренз
Производитель: Aurobindo Pharma Limited
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Эмтрицитабин, тенофовир дисопроксил и эфавиренз
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020725
Информация о регистрации в РК: 23.07.2014 - 23.07.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Предельная цена закупа в РК: 2 958.85 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 600 мг/200 мг/300 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат- 600.00 мг эфавиренз, 200.00 мг эмтрицитабин, 300.00 мг тенофовир дизопроксилінің фумараты,

қосымша заттар: натрий кроскармеллозасы, микрокристалды целлюлоза (РН 101), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel-LF), натрий лаурилсульфаты (Texapon K12 PPH), магний стеараты,

қабықтың құрамы: Опадрай Ақ 85F18422: ішінара гидронизирленген поливинил спирті, макрогол/PEG 3350, титанның қостотығы (Е171), тальк.

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында "I48" ойылып жазылған және екінші жағы тегіс ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

АИВ жұқпасын емдеуге арналған вирусқа қарсы дәрілер, біріктірілімдер. Эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил және эфавиренз.

АТХ коды J05AR06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумаратының фармакокинетикасын анықтау үшін, осы белсенді заттардың АИВ жұқтырған емделушілермен жекелей қолданылатын жекелей дәрілік түрлері қолданылды.

Сіңуі

АИВ жұқтырған емделушілерде эфавиренз плазмадағы ең жоғары концентрациясына 5 сағаттан кейін жетті, ал тұрақты концентрациясы 6-7 күнге қарай анықталды. Эфавирензді тәулігіне 600 мг қабылдаған 35 емделушіде ең жоғары концентрациясы (Cmax) 12.9 ± 3.7 µМ (29%) құрады және ең төмен концентрациясы (Cmin) 5.6 ±3.2µМ (57%) құрады, «концентрация – уақыт» (AUC) арақатынасының қисық астындағы ауданы 184 ± 73 µМ*h (40%) болды.

Эмтрицитабин дозаны қабылдағаннан кейін плазмадағы ең жоғары концентрациясына 1- 2 сағаттан кейін жете отырып тез сіңеді. АИВ жұқтырған емделушілер 24 сағаттық аралықпен эмтрицитабиннің көп реттік дозасын қабылдағаннан кейін Cmax 1.8 ± 0.7 µг/мл (39% CV), Cmin 0.09 ± 0.07 µг/мл (80%) және AUC 10.0 ± 3.1µг*h/мл (31%) құрады.

АИВ жұқтырған емделушілер 300мг тенофовир дизопроксил фумаратының бір дозасын пероральді қабылдағанда тенофовир ең жоғары концентрациясына 1 сағаттың ішінде жетті, бұл кезде Cmax және AUC (% CV) мәндері сәйкесінше 296 ± 90 нг/мл (30%) және 2,287 ± 685 нг*h/мл (30%) болды. Аш қарынға қабылдағанда тенофовирдің емделушілердегі пероральді биожетімділігі шамамен 25% болды.

Тағамның әсері

Тағамның бекітілген біріктірілімнің (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) фармакокинетикасына әсері бағаланған жоқ. Өте майлы тағаммен қабылдау аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда эфавиренздің AUC пен Cmax орташа мәнін сәйкесінше 28% және 79% жоғарылатады.

Тенофовир дизопроксилінің фумараты және эмтрицитабинді аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда өте майлы тағаммен немесе жеңіл тағаммен қабылдау эмтрицитабиннің экспозициясының параметрлеріне әсер етпей-ақ, тенофовирдің орташа AUC және Cmax сәйкесінше 35% және 15% жоғарылатады. Бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) аш қарынға қабылдау ұсынылады, өйткені тағам эфавиренздің экспозициясын ұзартуы және жағымсыз реакциялар жиілігін жоғарылатуы мүмкін. Бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) аш қарынға қабылдағанда тенофовир дизопроксил фумаратының жеке дәрілік түрін тағаммен қабылдаумен салыстырғанда тенофовирдің шығарылуы 35%-ға төмен болады деп күтіледі.

24-апталық клиникалық зерттеулер (AI266073) көрсеткендей аш қарынға қабылданатын бекітілген біріктірілімге ауысқанда (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты), біріктірілген антиретровирусты емдегі емделушілерде вирустың супрессиясының сақталуын көрсетті.

Таралуы

Эфавиренз қан плазмасының ақуыздарымен (шамамен 99,5 – 99,75%), негізінен альбуминдермен күшті байланысады. Эфавирензді 200-ден 600 мг дейінгі дозаларда тәулігіне бір рет кем дегенде бір айдың ішінде қабылдаған, АИВ‑1 жұқтырған емделушілерде жұлын сұйықтығындағы концентрациялары оның қан плазмасындағы сәйкес концентрациясынан 0,26-дан 1,19 % дейінді (орташа - 0,69%) құрады. Бұл пайыздық көрсеткіш эфавиренздің қан плазмасында ақуыздармен (бос) байланыспаған фракциясының көрсеткішінен шамамен 3 есе жоғары.

Пероральді қабылдағаннан кейін эмтрицитабин барлық организмге кеңінен таралады. Эмтрицитабиннің плазмадағы орташа концентрациясының дәрежесі қандағы концентрациясына қатысты 1.0, тең болды, қандағы концентрациясына шәуhеттегі орташа концентрациясының дәрежесі 4.0. тең болды.

Тенофовирдің плазма ақуыздарымен In vitro байланысуы тенофовирдің 0.01-ден 25 мг/мл дейін концентрациясында сәйкесінше шамамен 0.7% немесе 7.2%. Көктамыр ішіне енгізілгеннен кейін тенофовирдің таралу көлемі шамамен 800 мл/кг болды. Пероральді қабылдағаннан кейін тенофовир барлық организмге кеңінен таралады.

Биотрансформация

Адам бауыры микросомаларында in vitro зерттеулер және клиникалық зерттеулер көрсеткендей, эфавиренз негізінен АИВ-1-ге қатысты белсенді емес осы гидроксилденген метаболиттердің келесі глюкуронизациясымен P450 цитохром жүйесімен гидроксилденген метаболиттерді түзумен метаболизденеді.

in vitro зерттеулер көрсеткендей CYP3A4 және CYP2B6 эфавиренздің метаболизміне жауап беретін негізгі изоферменттер болып табылады, және эфавиренз Р450 цитохромы жүйесінің 2C9, 2C19, және 3A4 изоферменттерін тежейді. Эфавиренз in vitro зерттеулерде CYP2E1 тежеген жоқ, клиникалық тәжірибеде қолданылатын концентрациялардан айтарлықтай жоғары концентрацияларда ғана CYP2D6 мен CYP1A2 тежеді. Эфавиренздің қан плазмасындағы экспозициясы CYP2B6 изоферментінің гомозиготалы G516T генетикалық нұсқасымен емделушілерде жоғары болуы мүмкін. Осындай өзара байланысудың клиникалық мәні белгісіз; әйтсе де эфавиренз-ассоцияцияланған жағымсыз реакциялардың жиілігі мен ауырлығының жоғарылау мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды.

Эфавиренз P450 цитохромы жүйесінің ферменттерін индукциялайды, ол оның өз метаболизмінің индукциясына әкеледі. Жұқпа жұқтырмаған еріктілерде 10 күн ішінде тәулігіне 200 ‑ 400 мг-ден бірнеше реттік дозасы болжанғанға ( 22-42 %-ға төмен) қарағанда төмен жинақталуына және жартылай шығарылуының 40-тан 55 сағатқа дейін (бір реттік дозасының жартылай шығарылу кезеңі 52-ден 76 сағатқа дейінді құрайды) қысқа ақырғы кезеңіне әкелді.

Эмтрицитабиннің биотрансформациясы 3-сульфоксид диастереомер (шамамен дозаның 9%) және глюкурон қышқылының конъюгаты - 2-О-глюкуронид (шамамен дозаның 4%) түзумен тиолды бөлігінің тотығуын қамтиды. In vitro зерттеулерде тенофовир дизопроксил фумараты, тенофовир CYP450 ферменттері үшін субстрат болып табылмайтыны және препарат биотрансформациясына қатысатын CYP450 изоферменттерімен тежелмейтіні анықталған. Сондай-ақ эмтрицитабин глукуронизацияға жауап беретін уридин-5-дифосфоглукоронилтрансферазаны тежемейді.

Шығарылуы

Эфавиренз бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін 52-ден 76 сағатқа дейін және көп реттік дозадан кейін 40 – 55 сағат жартылай шығарылуының салыстырмалы ұзақ кезеңін иеленген. Несеппен эфавиренздің шамамен 14 – 34 % радиоактивті-таңбаланған дозасы шығарылады және эфавиренздің 1 %-дан аз дозасы өзгермеген түрінде. Тенофовир мен эмтрицитабин шумақтық сүзіліс және белсенді өзекшелік сөлініс жолымен шығарылады. Препараттың бір реттік пероральді дозасын қабылдағаннан кейін тенофовирдің қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі шамамен 17 сағат, эмтрицитабиннің – шамамен 10 сағат құрайды. 300 мг дозасын күніне бір рет қайталап қабылдағаннан кейін (астан кейін) қабылданған дозасының 32±10% несепте 24 сағат ішінде анықталады. Тенофовир және басқа заттар арасында бәсекелестік байқалуы мүмкін, олар да бүйрекпен шығарылады.

Жасы, жынысы және нәсілі

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовирдің фармакокинетикасы ер және әйел жынысты емделушілерде және нәсілдік топтар арасында бірдей. Егде жастағы емделушілерде фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Балалар мен жасөспірімдерде бекітілген біріктірілімінің (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) фармакокинетикалық зерттеулері жүргізілген жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігі (БЖ)

Бүйрек жеткіліксіздігімен, АИВ жұқтырған емделушілерде бекітілген біріктірілімінің (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерде эфавиренздің фармакокинетикасы зерттелген жоқ, әйтсе де эфавиренздің 1% -дан кемі өзгермеген түрінде несеппен шығарылатындықтан, бүйрек жеткіліксіздігінің эфавиренздің шығарылуына әсері төмен болуы керек.

Әртүрлі дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігімен АИВ жұқтырмаған емделушілерде 200 мг эмтрицитабин немесе 245 мг тенофовир дизопроксилінің бір дозасын енгізгеннен кейін фармакокинетикалық параметрлері анықталған. Бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежесі креатинин клиренсіне (КК) (бүйректің қалыпты функциясы КК>80 мл/мин, орташа КК = 50-79 мл/мин, орташаға жуық КК = 30-49 мл/мин және ауыр КК = 10-29 мл/мин болғанда) сәйкес келді. Бүйректің қалыпты функциясымен емделушілермен салыстырғанда эмтрицитабиннің орташа (% CV) экспозициясы жеңіл, орташа және ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерде сәйкесінше 12-ден (25%) мкг*сағ/мл 20(6%) мкг*сағ/мл, 25(23%) мкг*сағ/мл және 34(6%) мкг*сағ/мл дейін жоғарылады. Бүйректің қалыпты функциясымен емделушілермен салыстырғанда тенофовирдің орташа (% CV) экспозициясы жеңіл, орташа және ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерде сәйкесінше 2,185 (12%) мкг*сағ/мл-ден 3,064 (30%) мкг*сағ/мл, 6,009 (42%) мкг*сағ/мл және 15,985 (45%) мкг*сағ/мл дейін жоғарылады. Дозалау аралығын ұзартқанда бүйректің қалыпты функциясымен емделушілермен салыстырғанда, бүйрек жеткіліксіздігімен науқастардағы ұсынылған дозасы күткендей, плазмадағы концентрациясы шыңының жоғарылауына және ең төмен концентрациясының (Сmin) төмен деңгейіне әкеледі. Оның клиникалық салдары белгісіз. Гемодиализді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысымен (БЖТС) емделушілерде диализ сеанстарының арасында препараттың концентрациясы, эмтрицитабиннің 72 сағатта 53(18%) мкг*сағ/мл дейін және тенофовирдің 48 сағатта 42,857(29%) мкг*сағ/мл дейін айтарлықтай жоғарылады. Креатинин клиренсі 30 және 49 мл/минут арасындағы емделушілерде Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилі фумаратының бекітілген біріктірілімін қабылдау арасындағы аралықты түзету ұсынылады. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумаратының бекітілген біріктірілімі КК <30 мл/мин емделушілерге немесе гемодиализ қажет етілетін емделушілерге ұсынылмайды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауырдың зақымдануымен АИВ жұқтырған емделушілерде бекітілген біріктірілімнің (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Көп рет қабылданатын дозаларды қолданумен зерттеулер жеңіл дәрежедегі ауырлықтағы (Чайлд-Пью бойынша А класы) бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерде бақылау тобымен салыстырғанда эфавиренздің фармакокинетикасына айтарлықтай әсерінің жоғын көрсетті. Бауыр функциясының орташа және ауыр формадағы (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы) фармакокинетикасына эфавиренздің әсерін анықтау үшін деректер жеткіліксіз.

Әртүрлі дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігімен емделушілерде эмтрицитабиннің фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Бауыр жеткіліксіздігінің әртүрлі дәрежесімен АИВ жұқтырмаған емделушілерде тенофовир дизопроксил фумаратының фармакокинетикасы айтарлықтай өзгерген жоқ және дозасын түзету қажет етілген жоқ.

Әйтсе де жеңіл дәрежедегі аурлықпен бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерде бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) қабылдағанда сақтық шараларын сақтау керек. Бекітілген біріктірілім (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) бауырдың ауыр ауруларымен емделушілерге тағайындалмауы керек.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Эфавиренз - 1типті адам иммунитет тапшылығы вирусының (АИВ-1) кері транскриптазасының нуклеозидті емес тежегіші (КТНЕТ). Эфавиренздің белсенділігі негізінен (АИВ-1) адам иммунтапшылығы вирусының кері транскриптазасының ферментін тікелей бөгелуіне байланысты.

Эфавиренз 2-ші типтегі (АИВ-2) адам иммунтапшылығы вирусының кері транскиптазасына (КТ) және адамның ДНҚ-полимеразасына (α, β, γ немесе δ) айтарлықтай тежегіш әсер көрсетпейді.

Эмтрицитабин – бұл синтетикалық нуклеозид, цитидиннің аналогы, табиғи субстрат дезокситидин 5′-трифосфатпен және тізбектің үзілуіне әкелетін

түзілген вирустық тізбекке қосылу арқылы жасушалық ферменттермен эмтрицитабин 5′-трифосфатқа дейін фосфорланады.

Эмтрицитабин трифосфаты және тенофовир дифосфаты адамның жасушалық ДНҚ-полимеразасының әлсіз тежегіші болып табылады, митохондриялардың in vitro және in vivo уытты әсерінің анықталу жағдайлары байқалған жоқ.

Тенофовир дизопроксил фумараты – циклдік емес нуклеозидтің фосфонатты күрделі диэфирі, аденозин монофосфат аналогы.Тенофовир дизопроксил фумараты тенофовирге айналу үшін алдымен диэфирдің гидролизденуін және тенофовир дифосфаты түзілуі үшін жасушалық ферменттермен ары қарай фосфорлануын талап етеді. Тенофовир дифосфаты табиғи субстрат дезоксиаденозин 5′-трифосфатпен бәсекелесіп және ДНҚ қосылғаннан кейін ДНҚ тізбегін үзіп, кері транскриптаза (КТ) HIV-1 белсенділігін бәсеңдетеді.

Вирусқа қарсы белсенділік

Эфавиренз бен эмтрицитабиннің бірге, эфавиренз бен тенофовир дизопроксил фумаратының бірге және эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилінің фумаратының бірге біріктірілімін зерттеуде in vitro вирусқа қарсы белсенділігін бағалауда қосымша синергиялық вирусқа қарсы әсерлері байқалды.

Эфавиренз В қосалқы типінің (A, AE, AG, C, D, F, G, J және N қосалқы типтері) көптеген изоляттарына қарсы вирусқа қарсы белсенділік білдіреді, бірақ О қосалқы типі вирустарына қарсы төмендетілген вирусқа қарсы белсенділік білдіреді.

Жабайы типті немесе АИВ-1-дің зидовудин-резистентті зертханалық және клиникалық штамдарын in vitro 90-95 % басуға қажетті эфавиренздің бос концентрациясы лимфобластты жасушалық жүйелерде, шеткергі қанның мононуклеарлық жасушаларында (ШҚМЖ) және и макрофагальді/моноцитарлық өсірінділерде 0,46-дан 6,8 нМ дейін диапазонда ауытқиды.

Эмтрицитабин - АИВ-1 А, В, С, D, E, F және G (ЕК50 0,007-0,075 мкмоль шамасында) қосалқы типтерінің жасушаларының өсірінділеріне қатысты вирусқа қарсы белсенділік танытты және АИВ-2 штамдарына (ЕК50 0,007-1,5 мкмоль шамасында) таңдап белсенділік көрсетті.

Эмтрицитабин мен тенофовир АИВ-2 қатысты ұзақ спецификалық белсенділік және В (ВГВ) гепатиті вирусына қарсы вирусқа қарсы белсенділік көрсетеді.

Тенофовир дизопроксил фумараты - АИВ-1 A, B, C, D, E, F, G және О (50-пайыздық тежейтін концентрациясы (ЕК50) 0,5-2,2 мкмоль шамасында) қосалқы типтері жасушаларының өсірінділеріне қатысты вирусқа қарсы белсенділік танытты және АИВ-2 (ЕК50 1,6-4,9 мкмоль шамасында) штамдарына таңдап белсенділік танытты.

in vitro резистенттілігі

Бұрын ем алған емделушілер жасушаларының өсірінділерінен, тенофовир, эмтрицитабин және эфавиренздің біріктіріліміне резистенттілікпен АИВ-1 штаммдары бөлініп алынған. Осы штаммдардың генотиптік таудауы M184V/I (эмтрицитабинмен байланысты мутация) және/немесе K65R (тенофовирмен байланысты мутация) вирустық кері транскриптазада аминқышқылдық орын басу анықтады. Резистенттіліктің 18- 33 есе жоғарылауын туындататын КТ K103N жиі аминқышқылды орын басу эфавиренз қабылдаған вирусологиялық тиімсіздікпен 90 % емделушілерде, сондай-ақ эфавирензді индинавирмен немесе зидовудин + ламивудинмен біріктіріп қабылдаған рецидивтермен емделушілерде байқалды.

Эфавиренз, невирапин және делавирдин үшін жасушалық өсіріндіде айқаспалы резистенттіліктің бейіні көрсеткендей, АИВ-1-дің K103N мутациясы барлық үш КТНЕТ сезімталдықты жоғалтумен жүреді. Делавирдинге резистентті үш клиникалық зерттелген штамдарының екеуінің құрамында K103N мутация болды және эфавирензге айқаспалы резистентті болып табылды. 236 КТ позициясында орын алмастырумен үшінші штаммы эфавирензге айқаспалы резистенттілік танытпады.

Кері транскриптазаның белгілі нуклеозидті тежегіштеріне айқаспалы резистенттілік анықталды. Жуық арада ламивудин немесе эмтрицитабинмен, сондай-ақ абакавир немесе диданозинмен біріктірілімде тенофовирмен емделген емделушілерден бөлініп алынған АИВ-1 штамдарында M184V/I және/немесе K65R орын басу байқалды. Осылайша осы, препараттар арасында айқаспалы резистенттілік құрамында аталған бір немесе екі аминқышқылды орын басу бар вирустарды жұқтырған емделушілерде байқалуы мүмкін. Тенофовир дизопроксилінің фумараты АИВ-1 K65R мутациясымен емделушілерге қарсы көрсетілімді. K65R және M184V/I мутациясының екі типі де эфавирензге сезімтал болып қалады.

in vivo резистенттілік

Қазіргі уақытта бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратын) қабылдаған емделушілерде АИВ резистенттілікке қатысты деректер жоқ. Әйтсе де, эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумаратының жеке препараттарын қабылдаудың 144 аптасында анықталған АИВ РНҚ> 400 копий / мл емделушілерде АИВ-1 штаммдары алынған. Эфавирензге генотиптік төзімділік жиірек анықталған, негізінен K103N мутация (1сызба). M184V / I мутация эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумараты тобындағы бақыланатын емделушілердің 2/19 (10,5%) және эфавиренз және ламивудин және зидовудиннің бекітілген біріктірілімі (Комбивир) (р-мәні = 0,021) тобындағы бақыланатын емделушілердің10/29 (34,5%) байқалды. Әрбір емделетін топтағы бір де бір емделушіде K65R мутациясы дамыған жоқ және эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумараты тобындағы бір де бір емделушіде эмтрицитабинге немесе тенофовирге фенотиптік төзімділікке байланысты жаңа мутациялар дамыған жоқ.

1сызба: 144 апта ішінде GS-01-934 зерттеулерде төзімділіктің дамуы

 

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты (N = 244)

Эфавиренз + Комбивир (N = 243)

144 апта ішінде төзімділік талдауы

19

31

Генотиптер

19 (100%)

29 (100%)

Эфавирензге төзімділік1

13 (68%)

21(72%)

K103N

8 (42%)

18 * (62%)

K101E

3 (16%)

3 (10%)

G190A / S

2 (10,5%)

4 (14%)

Y188C / H

1 (5%)

2 (7%)

V108I

1 (5%)

1 (3%)

P225H

 

2 (7%)

M184V / I

2 (10,5%)

10 * (34,5%)

K65R

   

TAMs2

 

2 (7%)

*р <0,05 мәні, барлық емделушілер арасында эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумараты тобын Комбивир тобымен салыстырудың дәл Фишер критерийі.1Басқа эфавирензге төзімді мутациялар A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n=1), и M230L (n = 1) қамтиды.

