Энтека

Энтека

Энтекавир

Одна таблетка содержит

Интрагранулят

активного вещества – энтекавира (в виде моногидрата) 0.5 мг или 1.0 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, вода очищенная1

экстрагранулят: кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

оболочка Opadry белый (для дозировки 0,5 мг), Opadry розовый (для дозировки 1мг): (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80, железа оксид красный (Е172), вода очищенная1

1 - Удаляется в процессе производства

Таблетки треугольной формы, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «RL1» на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 0.5 мг).

Таблетки треугольной формы, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, с гравировкой «RL2» на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 1 мг).

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы. Энтекавир.

Код АТX  J05AF10

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата перорально здоровыми пациентами, пиковые концентрации энтекавира в плазме (Cmax) имели место в промежутке 0.5 – 1.5 часа. Равновесное состояние достигалось через 6-10 дней приема один раз в сутки, примерно с двукратным накоплением.

Воздействие пищи при оральном приеме

Пероральный прием 0.5 мг энтекавира с обычной едой, содержащей жир в больших количествах, либо легкой закуской, приводил к небольшому удлинению времени поглощения (1.0 – 1.5 часа на сытый желудок, по сравнению с 0.75 часа натощак), снижению Cmax до 44 – 46 % и снижению площади под кривой (AUC) на 18-20 %. Таким образом, энтекавир следует принимать натощак (по крайней мере, через 2 часа после еды и за 2 часа до следующего приема пищи).

Распределение

Фармакокинетические данные показывают, что оцененный кажущийся объем распределения превышает общий объем воды в организме; это предполагает, что энтекавир экстенсивно распределяется по тканям. Связывание энтекавира с белками сыворотки плазмы in vitro составляет примерно 13 %.

Метаболизм и выведение

После приема 14C-Энтекавиза, не наблюдалось образования оксидативных или ацетилированных метаболитов. В минимальных количествах, наблюдались метаболиты фазы II (глюконорид, сульфатные конъюгаты). Энтекавир не является субстратом, ингибитором или активаторов системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450).

После достижения пиковой концентрации, концентрации энтекавира в плазме снижались биэкспонентно; окончательный период полувыведения составил примерно 128 – 149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата – примерно 2, при приеме препарата 1 раз в сутки, что предполагает эффективный период полувыведения накопленного примерно 24 часа.

Энтекавир выводится из организма преимущественно почками, коэффициент клиренса составляет 62 – 73 %. Почечный клиренс не зависит от дозы, и находится в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, и это предполагает, что Энтекавир проходит как гломерулярную фильтрацию, так и канальцевую секрецию.

Специальные популяции

Пол: отсутствует существенная разница между полами, в фармакокинетических свойствах энтекавира.

Раса: отсутствует существенная разница между расами, в фармакокинетических свойствах энтекавира.

Пожилые: влияние возраста на фармакокинетические свойства энтекавира исследовалось после однократного приема 1 мг препарата перорально, здоровыми молодыми и престарелыми добровольцами. Площадь под кривой (AUC) для энтекавира была на 29,3 % больше у престарелых пациентов по сравнению с молодыми. Неравенство в экспозиции между престарелыми и молодыми пациентами, вероятнее всего, было вызвано разницей в функционировании почек. Определение дозировки энтекавира производится, исходя из картины функционирования почек у престарелых пациентов.

Почечная недостаточность: фармакокинетические свойства энтекавира после однократного приема 1 мг препарата исследовались у пациентов (без хронической инфекции гепатита В), с выбранными степенями почечного расстройства - включая пациентов, находящихся на гемодиализе или хроническом амбулаторном перитональном диализе (ХАПД). Исследования показали снижение клиренса препарата, происходящее при снижении клиренса креатинина. После однократного приема 1 мг энтекавира за 2 часа до гемодиализа, путем этой процедуры удалялось примерно 13 % Энтекавира через 4 часа. ХАПД удалял примерно 0,3 % дозы через 7 дней. Энтекавир следует принимать после гемодиализа.

Нарушение функции печени: фармакокинетические свойства энтекавира после однократного приема 1 мг препарата исследовались у пациентов (без хронической инфекции гепатита В) с умеренным или тяжелым расстройством печени (класс В или С по классификации Child, модификация Pugh.) Фармакокинетические свойства энтекавира проявлялись одинаково, в отношении пациентов с расстройствами печени и здоровых добровольцев; таким образом, для пациентов, которым необходимо регулирование функции печени, не требуется индивидуальный подбор дозы энтекавира.

После пересадки печени: эффективность и безопасность энтекавира при назначении лицам, перенесшим трансплантацию печени, не установлены. Тем не менее, в ходе небольшого пилотного исследования по назначению энтекавира HBV-инфицированным реципиентам трансплантантов печени, принимающим циклоспорин А (n = 5) или такролим (n = 4) в стабильных дозах, экспозиция энтекавира была примерно в 2 раза больше, чем у здоровых пациентов с нормальным функционированием печени. Изменение функционирования печени способствовало повышению экспозиции энтекавира у этих пациентов. Потенциал для фармакокинетического взаимодействия между энтекавиром и циклоспорином А или такролимом формально не оценивался. До, приема энтекавира реципиентами трансплантанта печени, принимавшими или принимающими иммуносуппрессанты, способные повлиять на функции печени – циклоспорин, такролим – а также во время приема, функционирование печени должно находиться под тщательным наблюдением.

Педиатрия: фармакокинетические исследования в отношении детей не проводились.

Фармакодинамика

Энтекавир является антивирусным препаратом

Активное вещество препарата Энтекавиз - энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (TФ), имеющего внутриклеточный период полужизни 15 часов. Внутриклеточная концентрация TФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-TФ, энтекавира-TФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-TФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α, β и δ с Ki 18–40 мкM. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-TP и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

- хронический гепатит В у взрослых с компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза; с декомпенсированным поражением печени.

Прием препарата пациентом допускается под руководством врачей, имеющих опыт в лечении гепатита В.

Рекомендованная доза Энтека для взрослых составляет 0.5 мг 1 раз в сутки (1 таблетка).

Рекомендованная доза для пациентов, перенесших виремию гепатита В в период приема ламивудина, а также пациентов с известными мутациями вируса, резистентными к ламивудину, составляет 1 мг 1 раз в сутки (2 таблетки).

Энтека принимается натощак (по крайней мере, через 2 часа после приема пищи, и за 2 часа до следующего приема). Препарат можно проглатывать, либо принимать перорально после его диспергирования с водой. Диспергируемые таблетки можно также сосать, для трансбуккального приема.

У пациентов с почечной недостаточностью, кажущийся общий клиренс энтекавира снижался, по мере снижения клиренса креатинина. Подбор дозы рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, в т.ч. пациентов, находящихся на гемодиализе или хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД)], как показано в Таблице 1.

Таблица 1: рекомендуемый подбор интервала между приемами лекарственного препарата Энтека, для пациентов, страдающих почечной недостаточностью.

* Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны принимать препарат после прохождения процедуры гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Пациентам, страдающим печеночной недостаточностью, подбор дозировок не требуется.

Длительность терапии

Оптимальная длительность терапии с приемом данного препарата и возможные последствия приема в отдаленном периоде – такие, как цирроз и карцинома печени, до настоящего момента не установлены.

Длительность курса лечения определяет врач.

Побочное действие

Очень часто:

- повышение уровня АЛТ, усталость, головная боль, головокружение, тошнота, абдоминальная боль, миалгия, бессонница, крапивница

Редко

- диарея, диспепсия, тошнота, рвота

- сонливость, бессонница

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Появившиеся за время лечения отклонения лабораторных показателей от нормы во время терапии энтекавиром, по сравнению с ламивудином: увеличение АЛТ >10 X ВГН и в 2 раза от исходных значений, АЛТ > 5,0 X ВГН, уровни амилазы > базовых в 3 раза, альбумин < 2,5 г/дл, общий билирубин > 2,5 Х ВГН, липаза ≥2.1 X ВГН, креатинин> 3,0 Х ВГН, подтверждено повышение креатинина ≥0.5мг/дл, гипергликемия натощак,> 250 мг/дл, глюкозурия, гематурия, тромбоциты <50,000/мм3.

Среди пациентов, лечившихся энтекавиром, в процессе лечения, повышение

уровня АЛТ > 10 X ВГН и > 2 X исходных, в целом получены при продолжении

лечения. Большинство из этих обострений были связаны со снижением a ≥2

log10/мл вирусной нагрузки, что предшествовало или совпало с повышением АЛТ.

Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Обострения во время лечения

При лечении энтекавиром у больных происходит повышение АЛТ> 10 X ВГН и >X 2 от исходных значений. Среди больных, лечившихся энтекавиром, во время лечения повышение среднего показателя АЛТ составило 4-5 недель, и как правило восстанавливалось при продолжительной терапии, и в большинстве случаев были связаны со снижением вирусной нагрузки ≥ 2 log10/мл, что предшествовало или совпало с повышением уровня АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Обострения гепатита после прекращения лечения

Обострение гепатита или сильное повышение АЛТ было определено как AЛТ> 10X ВГН и> 2 раза как референсный уровень пациента (минимум от исходных значений или последнего измерения в конце дозирования).

Декомпенсированное поражение печени

Отмечалась большая частота серьезных побочных эффектов со стороны печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, по сравнению с показателями у больных с компенсированной функцией печени. Это наблюдение основано на ограниченном опыте у пациентов с баллом 7 по классификации Чайлд-Пью во время лечения энтекавиром.

Наиболее распространенными возникшими во время лечения побочными

эффектами любой степени тяжести, независимо от причинности лечения, которые отмечались у взрослых пациентов с хроническим гепатитом и признаками печеночной недостаточности с баллом 7 по шкале Чайлд-Теркотт-Пью (ЧТП) или выше, после приема энтекавира 1 мг один раз в день, были: периферические отеки, асцит, лихорадка, печеночная энцефалопатия, инфекция верхних дыхательных путей, снижение уровня бикарбоната в крови и почечная недостаточность.

Сообщалось, что большинство смертельных случаев у пациентов, получающих 12 лечение энтекавиром, были вызваны причинами, связанными с печенью, такими как печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, и верхнее желудочно-кишечное кровотечение.

При исследованиях гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) кумулятивная частота составила 12%.

Серьезные нежелательные явления, которые были зарегистрированы в печени, в целом связаны с кумулятивной частотой - 69%. Пациенты с высоким базовым уровнем ЧТП были в более высоком риске развития серьезных нежелательных явлений.

Исследование показало, что среди больных с декомпенсированным поражением печени, лечившихся энтекавиром, ни у кого не отмечалось повышение АЛТ более,чем 10X ВГН и> 2 X от исходных значений, и у 1% пациентов повышение уровня АЛТ было более, чем в 2 раза от исходных значений вместе с общим билирубином> 2 X ВГН и> 2 X от исходных значений. Уровни альбумина <2,5 г/дл повышались у 30% пациентов, уровень липазы> 3 X от базовых значений у 10% и тромбоцитов <50000/мм3 у 20%. Было сообщено, что у 11% пациентов, получавших энтекавир, и у 13% пациентов, получавших адефовир дипивоксил,было подтверждено увеличение сывороточного креатинина 0,5 мг/дл через 48 недель.

Рецидив гепатита после завершения терапии

Рецидив гепатита (резкое повышение АЛТ) определялся как повышение уровня АЛТ в 10 раз больше нормы и более чем в 2 раза по сравнению с эталонным уровнем для данного пациента (минимальное исходное значение, либо последний замер по завершении приема препарата).

ВИЧ /ВГВ-инфицированные

Было сообщено, что профиль безопасности энтекавира 1 мг у ВИЧ/ВГВ-

инфицированных пациентов был выше, чем у не-ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пол/возраст

Не было никакой очевидной разницы в профиле безопасности энтекавира по

отношению к полу или возрасту (> 65 лет).

Реципиенты печени

Сообщалось, что частота и характер побочных эффектов у пациентов, получающих энтекавир после пересадки печени, согласуются с теми, которые

ожидаются у пациентов, которым провели пересадку печени и известный профиль безопасности энтекавира.

Постмаркетинговый опыт

Ниже отмечаются побочные реакции с энтекавиром:

- анафилактоидные реакции

- лактоацидоз

- увеличение уровня трансаминаз

- алопеция, сыпь

- повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата

- детский возраст до 18 лет

Метаболизм энтекавира исследовался in vitro и in vivo. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или активатором системы цитохрома Р450 (CYP450). При концентрациях, примерно в 10 000 раз превышающих концентрации, наблюдаемые у людей, энтекавир не подавлял ни один из основных ферментов CYP450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 и 2E1. При концентрациях, примерно в 340 раз превышающих концентрации, наблюдаемые у людей, энтекавир не подавлял активность ферментов CYP450 у человека: 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3А5 и 2B6. Фармакокинетические свойства энтекавира с малой вероятностью подвержены влиянию одновременно принимаемых препаратов, которые метаболизируются системой CYP450, ингибируют или активизируют ее. Аналогичным образом, фармакокинетика известных субстратов CYP с малой вероятностью подвергается воздействию при одновременном приеме энтекавира.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении с лекарствами, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в плазме крови энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены.

Рецидивы гепатита после прекращения приема препарата в лечебных целях

У пациентов, прекративших лечение гепатита В, включая прием энтекавира, отмечались случаи серьезного острого рецидива гепатита В. Необходимо вести постоянное клиническое и лабораторное наблюдение за функцией печени пациентов, прекративших прием препарата, в течение, по крайней мере, нескольких месяцев. При необходимости, может быть оправданной инициация терапии против вируса гепатита В.

При использовании аналогов нуклеозида, самостоятельно и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, имели место случаи лактацидоза и тяжелой формы гепатомегалии со стеатозом, в том числе и со смертельным исходом.

Одновременное инфицирование ВИЧ

Воздействие энтекавира на пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В и не проходящих одновременное эффективное лечение от ВИЧ не изучалось.

Ограниченный клинический опыт предполагает возможное развитие резистентности к нуклеотидным ингибиторам обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в случае, если энтекавир используется при инфекции вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не проходивших лечение ВИЧ-инфекции.

Энтекавир не изучался в качестве препарата для лечения ВИЧ-инфекции.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам, у которых клиренс креатинина составляет < 50 мл/мин, включая находящихся на гемодиализе или ХАПД, рекомендуется индивидуальный подбор дозировки.

Пациенты, перенесшие пересадку печени

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Информация для пациентов

Пациенты должны находиться под врачебным наблюдением во время приема Энтека; любые новые появившиеся симптомы или препараты, назначаемые для одновременного приема, необходимо обсуждать с лечащим врачом. Пациенты должны быть информированы о том, что в некоторых случаях, прекращение приема препарата может вызвать нарушение функции печени, и режим приема препарата следует менять под руководством врача.

До начала терапии Энтека, пациентам должно быть предложено пройти тест на ВИЧ-антитела. Пациенты должны быть поставлены в известность о том, что в случае, если они являются ВИЧ-инфицированными и не проходят эффективное лечение от ВИЧ, энтекавир может повысить резистентность ВИЧ к препаратам, принимаемым для лечения этой инфекции.

Пациентов также необходимо информировать, что при лечении Энтека риск передачи ВИЧ другим лицам при половом контакте или заражении крови не снижается. Поэтому необходимо принимать адекватные меры защиты.

Беременность и лактация

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данных о выведении энтекавира с грудным молоком нет. В период лечения грудное вскармливание не рекомендуется.

Применение у пожилых пациентов

В ходе клинических исследований Энтека, численность пациентов в возрасте 65 лет и выше не была достаточной, чтобы определить, отличается действие препарата у этих пациентов от эффекта его у более молодых пациентов. Энтека выводится из организма преимущественно через почки, и риск токсических реакций препарата может быть выше у пациентов с нарушением функций почек. По причине высокой вероятности почечной недостаточности у пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозировок и производить слежение за функцией почек.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Следует соблюдать осторожность.

Случаи передозировки не зарегистрированы. В случае передозировки за пациентом должны проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия.

После однократного приема 1 мг Энтека, за время 4-часовой процедуры гемодиализа выводилось примерно 13 % принятой дозы энтекавира.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из мягкой фольги алюминиевой, ламинированной с матовой стороны лаком и пленкой поли-амидной, с глянцевой стороны лаком под ПВХ пленкой, и жесткой фольги алюминиевой лакированной.

По 3, 6 или 9 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

2 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту

Sun Pharmaceutical Industries Ltd

SEZ Unit-1, Plot No. A-41, Industrial Area,

Phase-VIII A, S.A.S. Nagar Mohali– 160 071,

Punjab, India

Sun Pharmaceutical Ind. Ltd, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство «Sun Pharmaceutical Industries Ltd» в РК

г.Алматы, ул. Манаса 32А, БЦ САТ, офис 602

тел.: 8-800-080-5202

эл.адрес: regulatory.kz@sunpharma.com