Этрузил®

МНН: Летрозол
Производитель: Синтон Испания С.Л.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Letrozole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№016509
Период регистрации: 08.10.2015 - 08.10.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 158.29 KZT

Инструкция

Торговое название

Этрузил®

Международное непатентованное название

Летрозол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - летрозол 2,5 мг,

вспомогательные вещества:

ядро: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия крахмала гликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный,

оболочка: гипромеллоза (НРМС) (Е464), тальк (Е553b), макрогол (PEG 8000), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (E172).

Описание

Жёлтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой. Гравировка на одной стороне таблетки «L9OO», а на другой стороне число «2,5».

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Ферментов ингибиторы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь летрозол быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 99,9%. Пища незначительно снижает скорость всасывания. Время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Tmax) составляет 1 ч при приеме Этрузила натощак и 2 ч - при приеме с пищей. Среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Cmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC) не изменяется, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 60%, преимущественно с альбумином (55%). Концентрация летрозола в эритроцитах - около 80% от его концентрации в плазме крови. После введения 2,5 мг 14C-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности присутствует в плазме в виде неизмененного вещества. Системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния 1,87± 0,47 л/кг веса тела. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения (метаболический клиренс CLm=2,1 л/ч). Превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока неидентифицированных метаболитов и экскреция неизмененного препарата с мочой и калом играет незначительную роль в общей элиминации летрозола. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного приема по 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2 - 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. При ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста пациента.

У пациентов с нарушением функции почек или печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) концентрация летрозола в плазме не изменяется.

В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции печени средние значения AUC у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) были на 37% выше, чем у здоровых, но все же находились в пределах границ, зарегистрированных у испытуемых с нормальной функцией печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T1/2 на 187%. Поэтому таким пациентам Этрузил следует применять с осторожностью и после оценки соотношения риска/пользы.

Фармакодинамика

Этрузил – ингибирует активность ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что снижает осинтез эстрогенов во всех тканях. Устранение стимулирующего действия эстрогенов на рост опухоли является важнейшим фактором ответа опухоли в случаях, когда рост ткани опухоли зависит от присутствия эстрогенов и применяется гормональная терапия. У женщин в постменопаузе образование эстрогенов в основном опосредовано ароматазой, которая превращает андрогены надпочечников (в основном андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Торможение биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и непосредственно в ткани раковой опухоли может быть достигнуто специфическим ингибированием ароматазы.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза Этрузила, составляющая 0,1мг, 0,5мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови на 75-78% и 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневный прием Этрузила в дозе 0,1 - 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При приеме препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что при этих дозах препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении лечения у всех пациенток.

Этрузил - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках - кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не обнаружено, у пациенток в постменопаузе, получающих летрозол ежедневно в дозах от 0,1 до 5 мг. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения Этрузилом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в дополнительном введении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Не обнаружено изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) плазмы у здоровых женщин в постменопаузе после однократного введения 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг летрозола, а также концентраций андростендиона в плазме пациенток в постменопаузе, получающих ежедневно дозы от 0,1 мг до 0,5 мг, что указывает на отсутствие накопления предшественников андрогенов при блокаде биосинтеза эстрогенов.

При применении Этрузила блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов (андростендиона и тестостерона), являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, принимающих Этрузил, не изменяется концентрация лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не изменяется функция щитовидной железы, которую оценивают по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Показания к применению

- адъювантная терапия рака молочной железы, имеющего гормональные рецепторы, на ранних стадиях у женщин в постменопаузе

- расширенная адъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет

- в качестве препарата первой линии терапии гормонозависимого рака молочной железы на ранней стадии у женщин в постменопаузе

- лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами, после рецидива или прогрессирования заболевания

- неоадъювантная терапия HER-2 негативного рака молочной железы, имеющего гормональные рецепторы, у женщин в постменопаузе, у которых неприменима химиотерапия и не показана немедленная хирургическая операция.

Эффективность препарата у пациенток с раком молочной железы, не содержащим гормональных рецепторов, не продемонстрирована.

Способ применения и дозы

Препарат применяют строго по назначению врача!

Взрослые и пациентки пожилого возраста

Рекомендуемая доза - 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Этрузила.

Пациенткам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы терапию Этрузилом продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания.

При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Этрузилом должно продолжаться на протяжении 5 лет или пока не настанет рецидив заболевания.

Имеется опыт адъювантной последовательной терапии (прием летрозола в течение 2-х лет с переходом на тамоксифен в течение 3-х лет).

При неоадъювантной терапии лечение Этрузилом можно проводить от 4 до 8 месяцев с целью установления оптимального уменьшения объёма опухоли. При неадекватном ответе следует отменить прием Этрузила, назначить хирургическое лечение и обсудить с пациенткой дальнейшие возможности лечения.

Дети и подростки

Этрузил не рекомендуется применять в детском и подростковом возрасте. Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 17 лет ещё не установлена. Имеются лишь ограниченные данные, на основании которых нельзя создать рекомендации по дозировке.

Пациентам с нарушением функций почек

Пациенткам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина ≥10 мл/мин не

требуется коррекция дозы Этрузил. Отсутствуют достаточные данные о лечении пациенток с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина ниже 10мл/мин

Пациентам с нарушением функций печени

Пациенткам с нарушением функции печени умеренной и средней тяжести (класс А или B по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы Этрузила. Отсутствуют достаточные данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Необходим тщательный контроль пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Побочные действия

При адъювантной терапии, независимо от причинной связи, в группах, где пациенты принимали Этрузил и тамоксифен, наблюдались следующие побочные реакции, соответственно: переломы костей (13,8% по сравнению с 10,5%), остеопороз (5,1% по сравнению с 2,7%), тромбоэмболические реакции (2,9% по сравнению с 4,5%), инфаркт миокарда (1,5% по сравнению с 1,0 %), гиперплазия / рак эндометрия (0,4 % по сравнению с 2,9 %).

Таблица 3 Последовательная терапия, по сравнению с монотерапией летрозолом. Побочные реакции со значительным различием по частоте.

 

Монотерапия

летрозолом

Летрозол >

тамоксифен

Тамоксифен >

летрозол

Переломы костей

9.9%

7.6%*

9.6%

Эндометриальные

Пролиферативные изменения

0.7%

3.4%**

1.7%**

Гиперхолестеринемия

52.5%

44.2%*

40.8%*

Горячие приливы

37.7%

41.7%**

43.9%**

Влагалищные кровотечения

6.3%

9.6%**

12.7%**

* Достоверно ниже, чем при монотерапии летрозолом

** Достоверно выше, чем при монотерапии летрозолом

Примечание: период наблюдения – время лечения или период времени в течение 30

дней после окончания лечения.

При адъювантной терапии, следующие побочные реакции наблюдались в группах, получавших летрозол и тамоксифен соответственно (при медиане длительности лечения в 60 месяцев + 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1.0% vs. 1.0%), сердечная недостаточность (1.1% vs. 0.6%), гипертензия (5.6% vs. 5.7%); нарушение мозгового кровообращения / транзиторные ишемические атаки (2.1% vs. 1.9%).

При длительной адъювантной терапии летрозолом (медиана продолжительности

лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности лечения 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0.8% vs. 0.6 %), новые приступы или ухудшения стенокардии (1.4% vs. 1.0%), инфаркт миокарда 1.0% vs. 0.7%), тромбоэмболический эпизод* (0.9% vs. 0.3%), нарушение мозгового кровообращения / транзиторные ишемические атаки* (1.5% vs. 0.8%).

События, обозначенные *, имели статистически достоверные различия между группами.

При длительной адъювантной терапии у большего количества пациентов, получавших летрозол, наблюдались переломы костей и остеопороз (переломы костей 10.4% и остепороз 12.2%), по сравнению с группой плацебо (5.8% и 6.4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола, по сравнению с 3 годами для плацебо.

Очень часто (≥1/10)

- потливость

- артралгия

- приливы крови, утомляемость, в том числе астения

- гиперхолестеринемия

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

- анорексия, повышение аппетита, тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, гиперхолестеринемия

- депрессия

- увеличение массы тела

- недомогание, периферические отеки

- головная боль, головокружение

- алопеция, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазо-подобная и везикулярная)

- миалгия, боль в костях, остеопороз, трещины костей

-вагинальное кровотечение

- периферические отеки

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

- боль в месте расположения опухоли (неприменимо к адъювантной и длительной адъювантной терапии)

- лейкопения

- отеки

- тревога (в том числе нервозность), раздражительность

- сонливость, бессонница, нарушение памяти, дизестезия (в том числе парестезия и гипостезия), нарушение вкусовых ощущений

- нарушение мозгового кровообращения

- катаракта, раздражение глаз, нарушение четкости зрения

- ощущение сердцебиения, тахикардия, артериальная гипертензия, сердечная ишемия (в том числе и новые приступы стенокардии или её ухудшение, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда)

- тромбофлебит (в том числе поверхностный и глубокий тромбофлебит)

- диспноэ, кашель

- стоматит, сухость во рту, жажда, абдоминальная боль

- повышение активности печеночных ферментов

- кожный зуд, сухость кожи, крапивница

- артрит

- увеличение частоты мочеотделения, инфекции мочевой системы

- выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочной железе

- общие отёки, повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, жажда

- уменьшение массы тела

Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

- легочная эмболия, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга

Частота неизвестна

- гепатит

- ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

Противопоказания

- гиперчувствительность к летрозолу или другим компонентам препарата

- эндокринный статус, характерный для пременопаузы

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Лекарственные взаимодействия

Циметидин как слабый, неспецифический ингибитор цитохромов CYP450 не оказывал влияния на уровни летрозола в плазме. Эффект мощных ингибиторов цитохромов CYP450 неизвестен.

К настоящему времени отсутствует клинический опыт применения летрозола в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Клинически значимых взаимодействий Этрузила с другими часто применяемыми препаратами отмечено не было.

Тамоксифен, другие антиэстрогены или эстроген-содержащие препараты, могут понизить фармакологическую активность летрозола. Кроме того, было показано, что комбинирование тамоксифена с летрозолом значительно понижает уровень летрозола в плазме. Таким образом, следует избегать комбинации летрозола с тамоксифеном, другими анти-эстрогенами или эстрогенными препаратами.

In vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего – умеренно). Летрозол частично метаболизируется с помощью цитохромов CYP2A6 и CYP3A4. Поэтому, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола с препаратами, метаболизм которых в основном зависит от этих изоферментов, и которые имеют узкий терапевтический

индекс (например, фенитоин, клопидогрел).

Особые указания

Статус менопаузы

У пациенток с невыясненным статусом постменопаузы следует определить уровни ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения с целью точного установления статуса менопаузы. Этрузил может назначаться только пациенткам с эндокринным статусом постменопаузы.

Нарушение функции почек

Перед назначением Этрузила пациенткам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (цирроз печени и класс С по

Child-Pugh) время полувыведения летрозола приблизительно в 2 раза дольше, чем у здорового человека. Поэтому, у этих пациентов Этрузил следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риска/пользы.

Влияние на костную ткань

Этрузил является сильным препаратом, снижающим уровень эстрогенов. Женщинам с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющим повышенный риск остеопороза необходима точная оценка минеральной плотности костей путем костной денситометрии до начала адъювантной или длительной адъювантной терапии. Следует следить за развитием остеопороза во время и после приема Этрузила. При адъювантном лечении можно рассмотреть возможность применения последовательной схемы лечения (2 года летрозол, после чего 3 года тамоксифен), в зависимости от профиля безопасности у пациента.

Другие меры предосторожности

Следует избегать комбинации препарата Этрузил с тамоксифеном, другими анти-

эстрогенами или эстроген-содержащими препаратами, так как эти препараты могут

понизить фармакологическую активность летрозола.

Каждая таблетка препарата Этрузил содержит 61,5 мг лактозы моногидрата.

Препарат не следует назначать пациенткам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы саами или синдромом невсасывания глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

Врач должен обсудить необходимость выполнения теста на беременность перед началом введения Этрузила и принятия достаточных мер контрацепции с женщинами, у которых может наступить беременность (например, в случае перименопаузы или после недавнего наступления постменопаузы) до достоверного подтверждения статуса постменопаузы.

Этрузил противопоказан во время беременности и в период лактации.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Во время применения Этрузил в редких случаях наблюдались утомляемость, головокружение, сонливость. В связи с этим рекомендуется соблюдение осторожности при управлении транспортными средствами и механизмами.

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки Этрузилом.

Лечение: специфический антидот не известен. Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 3 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Синтон Испания С.Л, Испания

Телефон: +34936401516, факс: +34936401146

Упаковщик

Роттендорф Фарма ГмбХ,Германия

Владелец регистрационного удостоверения

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,

e-mail: egis@egis.kz

 

 

Прикрепленные файлы

860314321477976381_ru.doc 101.5 кб
741294381477977582_kz.doc 106.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники