Энтивио®

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Энтивио®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Ведолизумаб

Дәрілік түрі

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау үшін концентрат дайындауға арналған ұнтақ, 300 мг

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат: 300 мг ведолизумаб

қосымша заттар: L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты,

L-аргинин гидрохлориді, сахароза, полисорбат 80.*

Қалыпқа келтірілген әр миллилитр құрамында 60 мг ведолизумаб бар.

* Әсер етуші және қосымша заттардың мөлшері 10,4 % артық шамасыз көрсетілген.

Сипаттамасы

Ақ немесе ақ дерлік түсті ұнтақ немесе кеуекті масса. Қалыпқа келтірілген ерітінді – түссізден қоңыр-сары түске дейінгі мөлдір немесе бозаңданатын ерітінді.

Фармакотерапиялық тобы

Иммуносупрессанттар, іріктелген иммуносупрессанттар.

АТХ коды L04AA33

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ведолизумабтың бір реттік және көп реттік дозаларының фармакокинетикалық сипаттамалары дені сау еріктілер қатысқан зерттеулерде және ойық жаралы колит немесе Крон ауруының орташа немесе ауыр белсенді түріне шалдыққан пациенттерде зерттелді.

0-ші және 2-ші аптада вена ішіне 30 минуттық инфузия арқылы 300 мг ведолизумаб алған пациенттерде 6-шы аптада сарысудағы орташа қалдықтық концентрация ойық жаралы колиті бар пациенттерде 27,9 мкг/мл және Крон ауруы бар пациенттерде 26,8 мкг/мл құрады. Пациенттерге 6-шы аптадан бастап, әр сегіз немесе төрт апта сайын 300 мг дозаларда ведолизумаб енгізілді. Ойық жаралы колиті бар пациенттерде сарысудағы орташа стационарлық қалдық концентрациясы, тиісінше, 11,2 мкг/мл және 38,3 мкг/мл құрады. Крон ауруы бар пациенттерде сарысудағы орташа стационарлық қалдық концентрациясы, тиісінше, 13,0 мкг/мл және 34,8 мкг/мл құрады.

Таралуы

Қауымдық фармакокинетика талдаулары ведолизумабтың таралу көлемі шамамен 5 литр екенін көрсетті. Ведолизумабтың плазма ақуыздарымен байланысу дәрежесі зерттелмеген. Ведолизумаб емдік моноклональді антидене болып табылатындықтан, ол плазма ақуыздарымен байланыспауы тиіс.

Ведолизумаб вена ішіне енгізуден кейін гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтеді. Дені сау еріктілерге ведолизумаб 450 мг дозада вена ішіне енгізілген соң препарат жұлын-ми сұйықтығынан табылмаған.

Шығарылуы

Қауымдық фармакокинетика талдаулары нәтижелері ведолизумаб жалпы клиренсінің шамамен 0,157 л/тәулікке теңелуін, ал сарысудан жартылай шығарылу кезеңінің 25 тәулік екенін көрсетеді. Ведолизумабтың нақты шығарылу жолы анықталмаған. Қауымдық фармакокинетика талдаулары нәтижелері альбуминнің төмен деңгейі, артық дене салмағы, альфа-ісік некрозы факторы (αІНФ) тежегіштерімен емдеу анамнезі және ведолизумабқа антиденелер болуы ведолизумаб клиренсінің жоғарылауына ықпал етеді деп жорамалдауға негіз бола алады, бірақ осы факторлардың әсер ету дәрежесі клиникалық мәнді болып қарастырылмайды.

Дозаға байланысы

Ведолизумаб сарысудағы 1 мкг/мл-ден асатын концентрациясында дозаға байланысты фармакокинетикалық қасиеттерін танытты.

Ерекше қауымдар

Қауымдық фармакокинетика талдаулары нәтижелері ойық жаралы колиті және Крон ауруы бар пациенттерде жас шамасының ведолизумаб клиренсіне ықпал етпейтінін көрсетті. Ведолизумабтың фармакокинетикалық сипаттамаларына бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігінің әсерін зерттеу бойынша ресми зерттеулер жүргізілмеген.

Фармакодинамикасы

Ведолизумаб ішекке іріктелген әсерін көрсететін иммуносопрессорлық биологиялық препарат болып табылады. Ол көбінесе ішекте көшіп жүретін Т-хелперлік лимфоциттерде экспрессияланатын тек қана α4β7-интегринмен байланысатын гуманизделген моноклональді антидене түрінде болады. Белгілі бір лимфоциттерде α4β7-мен байланысып, ведолизумаб осы жасушалардың 1-тамырлар жасушалық адгезия молекулаларымен (VCAM-1) емес, 1-адрессин шырышты қабығының жасушалық адгезия молекулаларымен (MAdCAM-1) өзара әрекеттесуін тежейді. MAdCAM-1, ең алдымен, ішектегі эндотелий жасушаларында экспрессияланады және Т-лимфоциттердің асқазан-ішек жолындағы (АІЖ) тіндерге көшуінде жетекші рөл атқарады. Ведолизумаб α4β1 және αEβ7 интегриндермен байланыспайды және олардың функциясын тежемейді.

α4β7-интегрин көбінесе АІЖ-да көшіп жүретін жады Т-хелперлерінің дискреттік қосалқы тобында экспрессияланады және иммунология арқылы АІЖ созылмалы қабыну аурулары болып табылатын ойық жаралы колит пен Крон ауруына тән қабыну үдерісін туындатады. Ведолизумаб ойық жаралы колиті бар пациенттерде қабыну үдерісінің қарқындылығын төмендетеді. MAdCAM-1-мен α4β7 өзара әрекеттесуін тежеп, ведолизумаб адамға ұқсамайтын приматтардың паренхима тініне тамыр эндотелийі арқылы ішектегі жады Т-лимфоциттерінің көшірілуін болдырмайды және шеткері қандағы осы жасушалар мөлшерінің 3 есе қайтымды жоғарылауын индукциялайды. Тышқаннан алынған ведолизумаб ізашары ойық жаралы колит үлгісі болып табылатын эдипті тамариндердегі колит кезінде асқазан-ішек қабынуын төмендетті.

Дені сау еріктілерде, ойық жаралы колиті бар пациенттерде немесе Крон ауруы бар пациенттерде ведолизумаб лейкоцитозға ұшырамаған шеткері қанда нейтрофилдер, базофилдер, эозинофилдер, B-хелперлер және цитоуытты Т-лимфоциттер мөлшерінің, жадының хелперлік Т-лимфоциттерінің, моноциттер немесе табиғи киллер-жасушалардың жалпы деңгейінің артуын туындатпаған.

Ведолизумаб көптеген склероз үлгісі қызметін атқаратын адамға ұқсамайтын приматтардағы тәжірибелік аутоиммундық энцефаломиелит кезінде иммундық бақылауға және орталық жүйке жүйесінің қабынуына ықпал етпеген. Ведолизумаб терінің және бұлшықеттердің антигенді көтермеленуінде иммундық жауаптарға ықпал етпейді. Керісінше, ведолизумаб дені сау еріктілердегі антигенмен асқазан-ішек көтермеленуіне иммундық жауапты бәсеңдетті.

Фармакодинамикасы

Клиникалық зерттеулерде пациенттерге 2-ден 10 мг/кг дейінгі дозаларда ведолизумаб енгізілді және ішектегі иммундық қадағалауға қатысатын айналымдағы лимфоциттердің қосалқы топтарында α4β7 рецепторларының >95% қанығуы байқалды.

Ведолизумаб ОЖЖ-де бағыт алған CD4+ and CD8+ көшіне ықпал етпеген, бұл ведолизумаб енгізуге дейін және одан кейін дені сау еріктілердің жұлын-ми сұйықтығында CD4+/CD8+ мөлшеріне қатысты өзгерістер болмайтынын айғақтайды. Бұл деректер адамға ұқсамайтын приматтарда ОЖЖ иммундық қадағалауға әсер етудің жоқ екенін көрсететін зерттеу деректерімен үйлеседі.

Клиникалық тиімділігі

Ойық жаралы колит

Ойық жаралы колиттің орташа немесе ауыр белсенді түріне (эндоскопиялық тексеру нәтижелері бойынша Мейо шкаласы бойынша 6-дан 12 балл дейін және екіншілік шкала бойынша ≥2) шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін ведолизумаб тиімділігі мен қауіпсіздігі 6-шы және 52-ші аптадағы тиімділік критерийлерін бағалау (GEMINI I) кезіндегі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде көрсетілген. Зерттеуге қосылған пациенттер анамнезінде кортикостероидтар, иммуномодуляторлар және/немесе инфликсимаб αІНФ тежегіштері пайдаланылатын, кем дегенде, бір оң жауап бермеген (бастапқы «жауапсыз» пациенттерді қоса) дәстүрлі емдеу курсы болды. Ішуге арналған аминосалицилаттар, кортикостероидтар және/немесе иммуномодуляторлардың қатарлас тұрақты дозаларын енгізуге рұқсат етілді.

Бұрын αІНФ тежегіштерін қабылдамаған пациенттерде да, αІНФ тежегіштерімен емделу нәтиже бермеген пациенттерде де ведолизумабтың клиникалық жауапқа, ремиссияға және шырышты қабықтың жазылуына оң әсері байқалды.

Крон ауруы

Крон ауруының орташа және ауыр белсенді түріне (Крон ауруының белсенділік индексі шкаласы бойынша 220-450 балл [CDAI]) шалдыққан ересек пациенттердегі ведолизумаб тиімділігі мен қауіпсіздігі екі зерттеуде (GEMINI II және III) бағаланды. Зерттеуге қосылған пациенттер анамнезінде кортикостероидтар, иммуномодуляторлар және/немесе αІНФ тежегіштері пайдаланылатын, кем дегенде, бір оң нәтиже бермеген (бастапқы «жауапсыз» пациенттерді қоса) дәстүрлі емдеу курсы болды. Ішуге арналған кортикостероидтар, иммуномодуляторлар және антибиотиктердің қатарлас тұрақты дозаларын енгізуге рұқсат етілді.

Ведолизумабпен емделу нәтижесіндегі ремиссия индукциясына кортикостероидтар мен иммуномодуляторларды қатарлас енгізу әсерін бағалау эксплораторлық талдаулар көмегімен жүргізілді. Ең алдымен, кортикостероидтарды қатарлас қолданумен біріктіріп емдеу, ведолизумабтың бір өзін немесе оның иммуномодуляторлармен ремиссияның жиілік көрсеткіштері бойынша плацебодан аз ерекшелігін көрсеткен біріктірілімін қолданумен салыстырғанда, Крон ауруы кезіндегі ремиссияны индукциялауда тиімдірек болып шықты.

Қауіпсіздік бойынша клиникаға дейінгі зерттеулер деректері

Клиникаға дейінгі зерттеулер деректерінде фармакологиялық қауіпсіздігі, көп реттік дозаларының уыттылығы бойынша дәстүрлі зерттеулер, сондай-ақ ұрпақ өрбіту функциясына және шарананың дамуына уытты әсеріне зерттеулер жүргізу нәтижесінде адам үшін қауіптілігінің ерекше факторлары анықталмаған.

Ведолизумабтың канцерогенді қуатын зерттеу үшін моноклональді антиденелерге фармакологиялық сезімталдығы бар үлгілердің жоқ екеніне орай жануарларға ұзақ мерзімді зерттеулер жүргізілмеген. Фармакологиялық сезімталдығы бар түрлердегі (макак-шаянжегіштер) 13-апталық және 26-апталық токсикологиялық зерттеулерде онкогенезбен ықтималды астасуы мүмкін жасушалық гиперплазия немесе жүйелі иммуномодуляция белгілері байқалмаған. Оның үстіне, ведолизумабтың in vitro α4β7-интегрин экспрессиялайтын адамдағы ісікті жасуша желілерінің цитоуыттылығына немесе пролиферация жылдамдығына әсер ету белгілері анықталмаған.

Ведолизумабтың жануарлардағы тұқым өрбіту функциясына ықпал етуіне арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Препараттың еркек жыныстылардың тұқым өрбіту ағзаларына ықпалы туралы қандай болса да белгілі бір қорытындылар жасау үшін макак-шаянжегіштердегі көп реттік дозаларының уытты әсерін зерттеу деректері жеткіліксіз. Ведолизумабтың маймыл мен адамдағы ұрпақ өрбіту ағзалары тінімен байланыспайтынын, сондай-ақ β7-интегрині «қосылмаған» еркек тышқандарда байқалған тұқым өрбіту функциясының зақымданбауын ескере отырып, ведолизумаб еркек жыныстылардың ұрпақ өрбіту функциясына теріс әсер көрсетпейді деп жорамалдауға болады. Ведолизумаб макак-шаянжегіштердің буаз ұрғашыларына енгізілгенде буаздық кезеңінің басым бөлігі бойына төлдерінің пре- және постнатальді дамуына тератогенді әсері 6 айға дейін байқалмаған. Ведолизумабтың төмен деңгейі (< 300 мкг/л) әр екі апта сайын 100 мг/кг дозаларда ведолизумаб алған 11 ұрғашы макак-шаянжегіштің 3-нің сүтінде туғаннан кейінгі 28-ші күні анықталған, бірақ 10 мг/кг доза алған ұрғашылардың бір де бірінің сүтінен табылмаған. Қазіргі таңда ведолизумабтың әйелдерде емшек сүтіне өту-өтпеуі анықталмаған.

Қолданылуы

• Ойық жаралы колит

Орташа ауыр немесе ауыр белсенді ойық жаралы колиті бар пациенттер:

• талапқа сай емес жауабы, емдеу тиімсіздігі (немесе тиімділігінің төмендеуі) немесе стандартты емнің бір немесе бірнеше препараттарының жағымсыздығы бар;

• қанағаттанғысыз жауабы, жауап жоғалтуы немесе альфа-ісік некрозы факторының (αІНФ) бір немесе бірнеше тежегіштерінің жағымсыздығы бар.

• Крон ауруы

Орташа ауыр немесе ауыр белсенді Крон ауруы бар пациенттер:

• талапқа сай емес жауабы, емдеу тиімсіздігі (немесе тиімділігінің төмендеуі) немесе стандартты емнің бір немесе бірнеше препараттарының жағымсыздығы бар;

• қанағаттанғысыз жауабы, жауап жоғалтуы немесе альфа-ісік некрозы факторының (αІНФ) бір немесе бірнеше тежегіштерінің жағымсыздығы бар.

Қолдану тәсілі және дозалары

Энтивио® пайдаланылатын емдеу көрсетілімдер бойынша тағайындалады және ойық жаралы колитті немесе Крон ауруын диагностикалау және емдеу саласында тәжірибе жинақтаған дәрігер-мамандар қадағалауымен жүргізіледі. Пациенттерге дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі ақпарат бар қосымша парақша және пациентке арналған жадынама таратылу керек.

Дозалау режимі

Ойық жаралы колит

Ұсынылатын Энтивионы® дозалау режимі: емдеудің нөлдік, екінші және алтыншы аптасында, ал артынан әр сегіз апта сайын вена ішіне инфузия жолымен 300 мг енгізіледі.

Ойық жаралы колиті бар пациенттерде 10-шы аптаға қарай емдік әсер белгілері болмаған жағдайда ұзақ мерзімді емдеуді жалғастыру мәселесін мұқият қайта қарау керек.

Препаратқа жауаптың төмендеуі білінетін кейбір пациенттер үшін әр төрт аптада бір ретке дейін Энтивио® 300 мг дозаларын енгізу жиілігін арттыру пайдалы болуы мүмкін.

Энтивио® пайдаланумен емдеуге жауап алатын пациенттерге стандартты емге сәйкес кортикостероидтар дозаларын қысқартуға және/немесе тоқтатуға болады.

Қайта емдеу курсы

Энтивиомен® емдеу курсы тоқтатылған және оны жаңғырту қажеттілігі туындаған жағдайда төрт апталық аралықпен дозалау режимін қолдануға болады. Клиникалық зерттеулерде емдеуді тоқтату кезеңі бір жылға дейін ұзартылды. Ведолизумабпен қайталанатын емдеу курсы кезінде препараттың әсер ету тиімділігі қалыпқа жағымсыз құбылыстар немесе инфузиялық реакциялар жиілігінің айқын артуынсыз келтірілді.

Крон ауруы

Ұсынылатын Энтивионы® дозалау режимі: емдеудің нөлдік, екінші және алтыншы аптасында, ал артынан әр сегіз апта сайын вена ішіне инфузия жолымен 300 мг енгізіледі.

Емге жауабы байқалмаған Крон ауруы бар пациенттерде 10-шы аптада Энтивио® дозасын енгізу пайдалы болуы мүмкін. Емдеуге жауап бермейтін пациенттерге 14-шi аптадан кейін препаратты сегіз апта аралықпен енгізу жалғастырылады. Крон ауруы бар пациенттерде 14-ші аптаға қарай препараттың емдік әсер белгілері болмаса емдеу курсын жалғастыруға болмайды.

Препаратқа жауабы төмендеп кететін кейбір пациенттер үшін Энтивио® 300 мг дозаларын енгізу жиілігін төрт аптада бір ретке дейін арттыру пайдалы болуы мүмкін.

Энтивионы® пайдаланумен емдеуге жауап алған пациенттерге стандартты емге сәйкес кортикостероидтар дозаларын қысқартуға және/немесе тоқтатуға болады.

Қайта емдеу курсы

Егер Энтивиомен® емдеу курсы тоқтатылған және оны жаңғырту қажеттілігі туындаған жағдайда төрт апталық аралықпен дозалау режимін қолдануға болады. Клиникалық зерттеулерде емдеуді тоқтату кезеңі бір жылға дейін ұзартылды. Ведолизумабпен қайталанатын емдеу курсы кезінде препараттың әсер ету тиімділігі қалыпқа жағымсыз құбылыстар немесе инфузиялық реакциялар жиілігінің айқын артуынсыз келтірілді.

Балалар жасындағы пациенттер

Энтивио® препаратын 18 жасқа толмаған балаларда қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерде дозаларын түзету қажет емес. Қауымдық фармакокинетика талдауы жасқа байланысты әсерінің болмайтынын көрсетті.

Бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Осы пациенттер қауымдарының қатысуымен Энтивио® зерттеулері жүргізілмеген. Дозаларына қатысты нұсқаулар беру мүмкіндігі жоқ.

Енгізу тәсілі

Энтивио® вена ішіне қолдануға ғана арналған. Вена ішіне енгізер алдында препаратты ерітеді, артынан сұйылтады.

Энтивио® 30 минут бойы вена ішіне инфузия арқылы енгізіледі. Пациенттер инфузия кезінде және ол аяқталған соң қадағалауда болуы тиіс.

Инфузияны еріту жөніндегі нұсқау

Қалыпқа келтірілген ерітіндіні дайындау ережелері:

Энтивио® препаратының ерітіндісін медициналық қызметкер асептикалық жағдайларда дайындауы тиіс.

• Препаратты пайдаланар алдында 20-25 ºС температураға дейін жеткізу керек.

• Құтының қалпақшасын шешіп, тығынының бетін спиртті тампонмен сүртеді. Препаратты 21-25 калибрлі инесі бар шприцті пайдаланып, инъекцияға арналған 4,8 мл стерильді суда ерітеді. Тығынды ортасынан инемен тесіп, сұйықтық ағынын шектен тыс көбіктеніп кетпес үшін құты қабырғасына бағыттайды.

• Құтыны 15 секундтан кем емес абайлап айналдырады. Құтыны қатты сілкуге немесе төңкеруге болмайды.

• Құтыны толық еріп кетуі және кез келген түзілген көбіктің шөгуі үшін 20 минутқа қалдырыңыз. Осы кезең ішінде құтының ішіндегісін айналдыру қимылдарымен шайқап, оның еру дәрежесін тексеруге болады. Егер 20 минутта толық еріп кетпесе, құтыны тағы 10 минутқа қалдырады. Егер препарат 30 минут ішінде ерімесе, құты пайдаланылмайды.

• Қолданар алдында қалыпқа келтірілген ерітіндіні қарап тексеру керек. Ерітінді түссізден қоңыр-сары түске дейін мөлдір немесе бозаңданатын болуы тиіс және көрінетін бөлшектері болмауы тиіс. Егер ол жоғарыдағы сипаттамаға сәйкес келмесе немесе көрінетін бөлшектері болса, қалыпқа келтірілген ерітіндіні пайдалануға болмайды.

  Вена ішіне инфузияға арналған ерітіндіні дайындау және енгізу ережелері:

  Әр құты тек бір рет пайдалануға арналған.

  Энтивио® препаратын вена ішіне инфузия түрінде ғана енгізу керек.

  Болюсті немесе вена ішіне сорғалатып енгізуге жол берілмейді.

• Энтивио® препаратының қалыпқа келтірілген ерітіндісін жинап алар алдында құтыны 3 рет абайлап аударыстырады.

• 21-25 калибрлі инесі бар шприцті пайдаланып, Энтивио® препаратының қалыпқа келтірілген 5 мл ерітіндісін (300 мг ведолизумаб) жинап алады.

• Энтивио® препаратының қалыпқа келтірілген 5 мл ерітіндісін (300 мг ведолизумаб) 250 мл натрий хлоридінің 0,9 % стерильді ерітіндісіне қосып, инфузиялық пакетте абайлап араластырады (қалыпқа келтірілген ерітіндіні қосар алдында инфузиялық пакетттен 5 мл 0,9 % натрий хлоридінің ерітіндісін шығару міндетті емес). Дайындалған инфузиялық ерітіндіге немесе вена ішіне арналған инфузиялық жүйеге басқа дәрілік препараттарды қосуға рұқсат етілмейді.

• Инфузияның ұсынылатын ұзақтығы 30 минут құрайды. Инфузия аяқталған соң Энтивио® препаратының толық дозасының енгізілуін қамтамасыз ету үшін инфузиялық жүйені 30 мл стерильді 0,9 % натрий хлориді ерітіндісімен жуып-шаяды.

  Қалыпқа келтірілген ерітіндіні және вена ішіне инфузияға арналған ерітіндіні сақтау ережелері:

  Препарат құрамында консерванттар жоқ екеніне байланысты, қалыпқа келтірілген ерітіндіні және Энтивио® препаратының вена ішіне инфузиясына арналған ерітіндіні дайындаған соң бірден пайдалану керек. Қалыпқа келтірілген ерітіндіні сақтауға рұқсат етілетін уақыт – 20-25 °С температурада 12 сағат немесе 2-8 °С температурада 24 сағат. Ерітінділерді жалпы сақтау уақыты 24 сағаттан аспауы тиіс. Мұздатып қатыруға болмайды.

  Пайдаланылмаған препарат қалдықтары мен медициналық жарамсыз заттар белгіленген талаптарға сәйкес жойылуы тиіс.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейіні

Ведолизумаб ойық жаралы колиті (GEMINI I) немесе Крон ауруы (GEMINI II және III) бар пациенттердің қатысуымен плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде зерттелді. Бақыланатын екі зерттеуге (GEMINI I және II) 0-ші және 2-ші аптада, ал артынан әр сегіз немесе әр төрт апта сайын 52 аптаға дейінгі кезеңде 300 мг дозаларда ведолизумаб алған 1434 пациент, сондай-ақ 52 апта бойы плацебо енгізілген 297 пациент қатысты; жағымсыз құбылыстар ведолизумаб алған пациенттердің 84%-да және плацебо алушылардың 78%-да аталды. Ауыр жағымсыз құбылыстар 52 аптадан соң ведолизумаб алған пациенттердің 19%-да және плацебо алғандардың 13%-да байқалды. Жағымсыз құбылыстардың осыған ұқсас жиілігі препаратты клиникалық зерттеулердің 3-ші сатысында сегіз апталық және төрт апталық аралықпен алған топтардың әрқайсысында білінді. Жағымсыз құбылыстар себебінен емдеуді тоқтатқан пациенттер үлесі ведолизумаб алған қауымда 9% және плацебо алған қауымда 10% құрады. GEMINI I және II қамтылған біріккен зерттеулерде пациенттердің ≥5%-да байқалған жағымсыз құбылыстар жүрек айнуын, назофарингит, жоғары тыныс алу жолдарының инфекцияларын, артралгия, пирексия, қажу, бас ауыру, жөтелді қамтыды. Инфузиялық реакциялар ведолизумаб алған пациенттердің 4%-да болды.

Ұзаққа созылмайтын (10-апталық) GEMINI III плацебо-бақыланатын зерттеуде аталған барлық жағымсыз құбылыстар түрлері 52-апталық зерттеулерде тіркелгеніне ұқсас болды, бірақ даму жиілігі бойынша соңғыларынан кейінге қалды.

Тағы 279 пациентке 0-ші және 2-ші аптада ведолизумаб, ал артынан 52 аптаға дейінгі кезеңде плацебо енгізілді. Осы пациенттердің 84%-да жағымсыз құбылыстар, ал 15%-да ауыр жағымсыз құбылыстар аталды.

Бұрын ведолизумаб зерттеуінің 2-ші және 3-ші фазасына қосылған пациенттер (n=1822) ағымдағы ашық зерттеуге қатысу және әр төрт апта сайын 300 мг дозада ведолизумаб алу мүмкіндігіне ие болды.

Кесте түрінде берілген жағымсыз құбылыстар тізбесі

Төменде берілген жағымсыз құбылыстар тізбесі клиникалық сынақтар деректеріне негізделген және жүйе-ағза кластары бойынша берілген. Қолайсыз жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесі класы және туындау жиілігінің есебімен орналастырылған, олар мына үлгіде жіктеледі: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін) және жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін). Әр жиілік санатының ішінде жағымсыз құбылыстар жиілігі ауырлығының кему ретімен келтірілген.

Инфузиялық реакциялар (ИР)

Бақыланатын GEMINI I және II зерттеулерінде ведолизумаб алған пациенттердің 4 %-да және плацебо алушылардың 3 %-да зерттеуші ИР ретінде айқындаған жағымсыз құбылыстар байқалды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Көптеген ИР қарқындылығына қарай жеңіл немесе орташа болды және 1 %-дан аз жағдайда емнің мерзімінен бұрын тоқтатылуына алып келді. Байқалған ИР, әдетте, өз бетінше немесе инфузиядан кейін аздаған араласу нәтижесінде басылды. Көптеген ИР алғашқы 2 сағат ішінде дамыды. Инфузиялық реакциялары бар пациенттердің жалпы санынан ведолизумаб алған тұлғаларда алғашқы екі сағатта инфузиялық реакциялардың дамуы, плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, жиірек байқалды. Негізінен инфузиялық реакциялар ауыр болмаған және инфузия кезінде немесе инфузия аяқталған соң бір сағат ішінде дамыды.

ИР түріндегі күрделі жағымсыз құбылыстың бір жағдайы Крон ауруы бар пациентте екінші инфузия үдерісінде білінді (тыныстың тарылуы, бронх түйілуі, есекжем, бетке қан тебу, бөртпе, сондай-ақ жоғары қан қысымы және жүректің жиырылу жиілігінің артуы сияқты симптомдар байқалды). Аталған ИР инфузияны тоқтату және гистаминге қарсы препарат пен вена ішіне гидрокортизон пайдаланылатын ем нәтижесінде сәтті басылды. 0-ші және 2-ші аптада ведолизумаб, ал артынан плацебо алған пациенттерде жауап жоғалтудан кейін ведолизумабпен емдеуді жаңғыртқанда ИР жиілігінің жоғарылауы білінбеген.

Инфекциялар

Бақыланатын GEMINI  I және II зерттеулерінде инфекцияның даму жиілігі ведолизумаб алған пациенттерде пациент-жылға 0,85 және плацебо алған пациенттерде пациент-жылға 0,70 құрады. Инфекциялар, негізінен, назофарингит, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекцияларын, синусит пен несеп шығару жолдарының инфекцияларын қамтыды. Пациенттердің көпшілігі инфекцияны тоқтатқан соң ведолизумабпен емдеуді жалғастырды.

Бақыланатын GEMINI  I және II зерттеулерінде күрделі инфекциялардың даму жиілігі ведолизумаб алған пациенттерде пациент-жылға 0,07 және плацебо алған пациенттерде пациент-жылға 0,06 құрады.

Ведолизумаб алған ересек пациенттер қатысқан бақыланатын және ашық зерттеулерде туберкулез, сепсис (кейде өліммен аяқталатын), сальмонеллезді сепсис, листериозды менингит және цитомегаловирустық колитті қамтыған күрделі инфекциялардың даму жағдайлары болды.

Иммуногенділік

Бақыланатын GEMINI  I және II зерттеулерінде ведолизумаб иммуногенділік жиілігі 4 % құрады (ведолизумабты ұзақ уақыт алған 1434 пациенттің 56-сы емдеу кезіндегі қандай да бір уақытта ведолизумабқа серопозитивті болды). Осы 56 пациенттің тоғызында орнықты оң нәтиже (екі немесе одан көп жүргізілген зерттеуде ведолизумабқа антиденелер болуының оң нәтижесі) болды, ал 33 пациентте ведолизумабқа бейтараптандырушы антиденелер түзілді.

Бақыланатын GEMINI  I және II зерттеулерінде пациенттерде ведолизумабқа антиденелердің анықталу жиілігі ведолизумабтың соңғы дозасын енгізуден кейін 16 апта өткен соң 10 % жуық құрады. ИР ретінде айқындалған жағымсыз құбылыстары бар пациенттердің 5 %-да (61-ден 3) ведолизумабқа антиденелер болуына орнықты оң нәтиже берілді.

Жалпы, ведолизумабқа антиденелер түзілуі мен клиникалық жауап немесе жағымсыз құбылыстар арасында айқын өзара байланыс болмаған. Алайда ведолизумабқа антиденелер түзілуі жүрген пациенттер саны қандай болса да белгілі бір қорытындылар жасауға тым аз болды.

Қатерлі жаңа түзілімдер

Жалпы қазіргі уақытта қолда бар клиникалық зерттеулер нәтижелері ведолизумабпен емделу нәтижесінде қатерлі жаңа түзілімдердің жоғары қаупінің бар екенін көрсетпейді. Осы препараттың ұзақ уақыт әсер ету нәтижелері жөнінде мәліметтер шектеулі.

Дәрілік препараттың тіркеуден кейінгі кезеңінде күдік тудыратын жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар беру маңызды болып табылады, өйткені бұл аталған препараттың пайда/қауіп теңгеріміне үздіксіз мониторинг жүргізуге мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау саласындағы мамандар күдік тудыратын жағымсыз реакциялардың кез келген жағдайлары жөнінде ұлттық есептілік жүйесі арқылы хабарлауға міндетті.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• ведолизумабқа немесе препараттың басқа компоненттеріне аса жоғары сезімталдық («Жағымсыз әсерін» қараңыз)

• 18 жасқа дейінгі балаларға

• туберкулез, сепсис, цитомегаловирустық инфекция, листериоз және үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) тәрізді оппортунистік инфекциялар сияқты ауыр инфекциялық аурулардың белсенді түрі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Ведолизумабтың әсері ойық жаралы колиті мен Крон ауруы бар ересек пациенттер қатысқан зерттеулерде кортикостероидтар, иммуномодуляторлар (азатиоприн, 6-меркаптопурин және метотрексат) және аминосалицилаттарды қатарлас қолдану кезінде зерттелді. Қауымдық фармакокинетикалық талдау нәтижелері осындай препараттарды бірге енгізу ведолизумаб фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсерін көрсетпейді деп жорамалдауға мүмкіндік береді.

Ведолизумабтың, биологиялық иммуносупрессанттарды қоса, басқа препараттармен бірге қолданылуына зерттеу жүргізілмеген. Осылайша, ведолизумабтың дайындалған инфузиялық ерітіндісін басқа препараттармен араластыру немесе оларды инфузиялық жүйеде енгізу ұсынылмайды.

Вакцинация

Тірі вакциналарды, әсіресе, ауыз арқылы тірі вакциналарды Энтивиомен® бір мезгілде қолданғанда сақ болу қажет («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Айрықша нұсқаулар

Әр инфузия кезінде барлық пациенттер үздіксіз бақылауда болуы тиіс. Алғашқы екі инфузияда олар аса жоғары сезімталдықтың жедел реакциясының белгілері мен симптомдары туындауы мүмкін жағдайда емшара аяқталған соң шамамен екі сағат бойы қадағалауда болуы тиіс. Кейінгі инфузиялардың бәрінде пациенттер инфузия аяқталған соң шамамен бір сағат бойы қадағалауда болады.

Инфузиялық реакциялар

Клиникалық зерттеулер нәтижелерінде ИР және, негізінен, ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі аса жоғары сезімталдық реакциялары туралы хабарламалар қамтылады («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Ауыр ИР, анафилаксиялық реакция немесе басқа да ауыр реакциялар дамыған жағдайда Энтивио® препаратын енгізуді дереу тоқтатып, реакцияларды басу үшін тиісті емдік шараларды (мысалы, адреналин және гистаминге қарсы препараттарды пайдаланумен) қабылдау керек.

Жеңіл немесе орташа ИР дамыған жағдайда инфузия жылдамдығын төмендетеді немесе емшараны тоқтатып, тиісті емдеуді (мысалы, адреналин және гистаминге қарсы препараттарды пайдаланумен) бастайды. ИР тоқтатылған соң инфузияны жалғастырады. Анамнезінде ведолизумабқа жеңіл немесе орташа ИР бар пациенттерде болжамды қауіпті азайта түсу мақсатында келесі инфузияны өткізер алдында премедикация мүмкіндігін (мысалы, гистаминге қарсы препараттар, гидрокортизон және/немесе парацетамол пайдаланумен) қарастыру керек.

Инфекциялық аурулар

Ведолизумаб анықталған жүйелі иммуносупрессорлық белсенділігі жоқ ішекке іріктелген әсері бар интегрин антагонисі болып табылады.

Оппортунистік инфекциялардың немесе ішек қорғағыш бөгет болатын инфекциялардың ықтималдығы зор жоғары даму қаупі бар. Энтивио® препараты пайдаланылатын емді ауыр инфекциялардың белсенді түрлеріне шалдыққан пациенттерге инфекциялар бақылауға алынғанша тағайындауға болмайды. Энтивио® препаратын пайдаланумен ұзаққа созылған емдеу курсы кезінде ауыр инфекцияның дамуы болған пациенттерде емдеу курсын тоқтату мүмкіндігін де қарастыру керек. Энтивио® препаратын бақыланатын ауыр созылмалы инфекциялары немесе анамнезінде қайталанатын ауыр инфекциялары бар пациенттерге тағайындағанда сақ болу қажет. Пациенттер емдеу курсына дейін, курс кезінде және ол аяқталған соң инфекциялардың бар-жоғына мұқият мониторингтен өтуі тиіс.

Энтивио® препараты туберкулездің белсенді түрі бар пациенттерге қарсы көрсетілімді екендіктен, емдеуді бастар алдында пациенттер белгіленген қалып шектеріне сәйкес туберкулезге скринингтен өтуі тиіс. Энтивио® препаратын тағайындар алдында жасырын туберкулез анықталған жағдайда жергілікті нұсқауларға сәйкес туберкулезді емдеу міндетті түрде жүргізіледі. Емдеу курсынан өткен пациенттерде туберкулез анықталған жағдайда туберкулез инфекциясынан сауығып кеткенше Энтивио® препаратын енгізу тоқтатылады.

Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия

Кейбір интегрин антагонистерін және кейбір жүйелі иммуносупрессорлық препараттарды қолдану үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатиямен (ҮМЛ), Джон Каннингем (JC) вирусы туғызған оппортунистік инфекциямен астасады. ҮМЛ синдромы – бұл жасырын JC-вирустың қайта белсенділенуі нәтижесінде туындайтын ОЖЖ сирек демиелинизациялаушы ауруы, көбіне өліммен аяқталады. Ішекке көшетін лимфоциттерде экспрессияланатын α4β7-интегринмен байланысып, ведолизумаб АІЖ-на иммуносупрессорлық әсер көрсетеді. ҮМЛ дамуы, әдетте, иммундық жүйесі әлсіреген пациенттерде жүреді.

Ведолизумабтың клиникалық зерттеулерінде ҮМЛ жағдайлары жөнінде хабарламалар жоқ, бірақ неврологиялық белгілер мен симптомдардың жаңалары туындаған немесе бұрынғылары нашарлаған жағдайда медициналық қызметкерлер ведолизумаб алатын пациенттерге мониторинг өткізіп, пациенттің невролог-маманға жолдау мүмкіндігін қарастыру керек. ҮМЛ күдігі туындаған жағдайда ведолизумабпен емдеуді тоқтата тұруы тиіс, ал диагноз расталған жағдайда ведолизумабпен емдеу толық тоқтатылады.

ҮМЛ-мен байланысты әдеттегі белгілері мен симптомдары әртүрлі, бірнеше күннен бірнеше аптаға дейінгі уақытта үдейді және өзінде гемипарез, афазия, мінез-құлықтағы және тұлғалық өзгерістерді, ретрохиазмальді көру тапшылығын, құрысуларды қамтиды. Бұзылулардың үдеуі, әдетте, бірнеше апта немесе ай ішінде өліммен аяқталуға немесе ауыр мүгедектікке алып келеді.

Қатерлі жаңа түзілімдер

Ойық жаралы колиті және Крон ауруы бар пациенттерде қатерлі жаңа түзілімдердің жоғары даму қаупі білінеді («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Биологиялық препараттарды алдыңғы және қатарлас қолдану

Бұрын натализумаб немесе ритуксимаб пайдаланылатын емнен өткен пациенттерде ведолизумаб клиникалық зерттеулерінің деректері жоқ. Осы пациенттерде Энтивио® қолдану мүмкіндігін қарастырғанда сақ болу қажет.

Бұрын натализумаб алған пациенттер, егер пациенттің клиникалық жағдайы басқаша көрсетпесе, әдетте, Энтивио® пайдаланылатын емді бастамас бұрын, кемінде 12 апта күте тұруы тиіс.

Ведолизумабты биологиялық иммуносупрессанттармен біріктіріп қолдануға қатысты клиникалық зерттеулер деректері жоқ. Соның салдарынан, осындай пациенттерде Энтивио® қолдану ұсынылмайды.

Тірі және ауыз арқылы вакциналар

Дені сау еріктілердің қатысуымен плацебо-бақыланатын зерттеулерде ведолизумаб 750 мг бір реттік дозасы B гепатиті вирусының рекомбинантты беткейлі антигенінің үш дозасымен бұлшықет ішіне вакцинациядан өткен тұлғаларда B гепатиті вирусына қорғаныс иммунитеті көрсеткіштерінің төмендеуіне әкелмеген. Ведолизумаб алған тұлғаларда өлтірілген тырысқақ қоздырғыштарынан алынған ауыз арқылы вакцинаны енгізуден кейін сероконверсияның төменірек индекстері аталды. Басқа да ауыз арқылы және мұрын арқылы вакцинаның ықпалы белгісіз. Энтивио пайдаланылатын емді бастар алдында иммунизацияға қатысты қолданыстағы ұйғарымдарға сәйкес барлық пациенттерге вакцинация жасау ұсынылады. Ведолизумабпен емнен өтетін пациенттер тірі емес вакциналар алуды жалғастыра алады. Ведолизумаб алатын пациенттерде тірі вакциналармен инфекцияның екіншілік берілуі жөнінде деректер жоқ. Тұмауға қарсы вакцинаны белгіленген клиникалық тәжірибеге сәйкес инъекция арқылы енгізу керек. Басқа тірі вакциналарды, егер қолданудың пайдасы қауіптен едәуір басым болған жағдайда ғана, ведолизумабпен бір мезгілде енгізуге рұқсат етіледі.

Крон ауруы кезінде ремиссияны индукциялау

Кейбір пациенттерде Крон ауруы кезіндегі ремиссия индукциясы 14 аптаға дейін уақыт алуы мүмкін. Осы құбылыстың себептері әзірге толық зерттелмеген және препараттың әсер ету механизмімен байланысты болуы мүмкін. Бұл, әсіресе, αІНФ тежегіштерімен емдеу әлі жүргізілмеген бастапқы деңгейдегі аурудың ауыр белсенді түріне шалдыққан пациенттерде ескерілу керек.

Крон ауруы кезінде клиникалық зерттеулер аясында жүргізілген зерттеулік қосалқы топтың талдаулары пациенттерге кортикостероидтармен қатарлас емдеусіз ведолизумаб тағайындау, кортикостероидтармен қатарлас ем алып жүрген пациенттермен салыстырғанда (иммуномодуляторларды қатарлас қолдануға байланыссыз), Крон ауруы ремиссиясының индукциясына жету тиімділігі аз болуы мүмкін.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге жүктіліктің алдын алу үшін тиісті контрацепция құралдарын пайдалану табанды түрде ұсынылады; контрацепция құралдарын пайдалануды Энтивионы® соңғы енгізуден кейін, кем дегенде, 18 апта бойы жалғастырған жөн.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде ведолизумаб қолдану жөніндегі деректер саны шектеулі.

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде ұрпақ өрбіту жүйесіне уытты әсер етуімен байланысты тікелей немесе жанама зиянды әсері анықталмаған.

Жүктілік кезеңінде Энтивионы® , егер пайдасы ана үшін де, шарана үшін де ықтималды қауіптен айқын асып түскен жағдайда ғана, қолдануға болады.

Лактация

Қазіргі сәтте ведолизумабтың емшек сүтіне өтуі және оның жұтудан кейін жүйелі сіңуі белгісіз.

Жануарларға жүргізілген зерттеулерден алынған қолда бар фармакодинамикалық/токсикологиялық деректер ведолизумабтың емшек сүтіне өтетінін айғақтайды.

Ана антиденелерінің (IgG) емшек сүтіне өтуіне орай, сәби үшін емшекпен қоректендірудің пайдасы мен ана үшін емдеу пайдасының арақатынасын ескеріп, не бала емізуді тоқтату, не Энтивиомен® емделуді тоқтату/бас тарту ұсынылады.

Ұрпақ өрбіту функциясы

Ведолизумабтың адамның ұрпақ өрбіту функциясына әсері жөнінде деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде еркектер мен ұрғашыларда тұқым өрбіту функциясына әсерін бағалау тиісті үлгіде жүргізілмеген.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Көлік құралдарын және жоғары зейін қою мен реакция шапшаңдығын талап ететін механизмдермен жұмыс істегенде сақтық шарасын қадағалау қажет, өйткені пациенттердің шағын санында препарат бас айналуын туындатады.

Артық дозалануы

Клиникалық зерттеулер жүргізілгенде 10 мг/кг дейінгі дозалары (бұл ұсынылатын дозасынан шамамен 2,5 есе асып түседі) енгізілген. Клиникалық сынақтарда дозаны шектейтін уыттану жағдайлары болмаған.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Үстінен пластик қақпақпен жабылған, алюминий қалпақшамен қаусырылып бекітілген және резеңке тығынмен тығындалған көлемі 20 мл шыны құтыда (I тип) 300 мг ведолизумабтан.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон тұғырдағы 1 құтыдан картон қорапшаға салады. Алғашқы ашылуын бақылау үшін қорапшаға ТК иесі - компания логотипімен (ағылшын тілінде) тік бұрыш пішінді 2 қорғағыш жапсырма желімденеді.

Сақтау шарттары

Құтыны түпнұсқалық қаптамасында 2 – 8 °С температурада сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды.

Қалыпқа келтірілген / инфузиялық ерітінді: 20 – 25 °С температурада 12 сағаттан асырмай; 2 – 8 °С температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек. Препаратты дайындағаннан кейін бірден пайдалану керек.

Мұздатып қатыруға болмайды. Сілкімеу керек!

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы.

Өндіруші

Хоспира, Инк.,

1776 Норс Сентенниал Драйв, МакФерсон, 67460, АҚШ

Hospira, Inc.,

1776 North Centennial Drive, McPherson, 67460, U.S.A.

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Такеда Фарма А/С,

Дюбендаль Алле, 10, 2630 Тааструп, Дания

Takeda Pharma A/S,

Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark

Қаптаушы ұйымның атауы және елі/шығарылу сапасын бақылау

Такеда Италиа С.п.А.,

Виа Кроса, 86 – 28065 Черано (Новара), Италия

Takeda Italia S.p.A.,

Via Crosa, 86 – 28065 Cerano (NO), Italy

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

ЖШС «Такеда Казахстан»

Алматы қ., Шашкин к-сі 44

Телефон: +7 (727) 2444004

Факс: +7 (727) 2444005

Электронды пошта DSO-KZ@takeda.com