2 Тимидин-аналогты мутациялар D67N (n = 1) и K70R (n = 1) қамтиды.Осы дәрілік заттардың in vivo төзімділігіне қатысты қосымша ақпарат үшін медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулыққа жүгіну керек.

Қолданылуы

- үш айдан астам уақыт біріктірілген антиретровирусты ем (БАРЕ) қабылдаған, АИВ РНҚ <50 копий/мл вирусологиялық супрессиясымен ересектерде АИВ-1 жұқпасын емдеу үшін

Препаратты тағайындамас бұрын, емделушілерде бұрын кез келген алдыңғы БАРЕ-ге сәтсіз вирусологиялық жауаптың байқалмағанына, бекітілген біріктірілімнің (Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) құрамындағы үш компонентінің біреуіне айқын резистенттілікпен жүретін мутацияның болмағанына көз жеткізу керек.

Қолдану тәсілі мен дозалары

Ем АИВ жұқпасын емдеуде тәжірибесі бар дәрігермен жүргізілуі керек.

Ересектер

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімінің ұсынылған дозасы – ішке, күніне 1 рет судың жеткілікті мөлшерімен іше отырып 1 таблеткадан. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін, тағам эфавиренздің экспозициясын жоғарылатуы және жағымсыз әсерлерінің жиілігінің жоғарлауына әкелуі мүмкін болғандықтан, аш қарынға қабылдау ұсынылады. Препаратты эфавирензді қолданудың нәтижесінде жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлердің дамуына төзімділікті жоғарылату үшін, ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады. Тенофовирдің экспозициясы (AUC) тенофовир дизопроксил фумаратының жеке компонентін тағаммен қабылдаумен салыстырғанда Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін аш қарынға қабылдағанда шамамен 30% төмен болады деп болжамданады. Вирустың супрессиясымен емделушілерде осы төмендеудің клиникалық мәні белгісіз.

Балалар мен жасөспірімдер

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін қауіпсіздігі мен тиімділігіне қатысты деректердің жеткіліксіздігіне байланысты18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге ұсынылмайды. Егде жастағылар

Клиникалық зерттеулерде жас емделушілермен салыстырғанда емге жауабын анықтауда егде жастағы емделушілердің жеткіліксіз саны қатысты, сондықтан егде жастағыларға Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін тағайындағанда осы емделушілерде бүйрек және бауыр жеткіліксіздігінің кездесуінің жиілігін ескеріп, сақтық шараларын сақтау керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімі орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен (креатинин клиренсі (КК) < 50 мл/мин) емделушілерге ұсынылмайды.

Бекітілген біріктірілімді қолданғанда қол жеткізу мүмкін емес орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерге эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының дозасын түзету қажет етіледі. Креатинин клиренсі 50-80 мл/мин деңгейдегі емделушілер үшін дозасын түзетудің қажеттігі жоқ. Осы емделушілерде креатинин клиренсі деңгейін және қан сарысуында фосфаттар деңгейін үнемі бақылау ұсынылады.

Бауыр жеткіліксіздігі

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы бауыр жеткіліксіздігімен емделушілерде зерттелген жоқ. Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл дәрежедегі ауырлығымен (Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) бойынша А класы) емделушілерге Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімінің әдеттегі ұсынылған дозасын тағайындауға болады.

Егер АИВ және В гепатиті вирусының (ВГВ) ко жұқпасымен емделушілер Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін қабылдауды тоқтатса, оларды гепатиттің асқыну симптомдарын анықтау үшін мұқият бақылау ұсынылады.

Әсіресе эфавиренздің, дозаға байланысты жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлерін анықтау үшін емделушілерді мұқият бақылау ұсынылады.

Дозаны өткізіп алғанда, үзілгенде немесе емді тоқтатқандағы ұсынымдар

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін қабылдауды жіберіп алмай, дозаны қабылдау режімін сақтай отырып, мезгілінде қабылдаудың маңызы зор. Емделушілерді Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін қабылдауды ұмытып кеткен жағдайда, өткізіп алған дозаны келесі күндік дозаны қабылдауға дейінгі аралық 12 сағаттан кем болмаған жағдайда өткізіп алған дозаны дереу қабылдау керектігін ескерту керек.

Емделушілерді 12 сағаттан кем болған жағдайда өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайтыны және келесі дозаны әдеттегі уақытында қабылдау туралы ескерту керек. Егер Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімімен емді тоқтату, немесе дозасын түзету керек болса, эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының жекелей дәрілік түрлерін қабылдауға болады.

Осы препараттарды медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгіну керек. Егер Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімінің компоненттерінің біреуімен емдеуді тоқтату қажет болса, эфавиренздің жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығын, сондай-ақ тенофовир мен эмтрицитабиннің жасушаішілік жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ екенін ескеру керек. Осы фармакокинетикалық параметрлерінің жекелей өзгергіштігіне және вирустың резистенттілігінің даму мүмкіндігіне байланысты, емді тоқтатудың барлық себептерін ескеріп, антиретровирусты терапияға қатысты (АРТ) дәрігердің кеңесі керек.

Егер емделуші Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының таблеткасын қабылдағаннан кейін 1 сағаттың ішінде құсып тастаса екінші таблетканы қабылдауы керек. Егер емделуші Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының таблеткасын қабылдағаннан кейін, бір сағаттан астам уақыттан соң құсып тастаса екінші таблетканы қабылдау қажет етілмейді.

Жағымсыз әсерлері

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімінің қауіпсіздігі емнің 48 аптасы ішінде 460 емделушіде зерттелген. Зерттеулер барысында психикалық жүйенің бұзылыстары (16 %), жүйке жүйесі тарапынан бұзылыстар (13 %) және асқазан-ішек бұзылыстары (7 %) байқалды. Стивенс-Джонсон синдромы және мультиформалы эритема секілді тері тарапынан күрделі жағымсыз реакциялар; ауыр депрессияны, суицидальді өлімді, психотәрісдес жағдайларды, құрысу ұстамаларын қоса психоневрологиялық жағымсыз реакциялар; ауыр гепатоуыттылық, панкреатит және лактацидоз (кейде фатальді) туралы хабарлар тіркелді.

Бүйрек жеткіліксіздігі және Фанкони синдромын қоса, проксимальді бүйрек тубулопатиясы түріндегі бүйрек тарапынан жағымсыз әсерлер туралы сирек хабарланды, кейде сынуларға әкелетін сүйек патологиялары туралы хабарланды. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдайтын емделушілерде бүйрек функциясын бақылау ұсынылады.

АИВ және ВГВ ко жұқпасымен емделушілерде Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емді тоқтату гепатиттің ауыр асқынуына түрткі болуы мүмкін.

Тамақтану кезінде Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының біріктірілімін қабылдау эфавиренздің экспозициясын жоғарылатуы және жағымсыз реакциялар жиілігінің жоғарылауын туындатуы мүмкін. Немесе Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының біріктірілімін немесе жекелей компоненттерін қабылдаумен байланысты постмаркетингтік кезеңдегі клиникалық зерттеулер барысында анықталған жағымсыз реакциялар, күрделілігінің азаюы ретімен берілген.

Жиілігі өте жиі (> 1/10), жиі (> 1/100 <1/10-ға), жиі емес (> 1/1,000 <1/100-ге) немесе сирек (> 1/10,000 <1/1,000-ге) деп анықталған.

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін қабылдаумен байланысты (мүмкін немесе болуы мүмкін), бірақ белгілі жеке компоненттерінің біреуімен байланысты емес жағымсыз реакциялар, төмендегілерді қамтыды:

Жиі

- анорексия

Жиі емес

- ауыздың құрғауы

- сөйлеудің түсініксіздігі

- тәбеттің жоғарылауы

- либидоның төмендеуі

- миалгия

Эфавирензбен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- бөртпе ( орташа және ауыр - 11.6%, ауырлықтың барлық дәрежесі - 18%)

Жиі

-гипертриглицеридемия

- депрессия (1,6% жағдайда ауыр), үрейлену, қалыптан тыс ұйықтау, ұйқысыздық, ұйқышылдық (2%), бас ауыруы (5,7%), зейіннің бұзылуы (3,6%)

- мишықтық қимыл үйлесімділігінің және тепе теңдік сезімінің бұзылуы, бас айналуы (8,5%)

- диарея, құсу, абдоминальді ауыру, жүректің айнуы

- аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазаның (ГГТ) жоғарылауы

- қышыну

- шаршағыштық

Жиі емес

- асқын сезімталдық реакциясы

- суицидальді әрекеттер, суицидальді ойлар, психоздар, мания, паранойя, галлюцинациялар, эйфория, аффективті лабильділік, мәңгіру, агрессия

- құрысулар, амнезия, патологиялық ойлар, атаксия, қимыл үйлесімінің бұзылуы, ажитация, тремор

- бұлыңғырланып көру, құлақтағы шуыл, вертиго, құлақ иірімінің қызаруы

- панкреатит

- жедел гепатит

- Стивенс-Джонсон синдром, мультиформалы эритема, бөртудің ауыр дәрежесі (< 1%)

- гинекомастия

Сирек

- аяқталған суицид, сандырақтау, невроз

- бауыр жеткіліксіздігі

Эмтрицитабинмен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- бас ауыруы

- диарея, жүрек айнуы

- креатинкиназаның жоғарылауы

Жиі

- нейтропения

- аллергиялық реакциялар

-гипертриглицеридемия, гипергликемия

- қалыптан тыс ұйықтау, ұйқысыздық

- бас айналуы

- панкреатикалық амилазаның жоғарылауын қоса, қанда амилазаның жоғарылауы, сарысулық липазаның жоғарылауы, құсу, абдоминальді ауыру, диспепсия

- аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансферазаның (АЛТ) жоғарылауы, гипербилирубинемия

- бөртпе, қышыну, везикулобуллезді бөртпе, пустуллезді бөртпе, макулопапуллезді бөртпе, есекжем, тері түсінің бұзылуы (пигментацияның жоғарылауы)

- ауырулар, астения

Жиі емес

- анемия

- ангионевротикалық ісіну

Тенофовир дизопроксил фумаратымен астасқан жағымсыз әсерлер

Өте жиі

- гипофосфатемия, гипокалиемия

- бас айналуы

- диарея, жүректің айнуы, құсу

- бөртпе

- астения

Жиі

-бас ауыруы

- абдоминальді ауыру, іштің кебуі, метеоризм

- аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансферазаның (АЛТ) жоғарылауы

Жиі емес

- панкреатит

- рабдомиолиз, бұлшықет әлсіздігі

- қанда креатининнің жоғарылауы, протеинурия

Сирек

- лактацидоз

- гепатит, бауыр стеатозы

- остеомаляция (сүйектердің ауырумен білінеді және сынуларға түрткі болады), миопатия

- жедел және созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, жедел тубулярлық некроз, Фанкони синдромын қоса, проксимальді бүйрек тубулопатиясы, жедел интерстициальді нефритті қоса, нефрит, нефрогенді қанттық емес диабет

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді компоненттеріне немесе қандай-да болмасын қосымша заттарына жоғары сезімталдық

- бауыр жеткіліксіздігінің (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы ) орташа және ауыр дәрежесі

- КК 50 мл/мин кем бүйрек жеткіліксіздігі

- терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, тиазоламмен, пимозидпен, бепридилмен немесе қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин және метилэргоновин) бір мезгілде қолдану, өйткені Р450 (CYP) 3А4 цитохромға эфавирензбен бәсекелестік осы препараттардың метаболизмінің іркілуіне және күрделі және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз әсерлерінің (мысалы, жүрек аритмиялары, ұзақ седативті әсеріне немесе тыныстың тарылуына) дамуына әкелуі мүмкін

- құрамында шайқурай бар (Hypericum perforatum) препараттармен бір мезгілде қабылдау, эфавиренздің плазмалық концентрацияларының және клиникалық тиімділігінің төмендеуінің жоғары қаупіне байланысты

- вориконазолмен бір мезгілде қабылдау, өйткені эфавиренз вориконазолдың плазмадағы концентрациясын айтарлықтай төмендетеді, ал вориконазол эфавиренздің плазмадағы концентрациясын айтарлықтай жоғарылатады, ал Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының біріктірілген препаратында дозасы бекітілген болғандықтан эфавиренздің дозасын түзету мүмкін емес

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімімен препараттың дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілген жоқ. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратының құрамында эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты болғандықтан, белсенді заттарының жекелей бір бірімен кез келген өзара әрекеттесуі байқалуы мүмкін.

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін құрамында осы біріктірілімнің белсенді заттарының кез келген біреуі бар басқа препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды. Эмтрицитабинмен ұқсастығына байланысты, Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін ламивудин секілді цитидиннің басқа аналогтарымен бір мезгілде қолдануға болмайды. Эфавиренз CYP3A4, CYP2B6 және UGT1A1 индукторы болып табылады. Осы ферменттердің субстраттары болып табылатын белсенді заттар, эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Эфавиренз CYP2C19 және CYP2C9 индукторы болуы мүмкін; әйтсе де, in vitro бақыланған ингибиция, және осы ферменттердің субстратымен бір мезгілде тағайындағаннан болған әсерлері белгісіз. Дәрілік заттармен немесе тағаммен (мысалы, грейпфрут шырыны) бір мегілде қабылдағанда CYP3A4 белсенділігіне әсер ететін эфавиренздің әсері өзгеруі мүмкін. in vitro және in vivo жүргізілген дәрілік өзара әркеттесуін фармакокинетикалық зерттеу басқа препараттармен эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратын қоса, CYP450 үшін аралық өзара әрекеттесуінің төмен потенциалын көрсетті.

Антиретровирусты дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануЭфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімі терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, триазоламмен, пимозидпен, бепридилмен және қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготаминмен, дигидроэрготаминмен, эргоновинмен және метилэргоновинмен), бір мезгілде тағайындалмауы керек, өйткені олардың метаболизмін басу елеулі, өмірге қауіп төндіретін салдарларға әкелуі мүмкін.

Вориконазол. Эфавиренз және вориконазолдың стандартты дозасын қабылдауға болмайды. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімінде эфавиренздің дозасы өзгертілмейтін болғандықтан, вориконазол және Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін бір мезгілде қолдануға болмайды.

Рифампицин. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін рифампицинмен бір мезгілде қабылдағанда эфавирензді күніне 200 мг (барлығы 800 мг) қосымша қабылдау ұсынылады.

Шайқурай (Hypericum perforatum). Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін және құрамында шайқурай бар препараттарды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Бір мезгілде қолдану ұсынылмайды

Атазанавир/ритонавир. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімімен атазанавир/ритонавир біріктірілімін дозалауға қатысты жеткілікті деректер жоқ. Сондықтан атазанавир/ритонавирді Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімімен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Диданозин. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін және диданозинді қолдануға болмайды.

Бүйректермен шығарылатын дәрілік заттар. Эмтрицитабин және тенофовир негізінен бүйректермен шығарылатын болғандықтан, Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік сөлініске бәсекелесетін препараттармен (мысалы, цидофовир) қолдану, қансарысуында эмтрицитабин, тенофовир және/немесе бір мезгілде қабылданған препараттың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Нефроуытты препараттармен мысалы, аминогликозидтермен, В амфотерицинмен, фоскарнетпен, ганцикловирмен, валацикловирмен, валганцикловирмен, пентамидинмен, ванкомицинмен, цидофовирмен немесе интерлейкин-2, ацикловирмен, адефовир дипивоксилмен бір мезгілде немесе оларды жуық арада қабылдағанда Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімін қолдануға болмайды.

Басқа өзара әрекеттесулер

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімінің белсенді заттары мен протеаза тежегіштері, протеаза тежегіштерінен өзгеше антиретровирусты препараттар және басқа да антиретровирусты емес дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесулер төмендегі кестеде көрсетілген.

2 кесте. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімінің кейбір компоненттері мен басқа препараттар арасындағы өзара әрекеттесулер

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилі фумараты 600 мг/200 мг/300 мг

Препараттар параметріне әсері, AUC, Cmax, Cmin орташа пайыздық өзгеруі 90% сенімді аралықпен (механизм)

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилі фумаратының бекітілген біріктірілімімен (600 мг/200 мг/300 мг) өзара әрекеттесуін ескерумен ұсынымдар

Жұқпаға қарсы дәрілер

Антиретровирусты препараттар

Протеаза тежегіштері

Ампренавир/Эфа-виренз

Атазанавир:

AUC: ~40%

Cmax: ~40%

Cmin: ~40%

(CYP3A4 индукциясы, эфавиренздің әсері ритонавирдің фармакокинетикалық әсерімен компенсацияланады)

Эфавирензді протеаза тежегішімен біріктірілімде ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолдану үшін.

Ампренавир/ритонавир және бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) қолдануға болмайды.

Ампренавир/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Ампренавир/ Тенофовир дизопроксилі фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Атазанавир/Ритонавир/Тенофовир дизопроксилі фумараты

Атазанавир:

AUC: 25% (↓ 42 ↓ 3 дейін)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 ↑5 дейін)

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 ↑10 дейін)

Атазанавир/ритонавирдің тенофовирмен өзара әрекеттесуі тенофовирдің шығарылуының жоғарылауына әкеледі. Жоғарырақ концентрациясы бүйрек бұзылыстарын қоса, тенофовирмен байланысты жағымсыз әсерлерін күшейтуі мүмкін.

Атазанавир/ритонавир және бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилі фумараты) қолдануға болмайды.

Атазанавир/Ритонавир/Эфавиренз

Ритонавирдің аздаған дозасымен біріктірілімде эфавиренздің атазанавирмен өзара әрекеттесуі CYP3A4 индукциясына байланысты, атазанавирдің шығарылуының айтарлықтай төмендеуіне әкеледі, ол құрамында атазанавир бар препараттың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулығына сәйкес атазанавирдің дозасын түзетуді талап етеді.

Ритонавирмен біріктірілімде эфавиренз бен атазанавирдің өзара әрекеттесуі эфавиренздің шығарылуының жоғарылауына әкелуі мүмкін, ол эфавиренздің төзімділігін нашарлатуы мүмкін.

 

Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

 

Индинавир/Эфавиренз

Индинавир:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилі фумараты) қолданғанда индинавирді дозалауға қатысты ұсынымдар беру үшін жеткілікті деректер жоқ.

Құрамында бекітілген біріктірілім (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилі фумараты) компоненті эфавиренз және индинавир бар режімді таңдау кезінде индинавир концентрациясының төмендеуінің клиникалық мәні анықталғанша, бақыланған фармако-кинетикалық өзара әрекеттесудің магнитудасы ескерілуі керек.

Индинавир/Эфавиренз

Индинавир

Ертеңгілік AUC: ↓ 33 %* (↓26 ↓ 39 дейін)

Күндізгі AUC: ↓ 37 %* (↓26 ↓ 46 дейін)

Кешкі AUC: ↓ 46 %* (↓37 ↓ 54 дейін)

Ертеңгілік Cmax: ↔*

Күндізгі Cmax: ↔*

Кешкі Cmax: ↓29%* (↓ 11 ↓ 43 дейін)

Ертеңгілік Сmin: ↓39%* (↓ 24 ↓ 51 дейін)

Күндізгі Сmin: ↓52%* (↓ 47 ↓ 57 дейін)

Кешкі Сmin: ↓29%* (↓ 11 ↓ 43 дейін)

* Тек индинавирмен салыстырғанда 800q8h (CYP3A40 индукциясы). Протеаза тежегіштерімен біріктірілімде эфавиренздің ритонавирдің аздаған дозасымен өзара әрекеттесуін ритонавир бойынша төмендегі секцияны қара.

Индинавир/Эмтрицитабин

Индинавир:

AUC:

Cmax: ↔

Эмтрицитабин:

AUC:

Cmax: ↔

Индинавир/Тенофовир дизопроксилінің фумараты

Индинавир:

AUC:

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC:

Cmax: ↔

Лопинавир/Ритонавир/

Тенофовир дизопроксилінінің фумараты

Лопинавир/Ритонавир:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑32% (↑ 25 ↑ 38 дейін)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 ↑ 66 дейін)

Тенофовирдің жоғарырақ концентрациялары бүйрек функциясының бұзылуын қоса, тенофовирмен байланысты жағымсыз әсерлерін күшейтуі мүмкін.

т

Лопинавир/Ритонавир/Эфавиренз

Лопинавир/ритонавирдің эфавирензбен өзара әрекеттесуі лопинавирдің шығарылуының айтарлықтай төмендеуіне әкеледі, ол лопинавир/ритонавирдің дозасын түзетуді талап етеді. Эфавирензбен және екі КТНТ біріктіріп 533/133 мг лопинавир/ритонавирді (жұмсақ капсулалар) күніне екі рет қабылдағанда эфавирензсіз күніне екі рет 400/100мг лопинавир/ритонавирмен (жұмсақ капсулалар) салыстырғанда плазмада лопинавирдің ұқсас концентрациялары алынған.

Аталған құрамның эфавирензбен фармакокинетикалық деректерін анықтау үшін лопинавир/ритонавир таблеткасының медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулығына жүгіну керек. Эфавиренздің протеаза тежегіштерімен біріктірілімде ритонавирдің аздаған дозасымен өзара әрекеттесуін ритонавир бойынша төмендегі секциядан қара.

Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Ритонавир/Эфавиренз

Ритонавир:

Ертеңгілік AUC: ↑ 18 % (↑ 6 ↑ 33 дейін)

Кешкі AUC: ↔

Ертеңгілік Cmax: ↑ 24% (↑ 12 ↑ 38 дейін)

Кешкі Cmax: ↔

Ертеңгілік Сmin: ↑ 42% (↑ 9 ↑ 86 дейін)

Кешкі Сmin: ↑ 24% (↑ 3 ↑ 50 дейін)

Эфавиренз:

AUC: ↑ 21% (↑ 10 ↑ 34) дейін

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 ↑ 26 дейін)

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 ↑ 46 дейін)

(CYP-аралық тотығу метаболизмін тежеу)

Күніне екі рет Эфавирензді 500 мг немесе 600 мг ритонавирмен бір мезгілде қабылдағанда, біріктірілім көтерілімді (мысалы, бас айналуы, құсу, парестезия және бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы пайда болады). Ритонавирдің аздаған дозасымен (100мг, күніне бір немесе екі рет) эфавиренздің көтерілімділігіне қатысты жеткілікті деректер жоқ.

600 мг дозада ритонавир мен бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) қолдануға болмайды. Бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) ритона-вирдің аздаған дозасын қамтитын режімде қабылдағанда эфавирензге байланысты фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкіндігіне орай жағымсыз әсерлер жиілігінің жоғарылау қаупі болжамды.

Ритонавир/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Ритонавир/Тенофовира дизопроксилінің фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Сакинавир/Эфавиренз

Сакинавир:

AUC: ↓ 62% (↓ 45 ↓ 74 дейін)

Cmax: ↓50% (↓ 28 ↓ 66 дейін)

Cmin: ↓ 56% (↓ 16 ↓ 77 дейін)

(сакинавир концентрациясының төмендеуі: CYP3A4 индукциясы)

Эфавиренз:

AUC: ↓ 12% (↓ 4 ↓ 19 дейін)

Cmax: ↓ 13% (↓ 5 ↓ 20 дейін)

Cmin: ↓ 14% (↓ 2 ↓ 24 дейін)

Бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) протеазаның жалғыз тежегіші ретінде сакинавирмен қолдануға болмайды.

Сакинавир/Тенофовир дизопроксилінің фумараты

Сакинавир:

AUC:

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC:

Cmax: ↔

Тенофовир дизопроксилінің фумараты ритонавирмен, сакинавирмен, фармакокинетикалық реакциялар туындатпайды.

Сакинавир/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Сакинавир/Ритонавир/ Эфавиренз

Эфавиренздің сакинавир мен ритонавирдің біріктірілімімен күшті өзара әрекеттесуі туралы жеткілікті деректер жоқ. Эфавиренздің протеаза тежегіштерімен біріктірілімде ритонавирдің аздаған дозасымен өзара әрекеттесуін ритонавир жөніндегі төмендегі секциядан қара.

Бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) қолданғанда сакинавир/ритонавирді дозалауға қатысты ұсынымдар беру үшін жеткілікті деректер жоқ.

Сакинавир/ритонавирді бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) қолдануға болмайды.

КТНТ жәнеКТНЕТ

КТНТ /Эфавиренз

Ламивудин, зидовудин және тенофовир дизопроксилінің фумаратынан өзгеше эфавиренз және КТНТ-мен спецификалық өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілген жоқ.

КТНТ әртүрлі жолдармен метаболизденетін және сол метаболизм ферменттеріне және шығарылу жолдарына бәсекелеспейтін болғандықтан клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу күтілмейді.

 

КТНЕТ /Эфавиренз

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ. Фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі үшін потенциалы белгісіз

Бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) және басқа КТНЕТ-ті екі КТНЕТ қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігіне пайдасының жоғын көрсетуіне байланысты бір мезгілде қолдануға болмайды.

Диданозин/Тенофовир дизопроксилінің фумараты

Тенофовир дизопроксилінің фумараты мен диданозиннің өзара әрекеттесуі диданозиннің жүйелік шығарылуының 40-60% жоғарылауына әкеледі, ол диданозинмен байланысты жағымсыз реакциялар қаупін туындатуы мүмкін.

Панкреатит және лактоацидоз, кейде өлімнің сирек жағдайлары туралы хабарланды. Тенофовир дизопроксилінің фумараты мен күніне 400 мг дозада диданозиннің өзара әрекеттесуі CD4 лимфоциттері мөлшерінің айтарлықтай төмендеуімен байланысты, бәлкім фосфорланған (яғни белсенді) диданозинді жоғарылататын жасушаішілік өзара әрекеттесуіне байланысты. Тенофовир дизопроксил фумаратының көмегімен еммен өзара әрекеттесетін, диданозиннің 250мг төмендетілген дозасы, бірнеше тестілік комбинациялар кезінде вирусологиялық қатенің жоғары дәрежесімен байланысты болды.

Бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) және диданозинді қолдануға болмайды.

Диданозин/Эфавиренз

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Диданозин/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Антибиотиктер

Кларитромицин/Эфавиренз

Кларитромицин:

AUC: ↓ 39% (↓ 30 ↓ 46 дейін)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 ↓ 35 дейін)

Кларитромициннің 14-гидрометаболиті:

AUC: ↑ 34% (↑ 18 ↑ 53 дейін)

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 ↑ 69 дейін)

Эфавиренз:

AUC:

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 ↑ 19 дейін)

(CYP3A4 индукциясы)

Бөрту эфавиренз және кларитромицин қабылдаған АИВ жұқтырмаған еріктілердің 46%-да дамыды.

Кларотримициннің плазмадағы біріктірілімінің өзгеруінің клиникалық мәні анықталған жоқ. Кларитромицинге баламаны (мысалы, азитромицин) ұсынуға болады. Мысалы эритромицин секілді басқа макролидті антибиотиктердің бекітілген біріктірілімімен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Кларитромицин/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Кларитромицин/Тенофовир дизопроксилінің фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Антимикобактериялық препараттар

Рифабутин/Эфавиренз

Рифабутин:

AUC: ↓ 38% (↓ 28 ↓ 47 дейін)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 ↓ 46 дейін)

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 ↓ 56 дейін)

Эфавиренз

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 ↑ 1 дейін)

(CYP3A4 индукциясы)

Бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) бірге қолданғанда рифабутиннің күнделікті дозасын 50%-ға жоғарылату ұсынылады. Бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты)

рифамбутинді аптасына 2-3 рет қабылдау режимінде рифа-бутиннің дозасын екі есе жоғарылату ұсынылады.

Рифабутин/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Рифабутин/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Рифампицин/Эфавиренз

Эфавиренз:

AUC: ↓ 26% (↓ 15 ↓ 36 дейін)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 ↓ 28 дейін)

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 ↓ 46 дейін)

(CYP3A4 және CYP2B6 индукциясы)

Бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) рифампицинді бір мезгілде қолданғанда күніне 200 мг (барлығы 800 мг) эфавирензді қосымша қабылдау ұсынылады. Бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) бір мезгілде қолданғанда рифампициннің дозасын түзету қажет етілмейді.

Рифампицин/ Тенофовир дизопроксил фумарат

Рифампицин:

AUC:

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC:

Cmax: ↔

Рифампицин/ Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Зеңге қарсы препараттар

Итраконазол/Эфавиренз

Итраконазол:

AUC: ↓ 39% (↓ 21 ↓ 53 дейін)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 ↓ 51 дейін)

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 ↓ 58 дейін)

(итраконазол концентрациясының төмендеуі: CYP3A4 индукциясы)

Гидроксиитраконазол: дейін

AUC: ↓ 37% (↓ 14 ↓ 55 дейін)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 ↓ 52 дейін)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 ↓ 60 дейін)

Эфавиренз:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Бекітілген біріктірілімді (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) итраконазолмен қолдануға қатысты ұсынымдар беруге болмайды.

Баламалы зеңге қарсы препараттарды қолдану ұсынылады.

Итраконазол/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Итраконазол/Тенофовир дизопроксилінің фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Вориконазол/Эфавиренз

Вориконазол:

AUC: ↓ 77%

Cmax: ↓61%

Эфавиренз:

AUC: ↑ 44

Cmax: ↑ 38)

(тотығу метаболизмін бәсекелес тежеу)

Эфавиренз және вориконазолдың стандартты дозасын қолдануға болмайды.

Бекітілген біріктірілімде (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) эфавиренздің дозасын өзгерту мүмкін болмағандықтан вориконазолмен бірге қолдануға болмайды.

Кларитромицин/Эмтри-цитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Кларитромицин/Тенофовир дизопроксилінің фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Антиконвульсанттар

Карбамазепин/Эфавиренз

Карбамазепин:

AUC: ↓ 27% (↓ 20 ↓ 33 дейін)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 ↓ 24 дейін)

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 ↓ 44 дейін)

Эфавиренз:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 ↓ 40 дейін)

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 ↓ 26 дейін)

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 ↓ 53 дейін)

(карбамазепин концентрациясының төмендеуі - CYP3A4 индукциясы; эфавиренз концентрациясының төмендеуі - CYP3A4 және CYP2В6 индукциясы). Эфавиренз немесе карбамазепиннің жоғарырақ дозаларының өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Бекітілген біріктірілім (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) мен карбамазепинді дозалауға қатысты ұсынымдар беру мүмкін емес. Баламалы антиконвульсанттық препараттарды қолдану ұсынылады. Карбамазепиннің қан плазмасындағы деңгейін мұқият тексеру керек.

Карбамазепин/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Карбамазепин/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Фенитоин, Фенобарбитал және CYP450 изоэнзимдерінің субстраттары болып табылатын басқа антиконвульсанттар.

Эфавирензбен эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксил фумаратымен өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Плазмада эфавирензбен CYP450 изоэнзимдері үшін субстрат болып табылатын фенитоин, фенобарбитал және басқа антиконвульсанттардың концентрациясының жоғарылау және төмендеу қаупі бар.

Бекітілген біріктірілімі (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) мен CYP450 изоэнзимдерінің субстраттары болып табылатын антиконвульсанттардың өзара әрекеттесуінде антиконвульсанттар деңгейін әлсін әлсін мониторингілеу ұсынылады.

Вигабатрин/Эфавиренз Габапентин/Эфавиренз

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ Клиникалық мәні бар өзара әрекеттесуі күтілмейді, өйткені вигабатрин мен габапентин өзгермеген күйінде несеппен шығарылады және эфавиренздің шығарылу жолдары мен метаболикалық энзимдерге бәсекелестігі болжамды.

Дозасын түзетпей, бекітілген біріктірілім (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) мен вигабатрин немесе габапентиннің өзара әрекеттесуі мүмкін.

Вигабатрин/Эмтрицита-бин Габапентин/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Вигабатрин/Тенофовир дизопроксилінің фумараты Габапентин/тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Антидепрессанттар

Серотонинді кері қармаудың тежегіштері (СКҚТ)

Сертралин/Эфавиренз

Сертралин:

AUC: ↓ 39% (↓ 27 ↓ 50 дейін)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 ↓ 40 дейін)

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 ↓ 58 дейін)

Эфавиренз:

AUC:

Cmax: ↑ 11 (↑6 ↑16 дейін)

Cmin: ↔

(CYP3А4 индукциясы)

Клиникалық есепке сәйкес бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) өзара әрекеттескенде

сертралиннің дозасының жоғарылауы көрсетілді.

Сертралин/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Сертролин/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Пароксетин/Эфавиренз

Пароксетин:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эфавиренз:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Дозасын түзетпей, бекітілген біріктірілім (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) мен пароксетинді қолдануға болады.

Пароксетин/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Пароксетин/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Флуоксетин/Эфавиренз

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ. Флуоксетиннің пароксетинмен ұқсас метаболикалық бейіні болғандықтан, яғни күшті CYP2D6 тежегіш әсері, флуоксетин үшін де өзара әрекеттесуінің ұқсас жетіспеушілігі күтіледі.

Бекітілген біріктірілім (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) мен флуоксетинді дозасын түзетпей қолдануға болады.

Флуоксетин/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Флуоксетин/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Жүрек қантамырлық препараттар

Кальций өзекшелерінің тежегіштері

Дилтиазем/Эфавиренз

Дилтиазем:

AUC: ↓ 69% (↓ 55 ↓ 79 дейін)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 ↓ 68 дейін)

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 ↓ 75 дейін)

Дезацетил дилтиазем:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 ↓ 84 дейін)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 ↓ 69 дейін)

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 ↓ 75 дейін)

N-монодезметил дилтиазем:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 ↓ 52 дейін)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 ↓ 44 дейін)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 ↓ 52 дейін)

Эфавиренз:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 ↑ 18 дейін)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 ↑ 26 дейін)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 ↑ 26 дейін)

(CYP3А4 индукциясы

Эфавиренздің фармакокинетикалық параметрлерінің клиникалық мәні бар жоғарылауы күтілмейді.

Клиникалық сұранысқа сәйкес кешеннің бекітілген дозасымен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) өзара әрекеттескенде дилтиаземнің дозасын түзету көрсетілімде (дилтиаземнің медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес).

Дилтиазем/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Дилтиазем/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Верапамил, Фелодипин, Нифедипин және Никардипин

Эфавирензбен, эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксилінің фумаратымен өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ. Эфавиренздің CYP3A4 изоэнзимдері үшін субстраттар болып табылатын кальций өзекшелерінің тежегіштерімен өзара әрекеттесуінде плазмада кальций өзекшелері тежегіштері концентрацияларының жоғарылау немесе төмендеу қаупі бар.

Клиникалық есепке сәйкес кешеннің бекітілген біріктірілімімен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) қолданғанда кальций өзекшелері тежегіштерінің дозасын түзету көрсетілімде (кальций өзекшелері тежегіштерінің медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулығына сәйкес).

Липидтер концентрациясын төмендететін препараттар

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазаның тежегіштері

Аторвастатин/Эфавиренз

Аторвастатин:

AUC: ↓ 43% (↓ 34 ↓ 50 дейін)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 ↓ 26 дейін)

2-гидрокси аторвастатин:

AUC: ↓ 35% (↓ 13 ↓ 40 дейін)

Cmax: ↓130% (↓ 0 ↓ 23 дейін)

4-гидрокси аторвастатин:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 ↓ 31 дейін)

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 ↓ 51 дейін)

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазаның белсенді тежегіштері:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 ↓ 41 дейін)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 ↓ 26 дейін)

Аторвастатин, правастатин, немесе симвастатинді бекітілген біріктіріліммен (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) қолданғанда

холестерол деңгейін әлсін әлсін мониторингілеу керек.

Статиндер дозасын түзету қажет етілуі мүмкін (статиндердің медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулығына сәйкес).

Аторвастатин/Эмтрици-табин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Аторвастатин/Тенофовир дизопроксилінің фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Правастатин/Эфавиренз

Правастатин:

AUC: ↓ 40% (↓ 26 ↓ 57 дейін)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 ↑ 12 дейін)

Правастатин/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Правастатин/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Симвастатин/Эфавиренз

Симвастатин:

AUC: ↓ 69% (↓ 62 ↓ 73 дейін)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 ↓ 79 дейін)

Симвастатин қышқылы:

AUC: ↓ 58% (↓ 39 ↓ 68 дейін)

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 ↓ 58 дейін)

Толық белсенді HMG Co-A редуктаза тежегіштері:

AUC: ↓ 60% (↓ 52 ↓ 68 дейін)

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 ↓ 78 дейін)

Жалпы HMG Co-A редуктаза тежегіштері:

AUC: ↓ 60% (↓ 54 ↓ 74 дейін)

Cmax: ↓ 70% (↓ 58 ↓ 85 дейін)

(CYP3А4 индукциясы)

Эфавиренздің аторвастатинмен, правастатинмен немесе симвастатинмен өзара әрекеттесуі AUC немесе Cmax мәніне әсер етпейді.

Симвастатин/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Симвастатин/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Гормональді контрацептивтер

Этинилэстрадиол/Эфавиренз

Этинилэстрадиол:

AUC: ↑ 37% (↑ 25 ↑ 51 дейін)

Cmax: ↔

Эфавиренз:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

(Механизмі белгісіз)

Этинилэстрадиолдың AUC әсеріне клиникалық мәні белгісіз.

Бекітілген біріктірілім компоненті Эфавиренздің оральді контрацептивтермен күшті өзара әрекеттесуі сипатталған жоқ, оральді контрацептивтерге қосымша бөгеттік контрацепцияның сенімді әдісін қолдану керек.

Этинилэстрадиол/Тенофовир дизопроксил фумараты

Этинилэстрадиол:

AUC:

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC:

Cmax: ↔

Норгестимат/Этинилэст-радиол/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Апиындар

Метадон/Эфавиренз

Метадон:

AUC: ↓ 52% (↓33 ↓ 66 дейін)

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 ↓ 59 дейін)

(CYP3А4 индукциясы)

АИВ жұқтырған, дәріні көктамыр ішілік қабылдайтын емделушілермен зеттеулерде, эфавиренздің метадонмен өзара әрекеттесуі метадонның плазмадағы концентрациясының төмендеуіне және опиаттардың абстиненция белгілеріне әкеледі. Метадонның дозасы абстиненция синдромын жеңілдету үшін, орташа 22%-ға жоғарылатылды.

Бекітілген біріктірілім (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) мен метадонды қабылдайтын емделушілерді, абстиненция белгісіне тексеру керек, абстиненция синдромын жеңілдету үшін метадонның дозасын жоғарылату керек.

Метадон/Тенофовир дизопроксилінің фумараты

Метадон:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC:

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Метадон/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Өсімдік тектес дәрілік препараттар

Шайқурай (Hypericum perforatum)/Эфавиренз

Шайқураймен бірге қабылдағанда шайқурайдың көмегімен метаболизденетін ферменттердің және/немесе тасымалдау ақуыздарының индукциясына байланысты эфавиренздің плазмадағы концентрациясы төмендеуі мүмкін.

Бекітілген біріктірілім (Эфавиренз, эмтри-цитабин және тенофовир дизопроксилінің фумараты) мен шайқурайды қолдануға болмайды.

Егер емделуші шайқурайды қабылдайтын болса, оны қабылдауды тоқтату және вирустық жүктемені және егер мүмкін болса эфавиренздің концентрациясын тексеру керек.

Шайқурайды қабылдауды тоқтатқанда эфавиренздің концентрациясы жоғарылауы мүмкін. Шайқурайдың қоздырғыш әсері емді тоқтатқаннан кейін 2 аптадан кем емес уақыт сақталуы мүмкін.

Шайқурай (Hypericum perforatum)/Эмтрицита-бин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Шайқурай (Hypericum perforatum)/Тенофовир дизопроксил фумараты

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ

Басқа препараттармен байланысты зерттеулер

Эфавирензді азитромиинмен, цетиризинмен, лоразепаммен, нелфинавирмен, зидовудинмен, алюминий/магний гидроксиді антацидтерімен, фамотидинмен немесе флуконазолмен бір мезгілде қабылдағанда клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі жоқ. Эфавиренздің кетоконазол секілді, басқа зеңге қарсы имидазолдармен өзара әрекеттесуінің потенциалы зерттелген жоқ.

Эмтрицитабинді ставудинмен, зидовудинмен немесе фамцикловирмен бір мезгілде қабылдағанда клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі байқалған жоқ. Тенофовир дизопроксил фумаратын адефовир дизопроксилімен, эмтрицитабинмен, нелфинавирмен немесе рибавиринмен бір мезгілде қабылдағанда клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі байқалған жоқ.

Айрықша нұсқаулар

Басқа препараттармен бір мезгілде қолдану

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараты бекітілген біріктірілім болып табылатындықтан, құрамында оның кез келген белсенді ингредиенттерінің бірі бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындалмайды, атап айтсақ: эфавиренз (Стокрин, Сустива және б.), эмтрицитабин (Эмтрива, Трувада (эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты) және б.) немесе тенофовир дизопроксил фумараты (Виреад және б.). Қасиеттерінің бірдей болуына байланысты эмтрицитабинді кез келген цитидинді аналогтардың біреуімен, мысалы, ламивудинмен және құрамында ламивудин, оның ішінде Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир немесе Зеффикс (ламивудин), Эпзик (абакавир сульфаты/ламивудин), Тризивир (абакавир сульфаты/ламивудин/зидовудин) бар препараттармен бір мезгілде тағайындауға болмайды.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Эфавиренздің плазмалық концентрациялары субстраттарды, CYP3A тежегіштерін және индукторларын өзгертуі мүмкін. Эфавиренз CYP3A метаболизденетін дәрілік заттардың плазмалық концентрациясын өзгертуі мүмкін («Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара).

Лактацидоз

Өлім жағдайларын қоса, Лактацидоз және стеатозбен ауыр гепатомегалия, нуклеозидті аналогтарды монотерапияда немесе басқа антиретровирусты дәрілермен біріктірілімде қолданғанда байқалған. Көп жағдайларда аталған құбылыстар әйелдерде байқалған. Қауіп факторлары: артық салмақ және ұзақ уақыт нуклеозидті аналогтарды қабылдау. Ерте симптомдары (симптоматикалық гиперлактатемия): ас қорыту ағзалары тарапынан симптомдар (жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы), себепсіз дімкәстік, тәбеттің болмауы, салмақты жоғалту, тыныс алу жүйесі тарапынан симптомдар (ентігу) немесе неврологиялық симптомдар (оның ішінде қимыл әлсіздігі).

Лактацидоз өлім жағдайының жоғарылауына алып келді және панкреатит, бауыр немесе бүйрек функциясының жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Лактацидоз әдетте емді бастағаннан кейін бірнеше айдан соң пайда болған. Симптоматикалық гиперлактатемия және метаболикалық лактацидоз, үдемелі гепатомегалия немесе аминотрансферазалардың деңгейі тез артуы тіркелгенде, нуклеозидтер аналогтарымен емді тоқтату керек. Гепатомегалиямен, гепатитпен немесе бауыр ауруы мен майлы гепатозға байланысты басқа қауіп факторлары бар (оның ішінде белгілі дәрілік препараттарды қабылдау мен алкогольді қабылдау нәтижесінде) кез келген емделушіге (әсіресе артық салмақпен әйелдерге), нуклеозидтер аналогын қабылдау сақтықпен тағайындалуы керек. Әйтсе де аталған құбылыстар туралы белгілі қауіп факторынсыз емделушілерде де хабарланған. С гепатитін бір мезгілде жұқтыру және альфа-интерферонмен және рибавиринмен қатар емдеу ерекше қауіп төндіреді.

Қауіптің жоғары дәрежесімен емделушілер ерекше бақылауда болуы керек.

Оппортунистік жұқпалар

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын немесе кез келген басқа антиретровирусты препаратты қабылдау оппортунистік жұқпамен және АИВ жұқпасының басқа асқынуларының дамуымен қатар жүруі мүмкін. Сондықтан АИВ астасқан жұқпалармен емделушілерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің ұдайы клиникалық бақылауы қажет.

АИВ берілуі

Емделушілерді антиретровирусты ем, оның ішінде Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеу АИВ-ның басқа адамдарға жыныстық қатынас немесе қан арқылы берілу қаупін жоққа шығарылмайтыны туралы ескерту керек. Емді бастағанға дейінгі қолданған сақтық шараларын қолдануды жалғастыру керек.

Бауыр аурулары

Бауырдың елеулі ауруларымен зардап шегетін емделушілерде, Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратының фармакокинетикасы қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелген жоқ. Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты орташа және ауыр дәрежедегі ауырлықтағы бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерге қарсы көрсетілімде. Эфавиренз негізінен, Р450 цитохромы (СYР 450) жүйесінде метаболизденетін болғандықтан препаратты бауыр ауруымен емделушілерге тағайындағанда сақтық шараларын сақтау керек.

Осы емделушілерде эфавирензге жағымсыз реакциялар мониторингін, әсіресе жүйке жүйесі тарапынан симптомдарды мониторингілеуді мұқият жүргізу керек. Бауыр ауруларының ауырлық дәрежесін бағалау үшін, кезеңдік аралықпен зертханалық зерттеулер жүргізу керек.

Бұрын бауырдың дисфункциясы, оның ішінде созылмалы белсенді гепатиттер байқалған емделушілерде, біріктірілген антиретровирусты ем кезінде бауыр функциясының бұзылуы жиілігінің жоғарылауы байқалды, сондықтан оларға стандартты тәжірибеге сәйкес мониторинг өту керек.

Егер бауыр ауруы ағымының нашарлауының белгілері немесе қан сарысуында трансаминазалар белсенділігінің қалыптағымен салыстырғанда 5 еседен аса, үнемі жоғарылауы болса, Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеудің пайдасы мен айқын гепатоуыттылықтың әлеуетті қаупін салыстыру керек. Осындай емделушілер үшін емді тоқтату және үзу туралы шешім қабылданады.

Сондай-ақ бауырдың уыттануын туындататын басқа дәрілік препараттармен емделетін емделушілерге бауыр ферменттерін мониторингілеу ұсынылады.

В немесе С гепатиті вирусы жұқпасының белгілі немесе болжамданған сыртартқысымен емделушілерге және бауырға уытты әсер білдіретін басқа препараттармен ем алған емделушілерге, бауыр ферменттері деңгейін мониторингілеу ұсынылады. Трансаминазалар белсенділігінің қансарысуында қалыптың жоғары шегінен 5 еседен артық тұрақты жоғарылауымен науқастарда Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емді жалғастыру пайдасын айқын бауыр уыттылығының белгісіз қаупімен салыстыру керек.

АИВ және ВГВ немесе СВГ ко-жұқпаланған емделушілер

Антиретровирусты емді бастар алдында АИВ-1 жұқтырған барлық емделушілерге, В гепатиті вирусымен (ВГВ) және С гепатиті вирусымен (СВГ) туындаған созылмалы жұқпаның барына тексерілу ұсынылады.

В немесе С созылмалы гепатитімен ем алудағы және біріктірілген антиретровирусты ем алған емделушілерде бауыр тарапынан ауыр және потенциальді өліммен аяқталатын жағымсыз реакциялардың пайда болуының жоғары қаупі бар. Дәрігерлер бір мезгілде ВГВ жұқтырған емделушілерде ауруды оңтайлы емдеу үшін АИВ жұқпаны емдеуге қатысты қолданыстағы нормативтік құжаттарға жүгіну керек. В және С гепатиттерін вирусқа қарсы қатар емдегенде препараттарды қолдануға қатысты нұсқаулықтарға жүгіну ұсынылады.

В созылмалы гепатитін емдеу үшін, Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Эмтрицитабин мен тенофовир фармакодинамикалық зерттеулер кезінде жекелей және біріктірілімде ВГВ қарсы белсенді қасиеттер көрсетті.

Шектелген клиникалық тәжірибе эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты АИВ жұқпаны емдеу үшін антиретровирусты препарат ретінде ВГВ қарсы белсенді деп болжамдауға мүмкіндік береді.

Гепатиттердің асқынуы тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді үзу нәтижесінде АИВ жұқтырған емделушілерде байқалуы мүмкін.

Осындай асқынулар қатарлас АИВ жұқтырмаған ВГВ жұқтырған емделушілерде байқалды, алдымен ол ВГВ ДНҚ қайта пайда болуымен бірге қан сарысуында АЛТ белсенділігінің жоғарылауымен анықталды.

Кейбір емделушілерде ВГВ реактивациясы ауыр дәрежедегі бауыр ауруларымен, оның ішінде бауыр функциясының жеткіліксіздігі немесе декомпенсациясымен байланысты болды.

АИВ жұқтырған, сондай-ақ ВГВ жұқтырған емделушілер, Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емді тоқтатқаннан кейін кемінде төрт ай ішінде мұқият клиникалық және зертханалық бақылауда болуы керек. Тенофовир дизопроксил фумаратын немесе эмтрицитабинді қабылдауды жаңғыртудың емдеу курсынан кейін гепатиттің асқынуына әсер ететіні жөнінде жеткілікті деректер жоқ.

Қажет болғанда В гепатиті вирусына қарсы емдеу туралы мәселені қарастыру керек

Психикалық симптомдар

Эфавирензбен ем алып жүрген емделушілерде психоневрологиялық жағымсыз әсерлері болды. Бұдан бұрында психоневрологиялық бұзылыстар байқалған емделушілерде мұндай жағымсыз реакциялар қаупі жоғары. Психиатриялық симптомдар жиілігінің ұлғаюымен астасатын басқа факторларға сыртартқысында инъекциялық есірткілерді қолдану, зерттеуге қатысар кезінде психикалық ауруларды емдеу үшін препараттар қабылдау жатады.

Атап айтқанда осының алдындағы психоневрологиялық сыртартқысымен адамдарда ауыр депрессия жиі туындады. Сондай-ақ, мәліметтер бойынша эфавиренз қабылдаумен себептік байланысы анықталмағанмен, суицид нәтижесінде болған өлім жағдайы, маниакальді жағдайлар және психоз жөніндегі постмаркетингтік хабарламалар түскен. Емделушілерді ауыр депрессия симптомдары, психоз немесе суицидтік ойлар пайда болған жағдайда, бұл симптомдардың эфавиренз қабылдаумен байланысын анықтау және бұл расталған жағдайда емді жалғастырудың пайдасы келетін қауіптен асып түсетінін анықтау үшін жедел түрде дәрігерге қаралуын керектігі жөнінде хабардар ету керек.

Жүйке жүйесі тарапынан симптомдар

Эфавирензбен байланысты жүйке жүйесі тарапынан болатын симптомдар әдетте емдеудің бірінші немесе екінші күндері басталып, екі-төрт аптадан кейін қайтады. Егер мұндай симптомдар пайда болса, олар көбіне емді жалғастырғаннан кейін қайтып кететінін және әлсіз түрде болса да қайталанбайтынынан емделушілерді хабардар ету қажет. Эфавиренздің жағымдылығы жақсы болу үшін және жүйке жүйесі тарапынан болатын жағымсыз құбылыстарды болдырмау үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады. Этенем мен алкогольді немесе психобелсенді дәрілерді бір мезгілде қабылдаған кезде емделушілерге жүйке жүйесі тарапынан қосымша жағымсыз әсерлердің туындауы мүмкіндігі жөнінде хабарлау қажет.

Құрысулар

Құрысулар әдетте сыртартқысында құрысулар және конвульсия болған,

эфавиренз қабылдайтын емделушілерде байқалған. Фенитоин, карбамазепин және фенобарбитал сияқты негізінен бауыр арқылы метаболизденетін антиконвульсанттар қабылдайтын емделушілер, олардың плазмадағы деңгейіне мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізуді қажет етуі мүмкін. Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуін зерттеу кезінде карбамазепиннің плазмалық концентрациясы карбамазепинді эфавирензбен бір уақытта қабылдағанда ұлғайған. Сыртартқысында құрысу ұстамалары болған барлық емделушілер үшін сақтық шаралары қолданылуы тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Эмтрицитабин және тенофовир негізінен бүйрекпен шығарылады. Эфавиренз организмнен бүйрек арқылы шығарылмайды. Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты бүйрек жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр емделушілерге ұсынылмайды. Орташа немесе ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілер эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилі фумаратының дозалануын реттеуді қажет етеді, бұған бекітілген біріктірілімдерді тағайындаған кезде қол жеткізу мүмкін емес. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын нефроуытты дәрілік препараттармен бір мезгілде тағайындаған кезде қабылдамаған жөн. Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты және нефроуытты препараттарды бір мезгілде тағайындамасқа болмайтындай болса (аминогликозидтер, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2), бүйрек функциясына апта сайын мониторинг жүргізу қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылуы, креатинин деңгейінің жоғарылауы, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса) тенфовир дизопроксилі фумаратын клиникалық тәжірибеде қолданған кезде туындаған.

Барлық емделушілерде Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емді бастардан бұрын креатинин клиренсін есептеу ұсынылады, сондай-ақ, бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысудағы фосфаттардың деңгейі) емдеудің алғашқы жылы бойы апта сайын, содан кейін – әр үш ай сайын тексеріп тұру қажет. Сыртартқысында бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілерде немесе бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар емделушілерде бүйрек функциясын жиірек мониторингтеу туралы шешім қабылдау керек.

Жағымсыз әсерлері

Тері реакциялары

Орташадан біркелкі орташа дәрежеге дейінгі бөртпе Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты жеке компоненттеріне реакция түрінде байқалған. Эфавирензден туындаған бөртпе, әдетте емдеуді жалғастырған кезде қайтып кетеді. Тиісті антигистаминдік және/немесе кортикостероидты препараттар көтерімділігін жақсартуы және бөртпенің емделуін жылдамдатуы мүмкін. Сулы бөртпе, ылғалды қабыршақтану, ойық жара түріндегі ауыр дәрежедегі бөртпе эфавиренз қабылдаған емделушілердің 1% азында пайда болған. Мультиформалы эритема немесе Стивенс-Джонсон синдромының пайда болу жиілігі шамамен 1 % құрайды. Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеу сулы бөртпе, ылғалды қабыршақтану, ойық жара немесе қызба жағдайы түріндегі ауыр дәрежедегі бөртпе дамыған емделушілерде тоқтатылуы тиіс. Бөртпенің пайда болуы себепті транскриптазаның нуклеозидті емес басқа тежегіштерімен емдеуді тоқтатқан емделушілерде, Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратымен емдеу кезінде бөртпенің даму қаупі жоғары.

Липодистрофия және метаболизм бұзылуы

Біріктірілген антиретровирусты ем АИВ жұқтырған емделушілерде денедегі май тіндерінің висцеральді семіруді, майдың дорсоцервикальді жиналуын («буйвол өркеші»), аяқ-қолда май тіндерінің жоғалуы, сүт бездерінің үлкеюі және кушингоид типтес семіру) қоса алғанда, қайта таралуымен/ жинақталуымен (липодистрофия) байланысты. Бұл жағдайлардың кейіннен болатын салдарлары қазіргі кезде белгісіз.

Висцеральді липоматоз бен протеаза тежегіштерімен және липодистрофия мен кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасындағы байланыс ғылыми болжам болып табылады. Липодистрофияның жоғары қаупін жекелей факторлармен байланыстырады: егде жас, дәрілік препараттар қабылдаумен байланысты факторлар, мысалы, антиретровирусты емнің ұзаққа созылуы және онымен байланысты метаболикалық бұзылулар. Клиникалық бақылауға майдың қайта таралуының физикалық белгілерін бағалау қамтылуы тиіс. Глюкоза мен липидтердің сарысудағы деңгейін ашқарында бақылау туралы шешім қабылдау керек. Май алмасуының бұзылуын клиникалық ұсынымдарға сәйкес емдеу қажет.

Ас қабылдаудың әсері

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратын тамақпен бір мезгілде қабылдау эфавиренз концентрациясының жоғарылауына және жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына алып келуї мүмкін. Эфавиренздің көтерімділігін жақсарту үшін және жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстарды болдырмау үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады.

Митохондриальді дисфункция

Нуклеозидтер және нуклеотидтер аналогтары өздерін әр түрлі митохондриальді зақымданулардың факторлары ретінде in vitro, сондай-ақ іn vіvo көрсетті. АИВ-теріс балаларда митохондрия функциясының бұзылуы жөнінде хабарламалар түскен, оларға нуклеозидті аналогтар іn utero және постнатальді кезеңде әсер еткен. Гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизмнің бұзылуы (гиперлактатемия, гиперлипаземия) сияқты негізгі жағымсыз реакциялар туралы хабарлар болған. Бұл құбылыстар көбіне өтпелі сипатқа ие. Кейбір кешеуілдеген неврологиялық бұзылулар (артериялық гипертензия, құрысулар, қалыптан тыс мінез-құлық) жөнінде хабарланған. Бүгінге дейін неврологиялық бұзылулар өтпелі ме немесе тұрақты ма, анық белгісіз. Нуклеотидті және нуклеозидті аналогтар in utero әсер еткен әр бала, зертханалық және клиникалық түрде тексерілуі тиіс және тиісті белгілері және/немесе симптомдары пайда болған жағдайда болуы мүмкін митохондриальді бұзылуларды анықтау үшін толық медициналық тексеруден өтуі қажет. Бұл нәтижелердің АИВ-ның вертикальді түрде берілуін болдырмау үшін жүкті әйелдерде антиретровирусты препараттарды пайдалану жөніндегі қолданыстағы ұлттық ұсынымдарға қатысы жоқ.

Иммундық реактивация синдромы

АИВ - жұқтырған ауыр иммунитет тапшылығымен емделушілерде біріктірілген антиретровирусты ем (БАРЕ) тағайындалған кезде, симптомсыз және қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциялары жиілеуі мүмкін және күрделі клиникалық жағдайлардың немесе симптомдар аггравациясының туындау себебі болуы мүмкін. Негізінен мұндай реакциялар БАРЕ тағайындаған кезде емнің алғашқы бірнеше аптасы немесе айы ішінде байқалуы мүмкін. Pneumocystis carinii – ден туындаған цитомегаловирусты ретинит, жайылған және/немесе оқшауланған микобактериялық жұқпалар және пневмония көңіл аударарлық үлгісі болып табылады. Біріктірілген антиретровирусты емнің бастапқы фазасы кезінде емделушілердің иммундық жүйесі белсенді емес немесе шартты - патогенді (оппортунистік) жұқпаларға (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез) қабыну үдерісінің дамуымен жауап беруі мүмкін. Қабынудың кез келген симптомдары қажет болса бағалануы тиіс, және тиісті ем тағайындалуы керек.

Остеонекроз

Этиологиясы көпфакторлы болып табылғанмен (кортикостероидтар қабылдауды, шамадан тыс алкогольді қабылдау, ауыр иммуносупрессия, жоғары дене салмағы индексін қоса), остеонекроз жағдайы АИВ-жұқпасы айқын білінетін емделушілерде және/ немесе ұзақ уақыт БАРЕ жағдайында байқалды. Емделушілер буынның ауыруы, буында сіресу сезімі пайда болғанда немесе қимыл-қозғалыс қиындағанда дәрігерге қаралуы қажеттігі туралы ескертілуі тиіс.

Сүйек жүйесі. Сүйек тінінің минералды тығыздығын (СТМТ) АИВ –1 жұқтырған, сыртартқысында патологиялық сынулары немесе остеопения қаупі бар емделушілерде мониторингілеу қажет. Кальций препараттарының D витаминімен біріктірілімінің тиімділігі зерттелмесе де, бұл препараттарды қолдану барлық емделушілер үшін пайдалы болуы мүмкін. Егер сүйек тарапынан жағымсыз реакцияларға күдік болса, тиісті кеңес алу керек. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолданған кезде омыртқаның бел және жамбас аумағында СТМТ төмендегені, клиникалық маңызды сынулар (аяқ пен қол саусақтарынан басқа), сүйек метаболизмінің биохимиялық маркерлері деңгейінің айқын жоғарылауы (сарысулық сүйектік-спецификалық сілтілік фосфатаза, сарысулық остеокальцин, сарысулық С-телопептид, несептегі N-телопептид), сарысудағы паратиреоидты гормон және D витамині 1,25- дигидрокси деңгейінің артуы жөнінде хабарланған. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолданғанда остеомаляция жағдайы (проксимальді бүйректік тубулопатиясымен астасқан) туралы хабарламалар болды.

Каннабиноидтармен өзара әрекеттесуін зерттеу

Эфавиренз каннабиноидтар рецепторларына әсер етпейді.

АИВ-1 мутациясы бар емделушілер

Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксил фумараты препаратын K65R, M184V/І немесе K103N мутациясымен АИВ-1 штаммдарын жұқтырған емделушілерге тағайындауға болмайды.

Егде жастағы емделушілер.

Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксилі фумараты препаратын егде жастағы емделушілерге, бұл емделушілерде болатын бауыр, бүйрек немесе жүрек функцияларының бұзылу жиілігінің артуын, қатарлас жүретін ауруларды және басқа да дәрі-дәрмектік емді ескере отырып сақтықпен тағайындау керек.

Балалар және жасөспірімдер

Емделушілердің бұл санатында препаратты қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде мәліметтердің жоқ болуына байланысты, Эфавиренз, Эмтрицитабин және Тенофовир дизопроксилі фумараты препаратын 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды.

Контрацепция

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдайтын бала туу жасындағы әйелдер жүктіліктен сақтануы керек. Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қабылдау кезінде бөгеттік контрацепция тәсілі әрқашанда контрацепцияның басқа әдістерімен біріктіріліп қолданылуы тиіс (мысалы, гормональді контрацепциялық дәрілер). Эфавиренздің жартылай шығарылу кезеңі ұзақ болғандықтан, препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін кемінде 12 апта ішінде контрацепцияның тиісті шараларын қолдану қажет. Бала туу жасындағы әйелдер Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препаратын қолданар алдында жүктілікке тест өтуі тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүкті әйелдерде Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің және оның компоненттерін қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде талапқа сай және жақсы бақыланатын зерттеудің жоқтығына байланысты Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімін жүктілік кезінде қабылдау ұсынылмайды. АИВ берілуінің екі еселенген қаупі бар болғандықтан және препараттың белсенді компоненттерінің сәбиге елеулі негативті жағымсыз әсері болуы мүмкіндігіне байланысты, аналарды бекітілген біріктірілімдер қолдану кезінде емшекпен қоректендіруге жол берілмейтіндігі туралы хабардар еткен жөн.

Дәрілік заттың көлік құралдарын және әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автомобильдерді басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсері жөнінде ешқандай зерттеулер жүргізілмеген. Дегенмен, емделушілер тенофовир дизопроксилі фумаратымен емдеу кезінде бас айналуы байқалғаны жөнінде хабардар болуы тиіс. Эфавиренз бас айналуын, зейін шоғырландырудың бұзылуын және/ немесе ұйқышылдықты туындатуы мүмкін. Осы симптомдарды бастан кешірген емделушілерге машиналарды жүргізу немесе пайдалану сияқты қауіптілігі зор жұмыстардан аулақ болуы керектігі жөнінде түсіндіру қажет.

Артық дозалануы

Симптомдары: жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлерінің күшеюі.

Емі: уыттылық белгілеріне қатысты емделушіні мониторингілеу және қажет болғанда демеуші ем. Сіңбеген эфавирензді шығару үшін белсендірілген көмірді енгізуді қолдануға болады. Эфавирензбен артық дозалануды емдеуге арналған арнайы у қайтарғысы жоқ. Эфавиренз ақуыздармен тығыз байланысатын болғандықтан, оның қаннан диализдің көмегімен айтарлықтай дәрежеде шығарылу ықтималдығы аз.

Эмтрицитабиннің 30%-ға дейін дозасы және тенофовирдің 10%-ға жуық дозасын гемодиализдің көмегімен шығаруға болады. Эмтрицитабин немесе тенофовирді перитонеальді диализбен шығаруға болатыны белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 600 мг/200 мг/300 мг.

30 таблеткадан жоғары тығыздықтағы полиэтилен контейнерге салынған.

1 контейнерден медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған пәшкеге салынған.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

AUROBINDO PHARMA LIMITED

Unit VII, SEZ, APIIC, Plot.No.S1, S.No’s : 411, 425, 434, 435 & 458, Green Industrial Park, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mehaboobnagar District,

(A. P.), Үндістан.

Тіркеу куәлігінің иесі

AUROBINDO PHARMA LIMITED, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

050046, Алматы қ-сы, Солодовников к-сі, 21/289

Тел. (727) 392-74-05

Прикрепленные файлы

576998541477976706_ru.doc 330.5 кб
096109201477977853_kz.doc 404.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники