Эндоксан (500мг)

МНН: Циклофосфамид
Производитель: Бакстер Онкология ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Cyclophosphamide
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№017596
Период регистрации: 08.09.2016 - 08.09.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 3 386.56 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Эндоксан

Халықаралық патенттелмеген атауы

Циклофосфамид

Дәрілік түрі

Көктамыр ішіне енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ

200 мг, 500 мг немесе 1000 мг

Құрамы

белсенді зат – 200 мг, 500 мг немесе 1000 мг циклофосфамид моногидраты (сусыз циклофосфамидке баламалы)

Сипаттамасы

Ақ кристалды ұнтақ

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Алкилдеуші препараттар. Азотты иприт туындылары. Циклофосфамид

АТХ коды L01AA01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Микросомальді оксидазалық жүйенің әсерімен негізінен бауырда метаболизденеді де белсенді алкилдеуші метаболиттер (4-ОН циклофосфамид пен алдофосфамид) түзеді, олардың бір бөлігі әрі қарай белсенді емес метаболиттерге дейін трансформациялануға ұшырайды, бір бөлігі жасушаларға тасымалданып, мұнда фосфатазалар әсерімен цитоуытты әсері бар метаболиттерге айналады. Гематоэнцефалдық бөгеттен шектеулі дәрежеде өтеді. Плазмадағы метаболиттер концентрациясы ең жоғары деңгейіне венаға енгізуден кейін 2-3 сағат өткенде жетеді, препараттың концентрациясы алғашқы 24 сағатта азая бастайды (қанда 72 сағат бойы болады). Биожетімділігі - 90%. Таралу көлемі - 0.6 л/кг. Өзгермеген препараттың қан плазмасымен байланысуы болымсыз (12-14%), бірақ кейбір метаболиттері 60% астам байланысады. Циклофосфамид организмнен бүйрек арқылы, негізінен метаболиттер түрінде 60% мөлшерінде, өзгермеген күйінде несеппен және өтпен - 5-25% шығарылады. Жартылай шығарылу кезеңі ересектер үшін 7 сағатты және балалар үшін 4 сағатты құрайды.

Фармакодинамикасы

Оксазафосфориндер класының антибластомалық дәрісі, химиялық құрамы бойынша азотты ипритке жатады, сондай-ақ иммунодепрессиялық әсер етеді.

Ісікке қарсы алкилдеуші әсері бар дәрі, химиялық тұрғыда иприттің азотты аналогтарына жақын, сонымен қатар иммунодепрессиялық әсер етеді. Тікелей ісік жасушасында белсенді компонентті түзе отырып, фосфатазалар әсерімен ыдырайтын белсенді емес тасымалдағыш түр болып табылады, ақуыз молекулаларының нуклеофильді орталықтарына «шабуылдайды», ДНҚ және РНҚ талшықтары арасында көлденең тігістердің түзілуін қоса, сондай-ақ ақуыз синтезін тежей отырып, ДНҚ мен РНҚ синтезін бұзады, митоздық бөлінуді бөгейді.

Қолданылуы

Эндоксан обырдың төмендегі түрлерін химиотерапиялық емдеуде басқа да антибластомалық заттармен үйлесімде қолдануға арналған химиотерапиялық зат болып табылады:

  • жедел лимфобласталық лейкемиядағы ремиссиялық және консолидациялық емнің индукциясы

  • стандартты ем (хлорамбуцил/преднизон) тиімсіздігінен кейінгі созылмалы лимфоцитарлық лейкоз (СЛЛ)

  • Ходжкиндік емес лимфомалар (сондай-ақ гистологиялық түрі мен ауру дәрежесіне қарай монотерапия ретінде)

  • лимфосаркомадағы ремиссия индукциясы

  • плазмоцитомадағы ремиссия индукциясы (сондай-ақ преднизонмен үйлесімде)

  • ісіктің резекциясынан немесе мастэктомиядан кейінгі сүт безі обырының қосымша емі; үдемелі сүт безі обырының паллиативті емі

  • аналық бездің үдемелі обыры

  • өкпенің ұсақ жасушалы обыры

  • Юинг саркомасы

  • нейробластома

  • балалардағы рабдомиосаркома

  • остеогенді саркома

Төмендегі жағдайларда сүйек кемігінің аллогенді трансплантацияға дейінгі физикалық жай-күйін қалыпты етуде:

  • монотерапия ретінде немесе антиагрегантты глобулинмен үйлесімде

ауыр гипоплазиялық анемияда

  • жалпы сәулеленумен немесе бусульфанмен үйлесімдегі жедел миелоидты және жедел лимфобласталық лейкемияда

  • жалпы сәулеленумен немесе бусульфанмен үйлесімдегі созылмалы миелоидты лейкемияда

Сүйек кемігінің аллогенді трансплантацияға дейінгі физикалық жай-күйін қалыпты етуге қатысты ескертулер:

Сүйек кемігінің трансплантациясы үшін көрсетілім және, демек, Эндоксан қолдануға байланысты алдыңғы ем үшін факторлардың кешенді констелляциясына тәуелді және жеке негізде анықталуы тиіс. Факторлар жеткіліктілігіне ауру дәрежесі, болжам (қауіп тобы), бастапқы аурудың алдыңғы емнің сипаты мен нәтижелілігі, пациенттің жасы және жалпы жай-күйі, сондай-ақ сүйек кемігінің үйлесімді доноры болуы жатады.

Иммуносупрессиялық дәрі ретінде Эндоксан мына жағдайларда қолданылады:

  • ауыр, жегілік нефрит және Вегенер синдромының үдемелі формасы сияқты қауіпті түрде үдейтін «аутоиммунды ауруларда». Жегілік нефрит және Вегенер синдромын Эндоксан көмегімен емдеу тек бұндай ауруларды Эндоксанмен емдеуде арнайы тәжірибесі бар дәрігерлермен жүргізілуі тиіс

  • трансплантаттың қабылданбай ажырауының реакциясын бәсеңдету үшін.

Қолдану тәсілі мен дозалары

Эндоксан вена ішіне болюстық инъекция ретінде немесе қысқа инфузия түрінде қолданылады. Вена ішіне қолданылуын инфузия түрінде орындаған дұрыс. Препаратты таңертеңгі уақытта енгізеді.

Жеке дара дозалау талап етіледі.

Доза және емнің ұзақтығы, сондай-ақ емнің аралығы тиісті емдік көрсетілімдер мен біріктірілген ем режиміне негізделеді, пациент денсаулығының жалпы жай-күйіне және ағзалар функциясына, сондай-ақ зертханалық көрсеткіштерге (атап айтқанда, қандағы жасушалар саны) байланысты.

Эндоксан көптеген химиялық ем сызбаларының құрамына енеді, осыған байланысты нақты енгізу жолын, режим мен дозаларды таңдаған кезде әрбір жеке жағдайда арнайы әдебиеттердің деректерін басшылыққа алу керек.

Балалар мен ересектердегі дозалау бойынша төмендегі ұсыныстар қолданылады:

Жедел лимфобласталық лейкемиядағы (ЖЛЛ) ремиссиялық және консолидациялық емнің индукциясы:

Эндоксан балалар мен ересектерде полихимиотерапияның әртүрлі кешенін ескере отырып, қауіп тобына қарай қолданылады. Ересектердегі ремиссиялық және консолидациялық емнің индукциясы үшін әдеттегі доза – Эндоксанды вена ішіне (в/і) дене беткейінің ауданына (ДБА) 650 мг/м2, мысалы цитарабинмен және меркаптопуринмен үйлесімде (ересектердегі ЖЛЛ емі бойынша кешенді зерттеулердің 1978-1983 жж. неміс хаттамасы).

Созылмалы лимфоцитарлық лейкозда:

ДБА 600 мг/м2 Эндоксан в/і 6-шы күні винкристинмен және преднизонмен үйлесімде немесе

ДБА 400 мг/м2 Эндоксан в/і 1-5-ші күндері сондай-ақ винкристинмен және преднизонмен үйлесімде. Әр 3 аптада қайталау керек.

Лимфосаркомада:

ДБА 650 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші және 8-ші күндері винкристинмен, прокарбазинмен және преднизонмен үйлесімде («СОРР хаттамасы»).

Ходжкиндік емес лимфомада:

Эндоксан ходжкиндік емес лимфомада (ХЕЛ) гистологиялық түрі мен ауру дәрежесіне қарай монотерапия ретінде немесе басқа да антибластомалық дәрілік препараттармен үйлесімде қолданылуы мүмкін. Келесісі қатерлі ісіктің төмен және аралық/жоғары дәрежелі ХЕЛ дамуы үшін стандартты ем болып табылады:

Қатерлі ісіктің төмен дәрежелі ХЕЛ дамуы: ДБА 600-900 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші күні монотерапия ретінде немесе кортикостероидтармен үйлесімде; әрбір 3-4 аптада қайталайды.

ХЕЛ аралық немесе жоғары дәрежелі қатерлі ісік дамуы: ДБА 750 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші күні доксорубицинмен, винкристинмен және преднизонмен үйлесімде («CHOP хаттамасы»); әрбір 3-4 аптада қайталайды.

Плазмацитомада:

ДБА 1000 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші күні преднизонмен үйлесімде; әрбір 3 аптада қайталайды.

Төменде көрсетілгендей «VBMCP хаттамасы» плазмоцитома емінде тиімділігін айғақтаған полихимиотерапияның үлгісі болып табылады:

ДБА 400 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші күні мелфаланмен, кармустинмен, винкристинмен және преднизонмен үйлесімде; әрбір 5 аптада қайталайды.

Сүт безінің обырында:

Эндоксан сүт безі обырының қосымша және паллиативті емінде басқа да антибластомалық дәрілермен үйлесімде қолданылады. Төмендегілер өз тиімділігін растаған емдік хаттамалар үлгісі болып табылады:

«CMF хаттамасы»: ДБА 600 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші және 8-ші күндері метотрексатпен және 5-фторурацилмен үйлесімде; әрбір 3-4 аптада қайталайды.

«CАF хаттамасы»: ДБА 500 мг/м2 Эндоксана в/і 1-ші күні доксорубицинмен және 5-фторурацилмен үйлесімде; әрбір 3-4 аптада қайталайды.

Аналық бездің үдемелі обырында:

750 мг/м2 ДБА Эндоксан в/і 1-ші күні цисплатинмен үйлесімде; әрбір 3 аптада қайталайды.

ДБА 500-600 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші күні карбоплатин үйлесімде; әрбір 4 аптада қайталайды.

Өкпенің ұсақ жасушалы обырында:

Эндоксан басқа да антибластомалық препараттармен үйлесімде қолданылады. Төменде көрсетілгендей «CAV хаттамасы» полихимиотерапия тиімділігінің үлгісі болып табылады:

ДБА 1000 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші күні доксорубицинмен және винкристинмен үйлесімде; әрбір 3 аптада қайталайды.

Юинг саркомасында

Төменде көрсетілгендей топ аралық зерттеулердің «VACA хаттамасы» Юинг саркомасын емдеуде расталған полихимиотерапия тиімділігінің үлгісі болып табылады:

ДБА 500 мг/м2 Эндоксан в/і аптасына бір рет винкристинмен доксорубицинмен және актиномицинмен D үйлесімде.

Остеогенді саркомада:

Эндоксан кешенді полихимиотерапияны ескере отырып, неоадъювантты (операцияға дейінгі) және қосымша (операциядан кейінгі) ем үшін қолданылады. Көп институционалдық остеогендік саркома зерттеулерінің (КИОСЗ) келесі хаттамасы қосымша емнің үлгісі болып табылады: ДБА 600 мг/м2 Эндоксан в/і күн сайын 2-ші күні емнің 2, 13, 26, 39 және 42 апталарында блеомецинмен, D актиномицинмен, доксорубицинмен, цисплатинмен және метотрексатпен үйлесімде.

Нейробластомада:

Аурудың дәрежесіне және пациенттің жасына қарай, Эндоксан әртүрлі химиотерапиялық хаттамаларда қолданылады. Төменде көрсетілгендей «OPEC хаттамасы» үдемелі нейробластоманың біріктірілген емінің үлгісі болып табылады:

ДБА 600 мг/м2 Эндоксан в/і 1-ші күні винкристинмен, цисплатинмен және тенипозидпен үйлесімде; әрбір 3 аптада қайталайды.

Балалардағы рабдомиосаркомада:

Эндоксан гистологиялық түрі мен ауру дәрежесіне қарай әртүрлі кешенді полихимиотерапиялық хаттамаларда қолданылады.

III дәрежелі (операциядан кейінгі макроскопиялық резидуальдік ісік) және IV дәрежелі (қашық метастаздар) пациенттердегі әдеттегі дозасы – дене салмағына 10 мг/кг Эндоксан в/і 3 күн қатарынан, винкристинмен және актиномицинмен D (рабдомиосаркомасының II топ аралық зерттеулерінің «VAC хаттамасы») үйлесімде бірнеше рет қайталау керек.

Жедел миелоидты және жедел лимфобласталық лейкемиядағы сүйек кемігінің физикалық жай-күйін аллогенді трансплантацияға дейін қалыпқа келтіру:

Дене салмағына 60 мг/кг Эндоксан в/і 2 күн қатарынан жалпы сәулелену немесе бусульфанмен үйлесімде.

Эндоксанмен біріктірілімдегі емге арналған қолайлы дәріні таңдау арнайы білімді талап етеді, өйткені кейбір жағдайларда негізгі ауру мен оның сатыларына қарай препараттардың әртүрлі біріктірілімдерін пайдалануда емнің нәтижесінің елеулі айырмашылығы болуы мүмкін. Созылмалы миелоидты лейкемияда сүйек кемігінің физикалық жай-күйін аллогенді трансплантацияға дейін қалыпқа келтіру:

Дене салмағына 60 мг/кг Эндоксан в/і күн сайын 2 күн қатарынан жалпы сәулелену немесе бусульфанмен үйлесімде.

Созылмалы миелоидты лейкемияда бірдей емдік нәтижеге әкелетін Эндоксан біріктірілімінің екі сызбасы болуы мүмкін.

Ауыр гипоплазиялық анемияда сүйек кемігінің физикалық жай-күйін аллогенді трансплантацияға дейін қалыпқа келтіру:

Дозалау бойынша келесі нұсқаулықтар жалпы сәулеленусіз физикалық жай-күйін қалыпқа келтіру үшін қолданылады, бұл әдетте ауыр гипоплазиялық анемияда жүргізілмейді:

Дене салмағына 50 мг/кг Эндоксан в/і күн сайын 4 күн қатарынан монотерапия ретінде немесе антитимоцитарлық глобулинмен үйлесімде.

Фанкони анемиясы болған жағдайда, күнделікті дозаны Эндоксан в/і күн сайын дене салмағына қарай 4 күн қатарынан 50-ден 35 мг/кг дейін азайту керек.

Жегілік нефрит және Вегенер синдромының ауыр үдемелі формасы

Вена ішіне енгізу үшін дозалау – бастапқы ДБА 500-1000 мг/м2 вена ішіне.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Ауыр бауыр жеткіліксіздігі циклофосфамидтің белсенділігі төмендеуімен байланысты болуы мүмкін. Бұл Эндоксанмен емнің тиімділігін өзгертуі мүмкін. Сондай-ақ бұны доза таңдағанда және таңдалған дозаға реакцияны түсіндіргенде ескеру керек. Бауыр жеткіліксіздігі бар болғанда әдетте билирубиннің сарысулық 3.1-ден 5 мг/100 мл дейінгі деңгейі үшін дозаны 25%-ға төмендету ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде, әсіресе ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде, төмендеген бүйрек экскрециясы плазмадағы Эндоксан және метаболиттер деңгейі жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бұл уыттылықтың артуына әкелуі мүмкін және осындай пациенттерде дозалауды анықтауда ескерілуі тиіс. Бүйрек жеткіліксіздігі болғанда әдетте минутына 10 мл төмен шумақтық сүзіліс жылдамдығы үшін дозаны 50%-ға төмендету ұсынылады.

Эндоксан және оның метаболиттері диализдің пайдаланылатын жүйесіне қарай клиренсінде айырмашылықтар туындауы мүмкін болса да, диализбен шығарылады. Диализ қажет пациенттерде Эндоксан енгізу мен диализ жүргізудің арасында тұрақты уақыт аралығын сақтау керек.

Миелосупрессия болғанда доза төмендету бойынша ұсыныстар

Лейкоциттер саны [µл]

Тромбоциттер саны [µл]

 

> 4000

> 100000

Ұсынылған дозаның100%

4000-2500

100000 -50000 дейін

Ұсынылған дозаның 50%

< 2500

< 50000

Қалыпқа келгенше немесе бөлек шешім болғанша кейінге қалдыру

Гериатриялық популяция

Егде жастағы пациенттерге Эндоксанды бұл популяцияда бауыр, бүйрек, жүрек функциясының және басқа да ағзалардың функцияларының, сондай-ақ қатарлас аурулардың немесе басқа да дәрі-дәрмектік емнің бұл популяцияда төмендеу жиілігі жоғарырақ болуына байланысты ерекше сақтықпен тағайындау керек. Уыттылығына қатаң бақылау керек. Дозаны реттеу талап етілуі мүмкін.

Инфузия ұзақтығы сондай-ақ енгізілетін тасымалдаушы-сұйықтық көлемі мен типіне сәйкес келуі тиіс. Инфузия ұзақтығы 30 минуттан 2 сағатқа дейінді құрауы мүмкін.

Тікелей болюсті инъекция жолымен парентеральді енгізу үшін Эндоксанды натрий хлоридінің 0.9% ерітіндісі көмегімен қалпына келтіру керек. Суда қалпына келтірілген Эндоксан гипотониялық болып табылады және енгізілмеуі тиіс.

Инфузия ретінде енгізу үшін Эндоксанды стерильденген су көмегімен немесе натрий хлоридінің 0.9% ерітіндісі көмегімен қалпына келтіру керек. Ұсынылғанға инфузияға арналған ерітіндіні қосу керек.

Қолданар алдында ерітінді мен контейнер мүмкіндігіне қарай медициналық препаратта көрінетін қатты бөлшектер бар болуына немесе түсінің өзгерісі болуына тексеру керек. Вена ішіне енгізер алдында ұнтақты толық еріту керек.

Ерітіндіні дайындау және өңдеу бойынша ескертулер

2% изотониялық ерітінді дайындау. Натрий хлоридінің 0.9% ерітіндісінің тиісінше мөлшерін құрғақ затқа (200 мг Эндоксанға 10 мл, 500 мг Эндоксанға 25 мл және 1 г Эндоксанға 50 мл) қосу керек.

Эндоксан еріткішті енгізгеннен кейін құтыны қатты сілку кезінде жеңіл ериді. Қажет болғанда ерітінді бірнеше минутқа тұндыру үшін қойылады.

Вена ішіне қысқа инфузиялауға 500 мл көлем алу үшін Эндоксан ерітіндісіне мысалы Рингер ерітіндісін, натрий хлоридінің 0.9% ерітіндісін немесе глюкоза ерітіндісін қосу керек.

Жағымсыз әсерлері

Препаратқа келесі жағымсыз реакциялар маркетингтен кейінгі зерттеулер негізінде келтірілген. Олар MedDRA класының жүйелік-ағзалық және жиілігіне қарай жіктеуі бойынша кесте түрінде берілген.

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі келесі санаттарға негізделген:

Өте жиі:

(≥ 1/10)

Жиі:

(≥ 1/100 - < 1/10 дейін)

Жиі емес:

(≥ 1/1000 - < 1/100 дейін)

Сирек:

(≥ 1/10000 - < 1/1,000 дейін)

Өте сирек:

(< 1/10000)

Белгісіз:

Белгісіз (Жиілігін қолжетімді деректер негізінде бағалау мүмкін емес)

Препаратқа жағымсыз реакциялар

Жүйелік-ағзалық класы

Жағымсыз әсерлері

Жиілігі

Инфекциялық және паразиттік аурулар

Инфекциялар

Пневмония

Сепсис

Сепсистік шок

Жиі

Жиі емес

Жиі емес

Өте сирек

Киста және полиптерді қоса, қатерлі емес, қатерлі және дәл анықталмаған жаңа түзілімдер

Екіншілік ісіктер

Жедел лейкоз

Миелодисплазиялық синдром

Қуықтың обыры

Несепағар обыры

Ісік лизисінің синдромы Лимфомалар

Негізгі ісіктің үдеуі

Саркомалар

Бүйрек карциномасы

Бүйрек түбекшесінің өтпелі обыры

Қалқанша без обыры

Ұрпағы үшін канцерогенділігі

Сирек

Сирек

Сирек

Сирек

Сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Қан және лимфа жүйесі аурулары

Миелосупрессия

Лейкопения

Нейтропения

Тромбоцитопения

Агранулоцитоз

Анемия

Панцитопения

Гемоглобин төмендеуі

Фебрильді нейтропения

Нейтропениялық қызба

ДТҰ синдромы

Гемолиздік уремиялық синдром

Гранулоцитопения

Лимфопения

Өте жиі

Өте жиі

Өте жиі

Өте жиі

Өте жиі

Өте жиі

Өте жиі

Өте жиі

Жиі

Жиі

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Иммун жүйесінің аурулары

Иммунитет бәсеңдеуі

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

Анафилаксиялық шок

Анафилаксиялық/Анафилактоидты реакция

Өте жиі

Жиі емес

Өте сирек

Өте сирек

Эндокриндік бұзылулар

ДҚГСАС (диурезге қарсы гормон секрециясының адекватты емес синдромы)

Судан уыттану

Өте сирек

Белгісіз

Зат алмасуының және тамақтанудың аурулары

Анорексия

Сусыздану

Гипонатриемия

Сұйықтық іркілісі

Қандағы қант деңгейінің өзгеруі (артуы немесе азаюы)

Жиі

Сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Психиатриялық бұзылыстар

Сананың шатасуы

Өте сирек

Жүйке жүйесінің бұзылуы

Шеткері нейропатия

Полинейропатия

Невралгия

Бас айналуы

Құрысулар

Энцефалопатия

Парестезия

Дәм сезу өзгерулері

Нейроуыттылық

Дәм сезудің бұрмалануы

Дәм сезудің бәсеңдеуі Гепатоэнцефалопатия

Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы

Миелопатия

Сезімталдық төмендеуі

Тремор

Паросмия

Жиі емес

Жиі емес

Жиі емес

Сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Көру бұзылуы

Көрудің бұлыңғырлануы

Көру бұзылуы

Конъюнктивит

Көз ісінуі

Көз жасы бөлінуінің ұлғаюы

Сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Есту мүшелерінің және тепе-теңдік бұзылуы

Кереңдік

Ортаңғы құлақтың қабынуы

Жиі емес

Белгісіз

Жүрек аурулары

Кардиомиопатия

Миокардит

Жүрек жеткіліксіздігі (оның ішінде өліммен аяқталғандары бар)

Тахикардия

Аритмия

Қарыншалық аритмия (оның ішінде қарыншалық тахикардия және қарынша фибрилляциясы)

Суправентрикулярлық аритмия

Жыпылықтағыш аритмия

Жүрек тоқтауы

Миокард инфарктісі

Перикардит

Кардиогендік шок

Перикардит /жүрек тампонадасы Миокардиалды қан кетулер

Жүректің сол жақ бөлімдерінің жеткіліксіздігі

Брадикардия

Жүрек ырғағы бұзылуы

ЭКГ –де QT аралығының бұзылуы

Лықсыту фракциясының төмендеуі

Жиі емес

Жиі емес

Жиі емес

Жиі емес

Сирек

Сирек

Сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Тамыр бұзылулары

Жылуды сезіну

Төмен қан қысымы

Тромбоэмболия

Гипертония

Гипотония

Өкпе эмболиясы

Тромбофлебит

Васкулит

Шеткері тамырлар ишемиясы

Жиі емес

Жиі емес

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Тыныс алу жүйесінің, кеуде және көкірек ортасы ағзаларының бұзылулары

Пневмонит

Жедел респираторлық синдром

Созылмалы интерстициальді өкпе фиброзы

Өкпе ісінуі

Өкпе гипертониясы

Бронх түйілуі

Ентігу

Гипоксия

Жөтел

Өкпе функциясының анықталмаған бұзылулары

Мұрын бітелуі

Мұрындағы жағымсыз сезінулер

Мұрын-жұтқыншақ ауыруы

Ринорея

Түшкіру

Өкпе веналарының окклюзиялық зақымданулары

Облитерациялайтын бронхиолит

Пневмония

Аллергиялық альвеолит

Плевралық жалқық

Сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

АІЖ бұзылуы

Стоматит

Диарея

Құсу

Іш қатуы

Жүрек айнуы

Геморрагиялық энтероколит

Жедел панкреатит

Асцит

Шырыштың ойық жаралануы

Асқазан-ішек қан кетулері

Іштің ауыруы

Құлақ маңы безінің қабынуы

Колит

Энтерит

Аппендицит

Жиі

Жиі

Жиі

Жиі

Жиі

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Бауыр және өт шығару жолдарының аурулары

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр веналарының бастапқы тромбозы

Қандағы билирубин артуы

Бауыр ферменттері (АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансфераза, сілтілік фосфатаза) деңгейі артуы

Вирустық гепатит активациясы

Гепатомегалия

Сарғаю

Гепатит

Холестаздық гепатит

Цитолитикалық гепатит

Холестаз

Бауыр энцефалопатиясы

Бауыр жеткіліксіздігі бар гепатоуыттылық

Жиі

Сирек

Сирек

Сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Тері және тері жабыны аурулары

Алопеция

Экзантема

Дерматит

Алақан, тырнақ және аяқ басы терісінің өзгерістері

Стивенс-Джонсон синдромы

Уытты эпидермальді некролиз

Эритема

Терінің радиациялық зақымдануы

Радиациялық күйік

Қышыну (оның ішінде қабынбалы қышыну)

Терінің қызаруы

Уытты бөртпе

Алақан-табан эритродизестезия синдромы

Есекжем

Күлдіреуік бөртпе түзілуі

Тері қызаруы

Бет ісінуі

Гипергидроз

Өте жиі

Сирек

Сирек

Сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Сүйек, қаңқа және дәнекер тіндердің бұзылуы

Рабдомиолиз

Склеродерма

Бұлшықет құрысулары

Миалгия

Артралгия

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Бүйрек және несеп шығару жүйесінің бұзылуы

Цистит

Микрогематурия

Геморрагиялық цистит (оның ішінде өліммен аяқталатын)

Макрогематурия

Субуротелиальді қан кету

Қуық қабырғасының ісінуі

Қуықтың фиброзы және склерозымен интерстициальді қабынуы

Бүйрек жеткіліксіздігі

Қанда креатинин ұлғаюы

Тубулярлық некроз

Тубулярлық бұзылыстар

Уытты нефропатия

Геморрагиялық уретрит

Ойық жаралы цистит

Қуықтың контрактурасы

Нефрогенді қантсыз диабет

Қуық эпителийінің атипиялық жасушалары

Қанда мочевина артуы

Өте жиі

Өте жиі

Жиі

Жиі

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Жүктілік, босанғаннан кейінгі және перинатальді жай-күйлер

Мезгілінен бұрын босану

Белгісіз

Жыныс мүшелерінің және сүт безінің аурулары

Сперматогенез бұзылуы

Овуляция бұзылуы

Аменорея

Азооспермия

Олигоспермия

Бедеулік

Аналық безінің функциясы бәсеңдеуі

Овуляциядағы жайсыздық

Олигоменорея

Аналық безінің атрофиясы

Қандағы эстроген деңгейінің төмендеуі

Қанда тестостерон жоғарылауы

Жиі

Жиі емес

Сирек

Сирек

Сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Туа біткен, отбасылық және тұқым қуалайтын бұзылулар

Шарананың жатыр ішінде өлуі

Эмбрионалдық ақау дамуы

Шарананың өсуінің кешеуілдеуі

Шарана үшін уыттылық (миелосупрессия және гастроэнтеритті қоса)

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Енгізу орнындағы жалпы бұзылыстар және бұзылулар

Қызба

Қалтырау

Астения

Қажығыштық

Жайсыздық

Шырыштың қабынуы

Кеуденің ауыруы

Бас ауыруы

Ауыру

Полиағзалық жеткіліксіздік

Флебит

Инъекция / инфузия орнындағы реакциялар

(тромбоз, некроз, қабыну, ауыру, ісіну, тері қызаруы)

Ісіну

Тұмауға ұқсас аурулар

Жалпы физикалық тұрақсыздық

Жарақат жазылуының бұзылуы

Өте жиі

Жиі

Жиі

Жиі

Жиі

Жиі

Сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Белгісіз

Зерттеулер

Ісік ыдырауы синдромынан гиперурикемия

Қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің артуы

C-реактивті ақуыздың артуы

Өте сирек

Белгісіз

Белгісіз

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • циклофосфамидке, оның метаболиттеріне немесе препараттың кез келген қосымша заттарына жоғары сезімталдық

  • сүйек кемігі функциясының ауыр жеткіліксіздігі (миелосупрессиясы бар, атап айтқанда, алдын ала антибластомалық дәрілермен ем және/немесе сәулелі ем алған пациенттерде)

  • цистит

  • несеп жолдарының обструкциясы

  • флоридті инфекциялары

Жастың жоғары шегі - 50-60 жас, сүйек кемігінің қатерлі (эпителиальді) ісік метастазаларымен зарарлануы және созылмалы миелоидты лейкемияда болжамды донормен ХЕЛ сәйкестігі болмауы сияқты сүйек кемігінің аллогенді трансплантациясын жүргізу үшін жалпы қарсы көрсетілімдер Эндоксан қолданумен шартталған емді бастар алдында мұқият расталуы тиіс.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Уытты жағымсыз әсерлерінің ықтималдығы немесе күрделілігін ұлғайтуы мүмкін (фармакодинамикасына немесе фармакокинетикасына әсер ету арқылы) жоспарланған басқа препараттарды немесе емдеу әдісін бір уақытта немесе бір ізді қолдану күтілетін қаупі және оң әсері бойынша препараттарды мұқият жеке таңдауды талап етеді. Бұндай біріктірілген ем алатын науқастар жағымсыз әсерлерін уақытында анықтау үшін және ем жүргізу үшін ерекше мұқият бақылауда болуы тиіс. Эндоксанмен және оның белсенділігін төмендететін препараттармен ем алатын науқастарда ем тиімділігінің болжамды төмендеуі белгілерін және доза түзету қажеттігін бақылау керек. Жалпы науқастарда емнің тиімділігі азаюы немесе артуына, өзара әрекеттесуші заттардың жағымсыз реакцияларының жиілігі артуы мен күрделілігіне бақылау жүргізу керек. Доза түзету талап етілуі мүмкін.

Эндоксан және оның метаболиттерінің фармакокинетикалық қасиеттеріне теріс салдарларымен өзара әрекеттесулері. Эндоксан белсенділенуі төмендеуі Эндоксанмен емнің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Эндоксан белсенділенуін және тиісінше Эндоксанмен ем тиімділігін төмендететін препараттар: апрепитант, бупропион, бусульфан (жоғары дозада бусульфан қабылдағаннан 24 сағаттан кем уақыттан кейін жоғары дозада Эндоксанмен ем қабылдаған науқастарда Эндоксан белсенділенуі төмендеуінен басқа, Эндоксан клиренсі төмендегені және оның ыдырау кезеңі жоғарылағаны туралы мәлімдемелер бар), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (циклофосфамид белсенділенуі төмендеуінен басқа (сүйек кемігін ауыстырып салуға дайындық үшін қолданылған) Эндоксанмен емге дейін ципрофлоксацин қолданғанда қатарлас аурулар күрт өршігені туралы мәлімдемелер бар), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (химиотерапияның жоғары дозалы концентрациясында және Эндоксан енгізуден бір сағат бұрын тиотепа енгізгенде тиотепадан Эндоксанның биоактивациясы елеулі төмендегені туралы хабарланды).

Келесі препараттармен үйлестіргенде цитоуытты метаболиттердің концентрациясы жоғары болғаны бақыланды, бұл жағымсыз әсерлерінің жиілігі және күрделілігі артуына әкелді: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, адам бауыры микросомальді энзимдерінің индукторлары (мысалы, цитохром P450 энзимдері) цитоуытты метаболиттердің концентрациясын ұлғайтуы мүмкін: белгілі болғандай, мысалы, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, шайқурай шөбі және кортикостероидтар, протеаза тежегіштері сияқты энзимдердің жоғары белсенділігін индукциялайтын препараттармен бұрын немесе бір мезгілде емдеген жағдайда адам бауыры микросомальді энзимдерінің белсенділігін күшейту қабілетін бағалау керек: протеаза тежгіштерін үйлестіріп қолдану циклофосфамид метаболиттерінің концентрациясын ұлғайтуы мүмкін. Протеаза тежегіштері негізінде химиотерапия қолданудың Эндоксан, доксорубицин және этопозид қабылдайтын науқастарда кері транскриптазаның нуклеозидты емес тежегіштері негізінде ем алатын науқастармен салыстырғанда инфекциялық аурулар және нейтропения қаупі жоғары болуымен астасатыны көрсетілді.

Ондансетрон. Ондансетрон және Эндоксанның жоғары дозалары арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер туралы хабарламалар бар, бұл Эндоксанның несептегі орташа концентрациясы төмендеуіне әкеледі.

Эндоксан қолдануға теріс әсер ететін фармакодинамикасының өзара әрекеттесулері және табиғаты белгісіз өзара әрекеттесулер.

Эндоксанды және осындай әсері бар басқа да заттарды бірге немесе бірізді қолдану біріктірілген (жоғары) уыттылық туындатуы мүмкін.

- Қанға уыттылығының жоғарылауы және (немесе) иммунитет бәсеңдеуі Эндоксанды мысалы келесі препараттармен: АӨФ тежегіштерімен бір уақытта қолданғанда туындауы мүмкін: АӨФ тежегіштері лейкопения, натализумаб, паклитаксел (паклитакселды инфузиялық енгізуден кейін Эндоксан қолданғанда бауыр уыттылығы ұлғайғаны туралы мәлімдеулер бар), тиазидті диуретиктер, зидовудин туындатуы мүмкін.

- Эндоксанды мысалы мына препараттармен: антрациклинмен, цитарабинмен, пентостатинмен, трастузумабпен жүрек аумағындағы сәулелі емде бір уақытта қолданғанда кардиоуыттылығы артуының туындауы мүмкін.

- Эндоксанды мысалы мына препараттармен: амиодаронмен, гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы фактормен (Г-КСФ), гранулоцитарлық-макрофагальді колония стимуляциялаушы фактормен (ГМ-КСФ) бір уақытта қолданғанда өкпе уыттылығы жоғарылауы туындауы мүмкін: - циклофосфамидпен және Г-КСФ немесе ГМ-КСФ цитоуытты химиотерапиясын қабылдайтын науқастарда өкпе уыттылығы қаупі артуы бойынша деректер бар.

- Эндоксанды мысалы мына препараттармен: амфотерицинмен B, индометацинмен бір уақытта қолданғанда бүйрек үшін уыттылығы артуы туындауы мүмкін: судан жедел улану индометацинмен бірге емдегенде анықталды.

Азатиопринмен бірге қолданғанда басқа ағзалар үшін уыттылығы артқан: гепатоуыттылығы қаупі ұлғаюы (бауыр некрозы), бусульфанмен: бауырлық веналарының алғашық тромбозы жиілігінің ұлғаюы және ауыз қуысының шырышты қабығының қабынуы, протеаза тежегіштерімен: ауыз қуысының шырышты қабығының қабынуы жиілігінің ұлғаюы, аллопуринолмен және гидрохлоротиазидпен: миелосупрессиялық әсері артуы.

Кейбір науқастарда алкоголь сондай-ақ Эндоксаннан туындаған жүрек айнуы мен құсуды күшейтуі мүмкін.

Вегенер синдромы бар науқастарда Эндоксанмен стандартты емге этанерцепт қосқанда теріден тыс қатты ісіктер жиілігінің артуы анықталды.

Эндоксан және метронидазол қабылдаған бір науқаста жедел энцефалопатия анықталды. Себеп-салдарлы байланысы түсініксіз.

Тамоксифен және Эндоксанды бір мезгілде қолдану тромбоэмболия түріндегі асқынулар қаупін ұлғайтуы мүмкін.

Фармакокинетикасына әсер ететін өзара әрекеттесулер және (немесе) басқа препараттардың әсері:

- бупропион: Эндоксанның CYP2B6 арқылы метаболизмі бупропион метаболизмін тежеуі мүмкін. Бупропион белсенділенуі төмендеуі мүмкін, бұл емнің тиімділігін төмендетеді,

- кумарин – варфарин және Эндоксан қабылдайтын науқастарда варфарин тиімділігінің ұлғаюы (қан кету қаупі артуы) және төмендеуі (антикоагуляция төмендеуі) анықталды, циклоспорин - Эндоксан және циклоспорин біріктірілімін қабылдайтын науқастарда сарысудағы циклоспорин концентрациясы тек циклоспорин алатын науқастардағы оның концентрациясынан төмен болды. Бұл өзара әрекеттесу транспланттың – қожайынға қарсы шабуылы қаупінің ұлғаюына әкелуі мүмкін.

- деполяризациялаушы бұлшықет релаксанттары - Эндоксан холинэстеразалар әсерінің айқын және ұзақ тежелуін туындатады, бұл сукцинилхолиннен болған нейрон және бұлшықет арасындағы бөгеліс берілуін созуы мүмкін. Деполяризациялаушы бұлшықет релаксанттарын (мысалы, сукцинилхолин) бір мезгілде қолданғанда тыныстың ұзақ уақыт тоқтауы туындауы мүмкін. Егер науқас Эндоксанды жоспарлы жалпы анестезия алдында 10 күн бұрын қабылдаса анестезиологты хабардар ету керек.

- дигоксин, бета-ацетилдигоксин - цитоуытты ем ішекте таблеткадағы дигоксин және бета-ацетилдигоксиндердің сіңуін бұзады, бұл дигоксин және бета-ацетилдигоксиннің емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі.

- вакциналар, циклофосфамидтердің иммунитет бәсеңдететін әсерінен вакцинацияға жауап төмендеуін күтуге болады. Тірі вакциналарды қолдану

вакцинаға байланысты инфекциялар туындауына әкелуі мүмкін.

- сульфомочевина, қандағы қантқа сульфомочевинаның қант төмендететін әсері бір мезгілде қолданғанда ұлғайтылуы мүмкін.

- верапамил, цитоуытты ем ішекте ішу арқылы қабылданатын

верапрамил сіңуін бұзады, бұл верапрамилдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Осында және басқа да бөлімдерде сипатталған Эндоксан уыттылығы қаупінің факторы және олардың кейінгі салдарлары егер Эндоксан өмірге қауіп төндіретін жай-күйді емдеу үшін қолданылмаса қарсы көрсетілімді көрсетуі мүмкін. Бұндай жағдайларда күтілетін артықшылығымен салыстыру бойынша қаупін жеке бағалау

Эндоксанды тек химиотерапиядан тәжірибесі бар дәрігер бақылауымен ғана қолдану керек. Дозалау режимін қатаң бақылау керек, оның ішінде тәуліктің белгілі бір мезгілінде (әсіресе біріктірілген емде) және егер алдыңғысын өткізіп алса кейінгі дозаны екі еселеуге болмайды.

Уыттылық деңгейі ұқсас басқа да цитоуытты препараттармен үйлесімде пайдаланғанда доза төмендету немесе препараттарды қолданудағы үзілістерді ұзарту талап етілуі мүмкін.

Қан түзілуін стимуляциялайтын заттар қолдану (колония түзілуін стимуляциялайтын факторлар және эритроциттер түзілуін стимуляциялайтын заттар) сүйек кемігі функциясын бәсеңдетуге және/немесе талап етілетін доза қолдануды жеңілдетуге бағытталған асқынулар қаупін төмендету ретінде қарастырылуы мүмкін.

Емді жүргізу басталғанға дейін қуықтың кез келген обтурациясын, қуықтың қабынуы, инфекциялары, сондай-ақ электролитті теңгерімсіздігінің бар-жоғын анықтау және/немесе түзету керек.

Эндоксан қолдану уақытында немесе одан кейін пациенттерге дереу диурезді индукциялау үшін сұйықтықтың жеткілікті мөлшері бар инфузия жүргізу және осылайша несеп жолдарындағы уыттылық қаупін төмендету керек. Сондықтан бұл препаратты таңертең қабылдаған дұрыс.

Пациенттер ем уақытында грейпфрут жеуіне және грейпфрут шырынын ішуіне болмайды, өйткені бұл циклофосфамид тиімділігін төмендетуі мүмкін.

Эндоксанмен ем уақытында қан жасушаларының санын және несеп шөгіндісін ұдайы тексеріп және бақылау керек.

Құсуға қарсы дәрілердің уақытында қабылдануына және ауыз қуысының гигиенасы сақталуына көз жеткізу маңызды.

Препарат қолдану уақытында пайда болатын жағымсыз реакциялар (мысалы, бет ісінуі, бас ауыруы, мұрын бітелуі, бас терісін ашытуы) қаупін төмендету үшін Эндоксанды өте баяу енгізу керек.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекциялар. Эндоксанмен ем миелосупрессияны және иммундық реакцияларды елеулі бәсеңдетуді туындатуы мүмкін. Эндоксаннан болған миелосупрессия лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (қан кетудің жоғарырақ қаупіне байланысты) және анемия туындатуы мүмкін. Жедел иммуносупрессия күрделі, кейде өліммен аяқталатын инфекцияларға әкеледі. Сондай-ақ сепсис және сепсистік шок анықталды. Эндоксан қолдануға байланысты анықталған инфекцияларға пневмония, сондай-ақ басқа да бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразиттік инфекциялар жатады. Жасырын инфекциялар жаңғыруы мүмкін. Жаңғырулары әртүрлі бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразиттік инфекцияларға қатысты анықталды, бұлар тиісінше емделуі тиіс. Микробқа қарсы профилактика нейтропенияның кейбір жағдайларында дәрігер таңдауы бойынша тағайындалуы мүмкін. Нейтропениялық қызба жағдайында антибиотиктер және/немесе зеңге қарсы препараттар тағайындалады. Негізінен қанның шеткері жасушаларының және тромбоциттердің саны біршама жылдамырақ төмендеуі мүмкін, ал қалпына келу уақыты Эндоксанның ұлғайған дозаларымен бірге артуы мүмкін. Лейкоцитарлық формула және тромбоциттер саны төмендеуінің төмен деңгейіне әдетте емнің 1 және 2 аптасында жетеді. Сүйек кемігі салыстырмалы түрде жылдам қалпына келеді, ал қанның шеткері жасушаларының концентрациясы әдетте шамамен 20 күннен соң қалыпқа келеді. Жедел миелосупрессия, атап айтқанда, алдын ала ем алған және /немесе қатарлас химиялық ем және /немесе сәулелік ем алатын пациенттерде күтіледі. Ем уақытында барлық пациенттер үшін мұқият гематологиялық бақылау талап етіледі:

- әр дозаны енгізгенге дейін және ем уақытында жүйелі түрде лейкоцитарлық формуланы алу керек (ем басталғаннан кейін 5-тен 7 күн аралығында және егер саны 3000 жасуша/мл (жасушалар/мм3) төмен түсіп кеткен жағдайда әрбір 2 күнде). Ұзақ емдеу үшін шамамен әрбір 14 күн сайын бақылау жеткілікті болады.

- әрбір доза енгізгенге дейін және дозалаудан кейін аралығына сәйкес тромбоциттер саны мен гемоглобин мәнін алу керек.

Несеп жолдары және бүйрек уыттылығы. Эндоксанмен ем уақытында геморрагиялық цистит, пиелит, уретрит және гематурия анықталды. Қуықтың некрозы дамуы/ойық жара түзілуі, фиброз/контрактуралық және екінші кезектегі қатерлі жаңа түзілімдер дамуы мүмкін. Несеп уыттылығы емді тоқтата тұруды талап етуі мүмкін. Фиброз, қан кетулер немесе екіншілік қатерлі жаңа түзілімдерге байланысты цистэктомия талап етілуі мүмкін. Несеп уыттылығының өліммен аяқталған жағдайлары анықталды. Несеп уыттылығы Эндоксанды қысқа мерзімді және ұзақ мерзімді қолданғанда туындауы мүмкін. Эндоксанның бір реттік дозаларынан кейін геморрагиялық цистит анықталды. Бұрын болған немесе қатарлас сәулелену, немесе бусульфанмен ем Эндоксаннан туындаған геморрагиялық цистит қаупін ұлғайтуы мүмкін. Цистит негізінен асептикалық болып табылады. Соңынан салдарлы бактериялардың шоғырлануы болуы мүмкін. Ем бастар алдында несеп жолдарының кез келген обструкциясының бар-жоғын анықтау немесе түзету керек. Несеп шөгіндісінде эритроциттер және уро/нефроуыттылығының басқа да белгілері болуына ұдайы тексеру керек. Месна дәрілік препаратын қолданумен дұрыс емдеу және диурезді жылдамдату үшін шұғыл гидрациялау қуықтың уыттылық реакцияларының жиілігін және ауырлығын елеулі төмендетуі мүмкін. Пациенттердің қуықты тең уақыт аралығында босатып отыруына көз жеткізу керек. Гематурия әдетте Эндоксанмен емді тоқтатқаннан кейін бірнеше күн ішінде жойылады, алайда ол сақталуы мүмкін. Ем уақытында микро- немесе макрогематуриясы бар цистит дамыған жағдайда жай-күй қалыпқа келгенше емді тоқтату керек. Эндоксан сондай-ақ тубулярлық некрозды қоса, нефроуыттылықпен байланысты болды. Организмде жалпы су мөлшерінің жоғары болуымен, жедел судан уыттануымен байланысты гипонатриемия, сондай-ақ ДҚГСАС (диурезге қарсы гормон секрециясының адекватты болмауының синдромы) симптоматикалық ұқсастығы Эндоксанмен бірге қолданғанда анықталды. Өліммен аяқталуы да анықталған.

Кардиоуыттылығы: жүрек ауруы бар пациенттерде қолданылуы. Перикардиалдық жалқық және жүрек тампонадасымен бірге жүруі мүмкін миокардит және миоперикардит Эндоксан қолданумен емдегенде анықталды және ауыр, кейде өлімге әкелетін жүректің ишемиялық ауруына соқтырған. Патологогистологиялық зерттеулер бастапқыда геморрагиялық миокардитті көрсетті. Гемоперикард геморрагиялық миокардит және миокард некрозына дейін салдарлы түзілген. Жедел кардиоуыттылығы Эндоксанның 20 мг/кг аз бір реттік дозасында анықталды. Қарыншаүстілік аритмияны (жүрекше фибрилляциясын және жүрекше дірілдеулерін қоса), сондай-ақ қарыншалық аритмияны (қарыншалық тахиаритмияға байланысты ұзаққа созылатын ауыр QT қоса) құрамында Эндоксан бар ем режиміне келесі әсері кардиоуыттылығы бар және басқа да белгілерсіз пациенттерде анықталды.

Эндоксанның жоғары дозаларымен мысалы егде жастағы пациенттерде және кардиалдық аумақта алдын ала сәулелік ем алған және/немесе басқа да кардиоуытты заттармен алдын ала немесе қатарлас емделген пациенттерде Эндоксанның кардиоуыттылығының қаупі жоғарылауы мүмкін. Кардиоуыттылығының қауіп факторы бар пациенттерге және жүрек ауруының клиникаға дейінгі сатысы бар пациенттерге ерекше сақтық керек.

Өкпе уыттылығы. Пневмонит және өкпе фиброзы Эндоксанмен ем уақытында және одан кейін де анықталды. Сондай-ақ өкпе венасының алғашқы тромбозы және өкпе уыттылығының басқа да түрлері анықталды. Тыныс алу бұзылуына әкелетін өкпе уыттылығы анықталды. Эндоксанға байланысты өкпе уыттылығы жағдайлары сирек болса да, бұндай науқастардағы болжам жағымсыз. Пневмонияның кешеуілдеп басталуы (ем басталған сәттен бастап жарты жылдан астам) сірә, өте жоғары өліммен байланысты байқалады. Пневмония Эндоксан емінің бір жылынан кейін басталуы мүмкін. Эндоксанның бір дозасынан кейін жедел өкпе уыттылығы туралы хабарламалар бар.

Екіншілік қатерлі ісіктер. Басқа да цитотоксиндер жағдайындағы сияқты, Эндоксанмен емнен біраз өткеннен кейінгі кезеңде екіншілік ісіктер және олардың ізашарлары дамуының қаупі бар. Кейбір жағдайларда жедел лейкемияға дейін дамитын несеп жолдарының обыры және миелодисплазия дамуының қаупі жоғары болады. Сондай-ақ Эндоксан немесе құрамында Эндоксан бар кешенді ем пайдаланудан кейін келесі ісіктердің жағдайлары анықталды: лимфома, қалқанша без обыры, саркома. Кейбір жағдайларда салдарлы ісіктер Эндоксан емі тоқтатылғаннан кейін бірнеше жылдан соң дамиды. Сондай-ақ препаратты анасына енгізгенде шаранада ісік дамыған жағдайлар анықталды. Қуық обырының даму қаупі геморрагиялық циститтің профилактикасы арқылы елеулі төмендетілуі мүмкін.

Бауыр веналарының алғашқы тромбозы. Эндоксан қабылдаған науқастарда бауыр веналарының алғашқы тромбозы жағдайлары (Киари ауруы) анықталды. Сүйек кемігін трансплантациялауға дайындықтағы Эндоксанды бусульфанмен немесе басқа да препараттармен денені тұтас сәулелендірумен үйлесімнен тұратын циторедуктивті ем Киари ауруының даму қаупінің негізгі факторы болып табылады. Циторедуктивті емнен кейін клиникалық симптомдар әдетте ауыстырып салғаннан кейін 1-2 апта ішінде дамиды және әдетте оған мыналар жатады: кенеттен дене салмағын жинау, ауырсынулы гепатомегалия, асцит және сарғаю немесе гипербилирубинемия. Сонымен бірге бұндай жай-күй Эндоксанмен төмен дозалы иммунитет бәсеңдететін ұзақ ем алатын науқастарда баяу дамиды. Киари ауруының асқынуына гепатонефрит және полиағзалық жеткіліксіздік жатады. Эндоксан қабылдаудан туындайтын өліммен аяқталатын Киари ауруы туралы мәлімдеулері бар. Эндоксанның жоғары дозалы еміне байланысты Киари ауруы даму қаупі жоғарылығына байланысты факторларға мыналар жатады:

- бауыр функциясы бұзылуы бұрыннан болуы;

- құрсақ қуысы ағзаларының радиациямен алдыңғы емі және

- төмен тиімділігі.

Гендік уыттылығы. Эндоксан ерлерде, сондай-ақ әйелдерде де соматикалық және жыныс жасушалары үшін мутагендік қасиеттерге ие. Сондықтан Эндоксанмен емнің барлық кезеңі бойына әйелдерге жүкті болып қалуға, ал ерлердің ұрықтандыруына болмайды. Бұдан басқа ешқандай жағдайда Эндоксанмен ем аяқталғаннан кейінгі алғашқы алты ай бойына ерлердің ұрықтандыруына болмайды. Жануарлардағы бұл зерттеулер фолликулалар дамуы уақытында ооциттерге Эндоксанның әсері эмбриондардың нәтижелі имплантациясының және тіршілікке қабілетті эмбриондардың пайызы төмендеуіне және шаранада ауытқулар дамуы қаупінің ұлғаюына әкелуі мүмкіндігін көрсетті. Бұл қауіпті Эндоксанмен ем аяқталғаннан кейінгі жүктілікті жоспарлағанда және жасанды ұрықтандыруда ескеру керек. Адамдағы фолликуланың дамуының дәл ұзақтығы белгісіз, бірақ 12 айдан астам болуы мүмкін. Жыныстық қатынаста болатын ерлер мен әйелдер бұл уақытта контрацепцияның тиімді әдісін пайдалануы тиіс.

Фертильділігіне әсері. Эндоксан оогенезге және сперматогенезге әсер етеді. Ол екі жыныста да стерильділігін туындатуы мүмкін. Стерильділіктің дамуы әдетте Эндоксан дозасына, ем ұзақтығына және ем бастау сәтіндегі гонадалардың функциясының жай-күйіне байланысты. Кейбір науқастарда Эндоксан қабылдаудан туындаған стерильділік қайтымсыз болуы мүмкін.

Әйел жынысты науқастар. Эстроген секрециясы азаюымен және гонадотропин секрециясы артуымен байланысты өтпелі немесе тұрақты аменорея Эндоксанмен ем алған әйелдердің елеулі бөлігінде дамиды. Атап айтқанда, жасы ұлғайған әйелдерде аменорея тұрақты болуы мүмкін. Сондай-ақ Эндоксан еміне байланысты олигоменорея жағдайлары анықталды. Препубертат кезеңінде Эндоксанмен ем курсын өткерген қыз балаларда салдарлы жыныстық белгілері қалыпты дамиды, сондай-ақ етеккірі қалыпты жүреді. Препубертат кезеңінде Эндоксанмен ем курсын өткерген қыз балаларда соңынан жүктілік қалыпты болған. Эндоксанмен ем курсын өткерген және емнен кейін аналық без функциясын сақтаған қыз балаларда мезгілінен бұрын менопауза даму қаупі (40-жасқа дейінгі жаста етеккірдің тоқтауы) жоғары.

Ер жынысты науқастар. Эндоксанмен емделу керек ерлерге ем басталғанға дейін шәуһетті консервілеу ұсынылады. Эндоксанмен ем өткерген ерлерде олигоспермия немесе азооспермия дамуы мүмкін, бұл әдетте гонадотропин өндірілуі артуымен және тестостерон деңгейінің қалыпты болуымен байланысты. Бұндай науқастарда потенция және либидо бұзылмайды. Препубертат кезеңінде Эндоксанмен ем курсын өткерген ер балаларда екіншілік жыныстық белгілер қалыпты дамиды, бірақ олигоспермия немесе азооспермия дамуы мүмкін. Айқындығы әртүрлі дәрежелі гонадалар атрофиясы болуы мүмкін. Эндоксан қабылдаудан туындаған азооспермия кейбір науқастарда қайтымды, дегенмен ол ем аяқталғаннан кейін бірнеше жылдан соң ғана қайтуы мүмкін. Эндоксан уақытша стерильділік туындатқан ерлердің кейіннен балалары болған.

Басқа алкилдеуші препараттарға анафилаксиялық реакциялар, айқаспалы сезімталдық. Эндоксанға қатысты өліммен аяқталатын реакцияларды қоса,

анафилаксиялық реакциялар анықталды. Сондай-ақ басқа алкилдеуші препараттарға болжамды айқаспалы сезімталдық анықталды.

Жарақаттың жазылу бұзылыстары. Эндоксан жарақат жазылуына әсер етуі мүмкін.

Шаштың түсуі. Доза ұлғайғанда күшеюі мүмкін шаш түсуі анықталды. Шаштың түсуі таздануға ұласуы мүмкін. Шаштың препарат емі немесе тіпті ем үдерісі аяқталғаннан кейін қайтадан өсуін күтуге болады, бірақ түсі немесе текстурасы бойынша басқа болуы мүмкін.

Жүрек айнуы және құсу. Эндоксан қабылдау жүрек айнуын және құсу туындатуы мүмкін. Жүрек айнуын және құсуды болдырмау және азайту үшін құсуға қарсы препараттарды қолдану бойынша қолда бар нұсқауларды қолдану керек. Алкоголь қабылдау Эндоксаннан туындаған жүрек айнуы мен құсуды ұлғайтуы мүмкін.

Стоматиттер. Эндоксан қабылдау стоматит (ауыздың шырышты қабығының қабынуы) туындатуы мүмкін. Стоматитті болдырмау және азайтуға арналған шаралар бойынша қолда бар нұсқауларды қолдану керек.

вена

Венаның айналасына инъекциялау. Эндоксанның цитоуыттылық әсері тек оның белсенділігінен кейін ғана болады, ол негізінен бауырда жүреді. Осылайша, кездейсоқ вена айналасының инъекциясы салдарынан тіндер зақымдану қаупі төмен. Егер науқасқа Эндоксанның кездейсоқ вена айналасының инъекциясы жүргізілсе, инъекцияны дереу тоқтату және венаға түспеген Эндоксан ерітіндісін инемен жинау керек. Қажет болған жағдайда басқа да шаралар талап етілуі мүмкін.

Адреноэктомиясы бар науқастарда қолданылуы. Бүйрекүстілік жеткіліксіздігі бар науқастарда Эндоксанның немесе басқа да цитоуытты препараттардың уыттылығынан стрессте кортикоидтық орын басушы емнің дозасын ұлғайту талап етілуі мүмкін.

Бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылуы бар науқастарда Эндоксан дозасы азайтылуы тиіс.

Эндоксанды, сүйек кемігін ауыстырып салуға дайындағанда сүйек кемігін аллогенді трансплантациялауды орындау үшін қажетті қызметкерлер және жабдықтары бар тек мамандандырылған онкогематологиялық стационарлар жағдайында ғана қолдану керек.

Егде жастағы пациенттер, әлсізденген пациенттер. Басқа да барлық антибластомалық дәрілер сияқты әдетте Эндоксанды жасы ұлғайған пациенттерге және сәулелік ем алған денсаулық жай-күйі әлсіреген пациенттерге сақтықпен қолдану керек. Иммундық жүйесі әлсіреген, қант диабеті, созылмалы бауыр және бүйрек аурулары бар, сондай-ақ бұрыннан жүрек ауруы болған пациенттер де мұқият зерттелуі тиіс. Диабет белгілерінде Эндоксанмен ем уақытында глюкозаның метаболизмін мұқият тексеру керек. Эндоксанның порфириндік әсерінен жедел порфириясы бар пациенттерде ем уақытында сақ болу керек.

Жүктілік және лактация

Эндоксанмен ем әйелдердің генетикалық материалын зақымдауы мүмкін. Осылайша препарат жүктілік уақытында қолданылмауы тиіс.

Егер ем науқастың өмірін сақтау үшін жүктіліктің бірінші триместрі кезінде көрсетілсе шарана үшін зор қаупі немесе жүктілікті үзу бойынша медициналық кеңес міндетті түрде керек. Жүктіліктің бірінші триместрінен кейін егер ем шұғыл қажет болған жағдайда және оны ауыстыруға болмайтын болса, ал науқас жүктілікті үзгісі келмесе, химиялық ем сәбиде аздаған кемтарлық туындау қаупі болатыны туралы науқасты хабардар еткеннен кейін жүргізілуі тиіс.

Әйелдерге Эндоксанмен ем уақытында және ол аяқталғаннан кейін 6 ай бойына жүкті болуға болмайды. Егер науқас әйел ем уақытында жүкті болса, генетиктен кеңес алуы керек. Эндоксан емшек сүтіне өтетіндіктен, химиялық ем уақытында бала емізуге тыйым салынады.

Жыныстық қатынаста болатын, жыныстық жетілген ерлер мен әйелдер ем уақытында және ол аяқталғаннан кейін ең болмағанда 6 ай бойына контрацепцияның тиімді әдісін пайдалануы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Болжамды жағымсыз әсерлерінен, мысалы жүрек айнуы, құсу және қан айналымының әлсізденуінен, Эндоксан қабылдайтын науқастардың автокөлік немесе басқа да механизмдерді басқаруы мүмкіндігі туралы шешімді емдеуші дәрігер жеке-дара негізде қабылдайды.

Артық дозалануы

Симптомдары: артық дозалануының күрделі салдарларына миелосупрессия, несеп уыттылығы, кардиоуыттылық (жүрек жеткіліксіздігін қоса), бауырлық веналардың алғашқы тромбозы және стоматит сияқты дозаға байланысты болатын уыттылық білінулері жатады.

Артық дозалануы бар пациенттерде оларда уыттылық дамуына, атап айтқанда гематоуыттылық болуына мұқият бақылау керек.

Емі: артық дозалануы Эндоксан қолдануды уақытша тоқтату көмегімен және кез келген аралас инфекцияларды, миелосупрессияны немесе басқа да уыттылықтарды қазіргі заманғы емдеуіне сәйкес демеуші шаралармен бақыланады. Месна препараты көмегімен цистит профилактикасы циклофосфамидтен артық дозаланғаннан несептің уыттылығы әсерін болдырмау немесе шектеу үшін көмектесуі мүмкін. Месна Эндоксанмен артық дозаланғаннан кейін бірден қабылданады. Геморрагиялық циститті болдырмау үшін меснаны в/і 24-28 сағат бойына қолдануға болады. Препараттың артық дозалануында арнайы антидоты белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

200 мг препараттан сұр түсті резеңке тығынмен тығындалған және жоғары бөлігінде біріктірілген көк түсті пластик дискілі алюминий қалпақшасы бар сыйымдылығы 20 мл мөлдір түссіз шыны құтыларға салынады.

500 мг препараттан сұр түсті резеңке тығынмен тығындалған және жоғары бөлігінде біріктірілген қызыл түсті пластик дискілі алюминий қалпақшасы бар сыйымдылығы 50 мл мөлдір түссіз шыны құтыларға салынады.

1000 мг препараттан сұр түсті резеңке тығынмен тығындалған және жоғары бөлігінде біріктірілген сұр түсті пластик дискілі алюминий қалпақшасы бар сыйымдылығы 75 мл мөлдір түссіз шыны құтыларға салынады.

1 пішінді қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

25°С-ден аспайтын температурада. Мұздатып қатыруға болмайды!

Қалпына келтірілген ерітіндіні 24 сағат бойы 8°С-ден аспайтын температурада сақтауға болады.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Тіркеу куәлігінің иесі

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Бакстер Си Ай Эс Би.Ви.» Қазақстан Республикасындағы филиалы

050012, Алматы қ.,

Әл-Фараби даңғылы,

«Нұрлы-Тау» кешені, 7,

4А блогы, 68 кеңсе

Тел: 8 727 3110603,

Факс: 8 27 3110646

 

Прикрепленные файлы

892745981477976128_ru.doc 68.25 кб
999410571477977462_kz.doc 241 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники