Энварсус®

Энварсус®

Такролимус

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки с пролонгированным высвобождением 0,75 мг, 1 мг и 4 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупресанты. Кальциневрина ингибиторы. Такролимус.

Код АТХ L04AD02

- Профилактика отторжения трансплантатов у взрослых реципиентов аллотрансплантатов почек или печени.

- Лечение отторжения аллотрансплантатов, устойчивое к лечению другими иммунодепрессантами у взрослых пациентов.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- Повышенная чувствительность к такролимусу или другим макролидам.

- Повышенная чувствительность к любым вспомогательным веществам.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Такролимус, находясь в организме кратковременно, подвергается метаболизму со стороны печеночного CYP3A4. Это также является свидетельством кишечно-желудочного метаболизма со стороны CYP3A4 в стенках кишечника. Совместное применение веществ, известных своей способностью катализировать или стимулировать CYP3A4 может отрицательно повлиять на метаболизм такролимуса, и тем самым повысить или снизить концентрации такролимуса в крови.

Настоятельно рекомендуется тщательно контролировать концентрации такролимуса в крови, а также почечную функцию и другие побочные эффекты при всяком совместном применении веществ, которые имеют потенциал изменить метаболизм CYP3A или иным образом повлиять на концентрации такролимуса в крови, и прервать или скорректировать соответствующую дозу такролимуса по мере необходимости для поддержания подобного воздействия такролимуса.

В частности, пациент должен сообщить своему врачу, если он принимает или недавно принимал такие лекарства, как:

-противогрибковые лекарственные средства и антибиотики, в частности так называемые макролидные антибиотики, используемые для лечения инфекций (например, кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, клотримазол и изавуконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, изониазид и рифампицин)

-летермовир, используемый для профилактики заболеваний, вызванных ЦМВ (цитомегаловирус человека)

-ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), кобицистат бустерного лекарственного средства и комбинированные таблетки, используемые для лечения ВИЧ-инфекции

-ингибиторы протеазы гепатита С (НСV) (например, телапревир, боcепревир и комбинация омбитасвир / паритапревир / ритонавир с или без дасабувира), используемые для лечения гепатита С.

Ингибиторы CYP3A4 потенциально ведущие к повышению уровня такролимуса в крови

С клинической точки зрения, следующие вещества проявили себя, как повышающие уровень такролимуса в крови: сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол,вориконазол и изавуконазол, макролидный антибиотик эритромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторов протеазы вируса гепатита С (HCV) (например, телапревир, босепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при использовании с дасабувиром и без него), или CMV противовирусным лейтермовиром, фармакокинетического усилителя кобицистата и тирозинкиназы, ингибиторов нилотиниба и иматиниба. Комбинированное применение этих веществ может потребовать снижения дозы такролимуса почти для всех пациентов.

Фармакокинетические исследования показали, что увеличение уровней препарата в крови в основном является результатом увеличения биодоступности при пероральном введении такролимуса из-за ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Эффект на печеночный клиренс менее выражен.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, йосамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В лабораторных условиях следующие вещества проявили себя, как потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтиндрон, хинидин, тамоксифен и (триацетил) олеандомицин.

Сообщалось, что сок грейпфрута увеличивает уровень такролимуса в крови, и, следовательно, не должен потребляться.

Лансопразол и циклоспорин потенциально могут ингибировать метаболизм такролимуса, опосредствованный CYP3A4, и, тем самым повысить уровень концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально ведущие к повышению уровня такролимуса в крови

Такролимус широко связан с протеинами плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с активными веществами, которые, как известно, имеют высокую аффинность с протеинами плазмы (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные антидиабетики).

К другим возможным взаимодействиям, которые могут повысить системное воздействие такролимуса, относятся прокинетические агенты (такие как метоклопрамид и цизаприд), циметидин и антацидные препараты.

Индукторы CYP3A4 потенциально ведущие к снижению уровня такролимуса в крови

С клинической точки зрения, следующие вещества проявили себя, как снижающие уровень такролимуса в крови: взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином и зверобоем (Hypericum perforatum), что может потребовать увеличение дозировок такролимуса почти для всех пациентов. Клинически, также наблюдались значительные взаимодействия с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов проявили себя, как снижающие уровень такролимуса в крови. Высокая доза презонизолона или метилпреднизолона, назначаемого для лечения острого отторжения, потенциально могут увеличить или уменьшить уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид имеют потенциал для снижения концентрации такролимуса.

Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас гепатит С. Функция печени может измениться при лечении гепатита С и повлиять на уровень такролимуса в сыворотке крови. Возможно, Вашему врачу потребуется внимательно следить за уровнем такролимуса в сыворотке крови и корректировать дозу после начала терапии гепатита С.

Влияние DAA терапии (противовирусные препараты прямого действия в лечение ВГС)

На фармакокинетику такролимуса может влиять изменение печеночной функции во время DAA терапии, связанные с клиренсом HCV. Поэтому требуется тщательный мониторинг и коррекция дозы такролимуса для обеспечения постоянной эффективности препарата.

Эффект от такролимуса на метаболизм других медицинских препаратов

Такролимус - это известный ингибитор CYP3A4; поэтому, одновременное применение такролимуса с медицинскими препаратами, известными своей подверженностью метаболизму со стороны CYP3A4, может отрицательно повлиять на метаболизм таких препаратов.

Период полувыведения циклоспорина пролонгируется при совместном вводе такролимуса. Вдобавок, может иметь место синергетический/ аддитивный нефротоксический эффект. По этой причине не рекомендуется одновременный ввод циклоспорина и такролимуса, и следует проявлять осторожность при вводе такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Как оказалось, такролимус влияет на повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снижать клиренс стероидных контрацептивов, что ведет к повышенному гормональному воздействию, следует проявить особую предосторожность при решении о выборе контрацептивных мер.

Имеется лишь немного знаний о взаимодействии такролимуса и статинов Клинические данные предполагают, что фармакокинетические свойства статинов, в основном, не меняются от совместного применения с такролимусом.

Такролимус может потенциально уменьшать клиренс и увеличивать период полувыведения пентобарбитала и антипирина.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически пагубным последствиям Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые известны своим нефротоксическим или нейротоксическим действием, может увеличить эти действия (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Повышенная нефротоксичность наблюдалась после введения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить ранее существовавшую гиперкалиемию, следует избегать приема большого количества калия или калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона).

Иммунодепрессанты могут негативно влиять на реакцию на вакцинацию и вакцинацию во время лечения, таким образом, снижая эффект от такролимуса. Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин.

Детская популяция

Исследования взаимодействия проводились только на взрослых

Специальные предупреждения

В случае с такролимусом наблюдались ошибки применения, в том числе неумышленная, непреднамеренная или неконтролированная замена лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного действия. Это приводило к серьезным побочным реакциям, включая отторжение трансплантата или иным побочным реакциям, которые могли вытекать из недостаточного или чрезмерного воздействия такролимуса.

Пациентов следует поддерживать с помощью единой лекарственной формы такролимуса в рамках соответствующей ежедневной схемы дозировки; изменения в лекарственной форме или схеме дозировки должны проводиться только под строгим наблюдением врача-трансплантолога.

Относительно лечения отторжения аллотрансплантатов, устойчивого к лечению другими иммунодепрессантами у взрослых пациентов, данные клинических исследование пока не доступны в отношении лекарственной формы пролонгированного действия.

Энварсус®.

Относительно профилактики отторжения трансплантатов в сердце, легких, поджелудочной железе у взрослых или у реципиентов аллотрансплантата кишечника, клинические данные по Энварсусу® пока не доступны.

В течение первоначального периода после трансплантации необходимо регулярно проводить мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), тесты на функционирование печени и почек, параметры гематологии, значения коагуляции и определения белка в плазме. Если наблюдаются клинически значимые изменения, следует рассмотреть возможность изменения режима иммуносупрессии.

Когда вещества с потенциалом взаимодействия, особенно сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как телапревир, босепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин или рифабутин), в сочетании с такролимусом, уровни таколимуса в крови должны контролироваться, чтобы соответствующим образом регулировать дозу такролимуса для поддержания его воздействия.

Травяные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), следует избегать при приеме Энварсуса® из-за риска взаимодействий, что может привести к снижению как его концентрации в крови, так и терапевтического воздействия такролимуса.Следует избегать комбинированного введения циклоспорина и такролимуса, и следует соблюдать осторожность при введении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.Следует избегать приема большого количества калия или калийсберегающих диуретиков.

Определенные комбинации такролимуса с веществами, известными своими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, могут увеличить риск этих эффектов.

Иммунодепрессанты могут негативно влиять на реакцию на вакцинацию и вакцинацию во время лечения, таким образом, снижая эффект от такролимуса. Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших такролимус. Поскольку перфорация желудочно-кишечного тракта является важным для медицины событием, которое может привести к опасному для жизни или серьезному заболеванию, следует рассматривать возможность соответствующего лечения сразу же после появления подозрительных симптомов или признаков.

Поскольку уровни такролимуса в крови могут значительно меняться во время приступов диареи, рекомендуется дополнительный мониторинг концентраций такролимуса во время приступов диареи.

Сердечные расстройства

Гипертрофия желудочка или гипертрофия перегородки, сообщаемая как кардиомиопатия, наблюдались у пациентов, получавших такролимус, в редких случаях. Большинство случаев были обратимыми, возникающими при остаточных концентрациях такролимуса, значительно превышающих рекомендуемые максимальные уровни.Другие наблюдаемые факторы увеличения риска этих клинических условий включали предшествующие заболевания сердца, использование кортикостероидов, гипертонию, почечную или печеночную недостаточность, инфекции, гиперволемию и отеки. Соответственно, пациенты с высоким риском, получающие существенную иммуносупрессию, должны контролироваться с использованием таких процедур, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, первоначально через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев). Если развиваются аномалии, следует рассмотреть возможность снижения дозы Энварсуса® или перехода лечения на другой иммунодепрессант. Такролимус может удлинить интервал QT, но, при этом, отсутствуют существенные доказательства того, что он может вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (Torsades de Pointes). Следует проявлять осторожность в случае пациентов с диагностированным или ожидаемым синдромом врожденного удлиненного интервала QT.Лимфопролиферативные расстройства и злокачественные опухоли

Сообщалось, что у пациентов, получавших такролимус, развиваются лимфопролиферативные расстройства, связанные с ЭБВ. Комбинация иммунодепрессантов, таких как антилимфоцитарные антитела (например, базиликсимаб, даклизумаб), вводимых одновременно, увеличивают риск лимфопролиферативных расстройств, связанных с ЭБВ. Сообщалось, что пациенты с отрицательной реакцией на капсидные антигены вируса ЭБВ (ВКА) имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных расстройств. Поэтому для этой группы пациентов следует уточнить серологию ЭБВ-ВКА перед началом лечения Энварсусом®.

Во время лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет ЭБВ-ВКА.

Положительная полимеразная цепная реакция на ЭБВ может длиться на протяжении месяцев, и, сама по себе, она не является свидетельством лимфопролиферативного расстройства или лимфомы. Как и в случае других сильнодействующих иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен.

Как и в случае других иммунодепрессантов, из-за потенциального риска злокачественных изменений кожи, воздействие солнечного света и ультрафиолета должно быть ограничено ношением защитной одежды и использованием солнцезащитного крема с высоким коэффициентом защиты.

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая Энварсус®, подвергаются повышенному риску развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Среди них - нефропатия, связанная с вирусом BK, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML), связанная с вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессивной нагрузкой на организм, и могут привести к серьезным или смертельным заболеваниям, которые врачи должны учитывать при дифференциальном диагнозе пациентов с ослабленным иммунитетом или с неврологическими симптомами.

Сообщалось, что у пациентов, получавших такролимус, развивался синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, появились симптомы PRES, такие как головная боль, измененный психический статус, судороги и нарушения зрения, то должны быть проведена радиологическая процедура (например, МРТ). Если диагностируется PRES, рекомендуется осуществить контроль над соответствующим кровяным давлением и судорогами, и немедленно прекратить прием системного такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливают после принятия соответствующих мер.

Истинная эритроцитарная аплазия

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (PRCA) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов присутствовали факторы риска PRCA, такие как парвовирусная инфекция B19, основное заболевание или сопутствующий лекарственный препарат, связанный с PRCA.

Особые популяции

Имеется небольшой опыт с пациентами не европеоидной расы и пациентами с повышенным иммунологическим риском (например, ретрансплантация, доказательство панелированных антител, PRA).

Снижение дозы может потребоваться для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Вспомогательные вещества

Энварсус® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными трудностями в переносимости галактозы, дефицита лактазы или слабого всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Детская популяция

Энварсус® не рекомендуется для детей младше 18 лет из-за ограниченных данных о безопасности и / или эффективности.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Клинические данные показывают, что такролимус проходит сквозь плаценту. Ограниченные данные от реципиентов трансплантантов органов не показали никаких доказательств риска побочных эффектов в течение и по окончанию беременности при лечении такролимусом по сравнению с другими иммунодепрессантами. Однако сообщалось о случаях самопроизвольного выкидыша. До настоящего времени нет других соответствующих эпидемиологических данных. Лечение такролимусом может рассматриваться в отсутствии более безопасных альтернатив, и когда ожидаемая выгода от него оправдывает возможный риск для плода. В случае внутриутробной экспозиции, рекомендуется мониторинг новорожденного на предмет потенциальных побочных действий (в частности, воздействие на почки).

Существует риск преждевременных родов (<37 недель) (частота возникновения в 66 родах из 123, т.е. 53.7%; однако, данные показали, что большинство новорожденных имели нормальный вес для своего внутриутробного возраста), а также гиперкалиемии у новорожденных (частота возникновения в 8 из 111 новорожденных, т.е. 7.2 %), которая, тем не менее, самостоятельно нормализуется.

Лактация

Клинические данные показывают, что такролимус выделяется из грудного молока. Нельзя исключать вредного влияния на новорожденного, женщинам не стоит кормить грудью при приеме Энварсуса®.

Фертильность

Наблюдалось вредное воздействие такролимуса на мужскую детородную функцию в виде пониженной численности сперматозоидов и подвижности после опытов на крысах

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Препарат Энварсус® практически не влияет на способность управлять и водить автомобилем. Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Этот эффект может быть усугублен при одновременном с Энварсусом® приеме алкоголя. Пока не проводились исследования по изучению воздействия такролимуса (Энварсуса®) на способность управлять автомобилем.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Энварсус® - это препарат для перорального ввода такролимуса раз в сутки. Терапия препаратом Энварсус® требует тщательного мониторинга со стороны квалифицированного и должным образом оснащенного персонала. Назначать этот лекарственный препарат и инициировать изменения в иммуносупрессивной терапии должны врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов с трансплантацией.

Неосторожный, непреднамеренный или неконтролируемый перевод с одного препарата немедленного или пролонгированного действия такролимуса на другой опасен. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению вероятности побочных реакций, включая недостаточную или чрезмерную иммуносупрессию, вследствие клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациентов следует поддерживать с помощью единой лекарственной формы такролимуса в рамках соответствующей ежедневной схемы дозировки; изменения в лекарственной форме или схеме дозировки должны проводиться только под строгим наблюдением врача-трансплантолога.

После перехода к любой альтернативной лекарственной форме необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг и корректировать дозу для поддержания системного воздействия такролимуса.

Дозировка

Рекомендуемые первоначальные дозы, представленные ниже, даны исключительно в качестве ориентира. Энварсус® обычно вводят совместно с другими иммунодепрессантами в начальный после-операционный период. Доза может варьироваться в зависимости от выбранного режима иммуносупрессии.

Дозировка препарата Энварсус® должна в первую очередь основываться на клинических оценках отторжения и переносимости для каждого пациента, с учетом индивидуального мониторинга уровня препарата в крови (см. ниже в разделе «Терапевтический лекарственный мониторинг»). Если очевидны клинические признаки отторжения, следует рассмотреть возможность изменение режима иммуносупрессии.

Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, то корректировка схемы ввода доз Энварсуса® может занять несколько дней до достижения устойчивого состояния.

Для того чтобы не допустить отторжение трансплантата, необходимо поддерживать иммуносупрессию; следовательно, невозможно указать пределы продолжительности пероральной терапии.

Дозировка Энварсус® обычно уменьшается в пост-трансплантационный период. Изменения в состоянии пациента в пост-трансплантационный период могут изменить фармакокинетические свойства такролимуса и может потребоваться дополнительная корректировка дозы.

Забытую дозу следует ввести как можно скорее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующий день.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Терапия препаратом Энварсус® должна начинаться с дозы 0,17 мг / кг / день, вводимой один раз в день утром. Ввод должен начинаться в течение 24 часов после завершения операции.Профилактика отторжения трансплантата печени

Терапия препаратом Энварсус® должна начинаться с дозы 0,11 - 0,13 мг / кг / день, вводимой один раз в день утром. Ввод должен начинаться в течение 24 часов после завершения операции.

Перевод пациентов, получавших препараты Програф или Адваграф, на препарат Энварсус® после аллотрансплантации

Для пациентов, перенесших аллотрансплантацию, которые получали препарат Програф два раза в сутки (немедленного действия) или Адваграф (один раз в сутки), при переходе на препарат Энварсус®, применяемый один раз в сутки, общая суточная доза должна рассчитываться исходя из соотношения 1: 0,7 (мг: мг), и, соответственно, поддерживающая доза препарата Энварсус® должна быть на 30% меньше, чем для препаратов Програф или Адваграф. Энварсус® следует принимать утром.

У стабильных пациентов, которые переводились с препаратов немедленного действия такролимуса (два раза в сутки) на препарат Энварсус® (один раз в сутки) на основе соотношения общей суточной дозы 1: 0,7 (мг: мг), среднее системное воздействие такролимуса (AUC 0-24) было аналогично воздействию препаратов немедленного действия такролимуса. Соотношение между минимальной остаточной концентрацией такролимуса (C 24) и системным воздействием (AUC 0-24) для препарата Энварсус® аналогично препаратам немедленного действия такролимуса. Не проводилось никаких исследований по переводу пациентов с препарата Адваграф на Энварсус®; однако данные исследований проведенных на здоровых добровольцах позволяют предположить, что здесь может быть применим тот же конверсионный коэффициент, что и в случае перевода с Програф на Энварсус®.

При переводе пациентов с препаратов немедленного действия такролимуса (например, капсулы Програф) или с препарата с пролонгированным высвобождением Адваграф на Энварсус®, уровни минимальной остаточной концентрации должны измеряться как до перевода, так и в течение двух недель после перевода. Необходимо провести корректировку дозы для сохранения аналогичного системного воздействия после перевода. Следует отметить, что для темнокожих пациентов может потребоваться более высокая доза для достижения целевого уровня минимальной остаточной концентрации.

Перевод пациентов с циклоспорина на такролимус

Следует проявлять осторожность при переводе пациентов, получающих лечение циклоспорином, на терапию такролимусом. Совместное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Терапию препаратом Энварсус® следует начинать после оценки уровня концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Введение дозы препарата следует откладывать в случае повышенного содержания циклоспорина в крови. На практике терапию на основе такролимуса начинают через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. Мониторинг уровня содержания циклоспорина в крови следует продолжать после перевода, поскольку клиренс крови от циклоспорина может измениться в худшую сторону.

Лечение отторжения аллотрансплантата

Такие методы как увеличение дозировки такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами и введение моно- и поликлональных антител короткими курсами были использованы для лечения кризов отторжения. При наличии признаков токсичности, таких как тяжелые побочные реакции, может потребоваться снижение дозировки препарата Энварсус®.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почек или печени

При переводе пациента с других иммунодепрессантов на прием препарата Энварсус® с дозой один раз в день, лечение следует начинать с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой при трансплантации почек и печени, соответственно, для профилактики отторжения трансплантата.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Дозирование должно основываться, прежде всего, на клинических оценках отторжения и переносимости для каждого отдельного пациента, на основании контроля уровня минимальной остаточной концентрации такролимуса в цельной крови.

В качестве подспорья при оптимизации дозирования существуют несколько иммунохимических методов анализов для определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение показателей концентрации из опубликованной литературы с индивидуальными значениями в клинической практике следует проводить с осторожностью и знанием о применяемых методах анализа. В современной клинической практике контроль уровня в цельной крови осуществляется с использованием методов иммуноанализа. Уровень минимальной остаточной концентрации такролимуса неплохо коррелирует с уровнем системного воздействия (AUC0-24) и аналогичен для препаратов немедленного действия и препарата Энварсус®.

Уровни минимальной остаточной концентрации такролимуса в крови должны контролироваться в течение пост-трансплантационного периода.

Уровни минимальной остаточной концентрации такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата Энварсус®, непосредственно перед приемом следующей дозы. Уровни минимальной остаточной концентрации такролимуса в крови также должны строго контролироваться после перехода с препаратов на основе такролимуса на другие препараты, корректировки дозы, изменения режима иммуносупрессии или в случае одновременного приема веществ, которые могут изменять уровни концентрации такролимуса в цельной крови. Частота контроля уровня препарат в крови должна основываться на клинических потребностях. Так как такролимус представляет собой вещество с низким клиренсом, то после корректировки схемы применения препарата Энварсус® может потребоваться несколько дней для достижения необходимого устойчивого состояния.

Данные клинических исследований показывают, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если уровни минимальной остаточной концентрации такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг / мл. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента при интерпретации уровней в цельной крови. В клинической практике, уровни минимальной остаточной концентрации в цельной крови обычно находились в диапазоне 5-20 нг / мл у пациентов с пересадкой почки в раннем пост-трансплантационном периоде и в диапазоне 5-15 нг / мл во время последующей поддерживающей терапии.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Снижение дозы может потребоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, чтобы поддерживать уровни минимальной остаточной концентрации такролимуса в крови в пределах рекомендуемого целевого диапазона.

Почечная недостаточность

Поскольку фармакокинетические свойства такролимуса не зависят от функции почек, никакой регулировки дозы не требуется. Однако, имея в виду нефротоксический потенциал такролимуса, рекомендуется тщательный мониторинг почечной функции (включая уровни концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет коэффициента очищения креатинина и мониторинг диуреза).

Расовые различия

По сравнению с европеоидными пациентами, для темнокожих пациентов могут потребоваться более высокие дозы такролимуса для достижения аналогичных уровней минимальной остаточной концентрации. Согласно данным клинических исследований пациенты, которые принимали препарат Програф дважды в сутки, были переведены на препарат Энварсус® исходя из соотношения 1: 0.85 (мг: мг).

Гендерные различия

Нет никаких доказательств того, что пациенты мужского и женского пола нуждаются в разных дозах для достижения аналогичных уровней минимальной остаточной концентрации.

Пожилые пациенты (> 65 лет)

В настоящее время нет доказательств того, что дозу для пожилых пациентов следует корректировать.

Детская популяция

Безопасность и эффективность препарата Энварсус® у детей до 18 лет не установлена. Данных нет.

Метод и путь введения

Энварсус® - это лекарственная форма такролимуса для перорального приема с регулярностью один раз в сутки. Рекомендуется, чтобы пероральная суточная доза препарата Энварсус® принималась один раз в сутки. Пациентам следует рекомендовать не проглатывать десикант. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой), сразу после изъятия из блистерной упаковки. Препарат Энварсус® должен приниматься, в основном, на голодный желудок для получения максимального всасывания.

Препарат Энварсус® не является «доза к дозе» взаимозаменяемым с другими существующими лекарственными средствами, содержащими такролимус (немедленного действия или пролонгированного действия).

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Случаи передозировки нечасты. Сообщалось о нескольких случаях передозировки такролимусом. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, летаргию и увеличение содержания мочевины в крови, увеличение уровня креатинина в сыворотке и уровня аланинаминотрансферазы.

Не существует универсального противосредства передозировке такролимусом. Если она происходит, необходимо предпринять обще поддерживающее и симптоматическое лечение.

Исходя из его высокой молекулярной массы, плохой растворимости в воде и обширного связывания эритроцитов и плазменных белков, предполагается, что такролимус не будет поддаваться диализу. У изолированных пациентов с очень высоким уровнем плазмы, эффективна гемофильтрация или -диафильтрация для снижения токсических концентраций. В случаях оральной интоксикации промывание желудка и / или использование адсорбентов (таких как активированный уголь) может быть полезно, если их использовать вскоре после приема.

Следует, однако, отметить, что непосредственных случаев передозировки Энварсусом® не было.

Обратитесь к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Резюме профиля безопасности

Неблагоприятный профиль реакции, связанный с иммунодепрессантами, часто трудно установить из-за основного заболевания и одновременного использования нескольких лекарственных препаратов. Наиболее часто сообщаемые побочные реакции для такролимуса (встречающиеся у> 10% пациентов) - это тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертония и бессонница.

Инфекции и заражения

Хорошо известно, что, как и в случае с другими иммунодепрессантами, пациенты, принимающие такролимус часто подвержены высокому риску инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Развитие предшествовавших инфекций может усугубиться. Могут происходить как генерализованные, так и локализованные инфекции. У пациентов, принимавших иммунодепрессанты, включая такролимус, сообщались случаи нефропатии, связанной с вирусом BK, и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), связанной с вирусом JC.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвержены высокому риску развития злокачественных новообразований. Доброкачественные, а также злокачественные новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, связанные с ЭБВ и злокачественные изменения кожи сообщались в связи с лечением такролимусом.

Расстройства иммунной системы

Наблюдались аллергические и анафилактоидные реакции у пациентов, получавших такролимус.

Оценка побочных эффектов основана на уровне их частоты:

Очень часто (> 1/10)

Часто (> 1/100 до < 1/10)

Нечасто (> 1/1000 до < 1/100)

Редко (> 1/10000 до < 1/1000)

Очень редко ( < 1/10000)

Неизвестно (оценивается по доступным данным).

Очень часто:

- сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия

- бессонница

- головная боль, тремор

- гипертензия

- диарея, тошнота

- аномальные пробы функции почек

- нарушение функции почек

Часто:

- анемия, тромбоцитопения, лейкопения, аномальные анализы эритроцитов, лейкоцитоз

- анорексия, метаболические ацидозы, другие аномалии электролита, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, ухудшение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертритриглицеридемия, гипофосфатемия

- путаница и дезориентация, депрессия, симптомы беспокойства, галлюцинация, психические расстройства, подавленность, ухудшение настроения и беспокойство, ночные кошмары

- расстройства нервной системы, судороги, нарушения в сознании, периферические невропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушение зрения

- нарушение зрения, затуманенность зрения, фотофобия

- звон в ушах

- расстройства ишемических коронарных артерий, тахикардия

- тромбоэмболические и ишемические события, сосудистые гипотензивные расстройства, кровоизлияние, периферические сосудистые расстройства

- паренхиматозные нарушения легких, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и воспаления

- признаки и симптомы желудочно-кишечных расстройств, рвота, желудочно-кишечные и абдоминальные боли, желудочно-кишечные воспалительные состояния, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные изъязвления и перфорации, асцит, стоматит и изъязвление, запор, признаки и симптомы диспепсических расстройств, метеоризм, вздутие и растяжение живота, рыхлый стул

- нарушения желчевыводящих путей, гепатоцеллюлярное повреждение и гепатит, холестаз и желтуха

- сыпь, зуд, выпадение волос, угри, увеличенная потливость

- артралгия, боли в спине, мышечные судороги, боль в конечностях

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсичная нефропатия, острый тубулярный некроз, мочевые нарушения, олигурия, симптомы расстройства мочевого пузыря и мочеиспускательного канала

- фебрильные расстройства, боль и дискомфорт, астенические состояния, отек, нарушение нормальной температуры тела, повышенная щелочная фосфатаза крови, увеличение веса

- первичная дисфункция трансплантата

Нечасто:

- коагулопатии, панцитопения, нейтропения, аномальные анализы коагуляции и кровотечения

- обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия

- энцефалопатия, кровоизлияния центральной нервной системы и расстройства мозгового кровообращения, кома, нарушения речи, паралич и парез, амнезия

- энцефалопатия, кровоизлияния центральной нервной системы и расстройства мозгового кровообращения, кома, нарушения речи, паралич и парез, амнезия

- катаракта

- тугоухость

- сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, аномальные данные по результатам ЭКГ, желудочковая гипертрофия, учащенное сердцебиение, аномальная частота сердечных сокращений и пульса

- глубокий венозный тромбоз конечностей, шок, инфаркт

- остановка дыхания, нарушения дыхательных путей, астма

- острый и хронический панкреатит, перитонит, повышенная кровяная амилаза, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение опорожнения желудка

- дерматит, светочувствительность

- нарушение функции суставов

- гемолитико-уремический синдром, анурия

- дисменорея и маточное кровотечение

- уменьшение веса, гриппоподобная болезнь, повышение лактатдегидрогеназа крови, ощущение нервозности, ощущение дискомфорта, нарушение функции нескольких органов, ощущение тяжести в грудной клетке, непереносимость смены температуры

Редко:

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

- гирсутизм

- гипертония

- слепота

- нейросенсорная тугоухость

- перикардиальный экссудат

- синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых

- ложная киста поджелудочной железы, частичная кишечная непроходимость

-веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз печеночной артерии

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- ослабление, язва, стеснение в груди, уменьшение подвижности, жажда

Очень редко:

- миастения

- повреждение слуха

- аномальная эхокардиограмма

- печеночная недостаточность

- синдром Стивенса Джонсона

- нефропатия, геморрагический цистит

- увеличение жировых тканей

Неизвестно:

- истинная эритроцитарная аплазия (резкое снижение уровня эритроцитов)

- агранулоцитоз (резкое снижение уровня лейкоцитов)

- фебрильная нейтропения (снижение абсолютного числа циркулирующих нейтрофилов, сопровождающееся лихорадкой)

- невропатия зрительного нерва.

В случае с такролимусом наблюдались ошибки применения, в том числе неумышленная, непреднамеренная или неконтролированная замена лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного действия. Наблюдался ряд форм, сопровождающихся отторжением трансплантанта.

В клинических исследованиях пациентов с трансплантантом почек, получавших Энварсус®, наиболее частыми побочными реакциями (как минимум, у 2% пациентов) были тремор, сахарный диабет, повышение креатинина в крови, инфекция мочевыводящих путей, гипертензия, инфекция вируса ВК, почечная недостаточность, диарея, токсичность различных веществ, и токсическая нефропатия, все из которых заведомо случаются в определенной популяции пациентов, принимающих иммуноссупрессивную терапию. В целом, не представляется существенной разницы в характере побочных явлений, подозреваемых в наличии причинно обусловленной связи с изучаемым препаратом, между принимаемым раз в день Энварсусом® и капсулами такролимуса немедленного действия (Програф).

В клинических исследованиях пациентов с трансплантантом печени, получавших Энварсус®, наиболее частыми побочными реакциями (как минимум, у 2% пациентов) были тремор, головная боль, усталость, гиперкалиемия, гипертензия, нарушение функции почек, повышение креатинина в крови, головокружение, гепатит С, мышечные спазмы, дерматомикоз, лейкопения, синусит, и ОРВИ, все из которых заведомо случаются в определенной популяции пациентов, принимающих иммуноссупрессивную терапию.

Как и в случае с пациентами с трансплантантом почек, не представляется значимой разницы в характере подозреваемых побочных реакций на препарат, между принимаемым раз в день Энварсусом® и капсулами такролимуса немедленного действия (Програф).

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит:

активное вещество - такролимуса моногидрат 0,765 мг (эквивалентно такролимусу безводному 0,750 мг);

вспомогательные вещества: гипромеллоза 2208, 15000 сР, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 6000, полоксамер 188, магния стеарат, кислота тартаровая, бутилгидрокситолуол, диметикон.

Одна таблетка содержит:

активное вещество - такролимуса моногидрат 1,02 мг (эквивалентно такролимусу безводному 1,00 мг) ;

вспомогательные вещества: гипромеллоза 2208, 15000 сР, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 6000, полоксамер 188, магния стеарат, кислота тартаровая, бутилгидрокситолуол, диметикон.

Одна таблетка содержит:

активное вещество - такролимуса моногидрат 4,08 мг (эквивалентно такролимусу безводному 4,00 мг) ;

вспомогательные вещества: гипромеллоза 2208, 100 сР, гипромеллоза 2208, 4000 сР, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 6000, полоксамер 188, магния стеарат, кислота тартаровая, бутилгидрокситолуол, диметикон.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки с пролонгированным высвобождением овальной формы, от белого до почти белого цвета, с выгравированными надписями «0.75» на одной стороне и «TCS» на другой стороне (для дозировки 0.75 мг).

Таблетки с пролонгированным высвобождением овальной формы, от белого до почти белого цвета, с выгравированными надписями «1» на одной стороне и «TCS» на другой стороне (для дозировки 1 мг).

Таблетки с пролонгированным высвобождением овальной формы, от белого до почти белого цвета, с выгравированными надписями «4» на одной стороне и «TCS» на другой стороне (для дозировки 4 мг).

По 10 таблеток с пролонгированным высвобождением помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 3 контурных упаковки (для дозировок 0.75 мг и 4 мг) или по 6 контурных упаковок (для дозировки 1 мг) вместе с пакетиком, содержащим 1 г молекулярного ситового осушителя, помещают в запаянный алюминиевый пакет.

По 1 алюминиевому пакету вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

2.5 года

После вскрытия запаянного алюминиевого пакета использовать в течение 45 дней.

Не применять по истечении срока годности.

В сухом месте при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

После вскрытия запаянного алюминиевого пакета хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Rottendorf Pharma GmbH, Остенфельдер Штрассе 51-61 Д-59320, Энигерлох, ГерманияТелефон: + 49 (0) 2524 268 0

Факс: + 49 (0) 2524 268 100

E-mail: info@rottendorf.com

Держатель регистрационного удостоверения

Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Гонзагагассе 16/16, A-1010, Вена, Австрия

Телефон.: + 43 1 407 39 19-0

E-mail: office.at@chiesi.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Ацино Каз»,

Республика Казахстан, 050010, г. Алматы, ул. Бегалина, 136А.

Телефон: 8 (727-2) 91-61-51

Факс: 8 (727-2) 91-61-51

E-mail: PV-KAZ@acino.swiss