Эксиджад® (500 мг)

МНН: Деферазирокс
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Deferasirox
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№014244
Информация о регистрации в РК: 03.06.2014 - 03.06.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 7 714.34 KZT

Инструкция

Торговое название

Эксиджад®

Международное непатентованное название

Деферазирокс

Лекарственная форма

Таблетки диспергируемые 250 мг и 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - деферазирокс 250 мг или 500 мг

вспомогательные вещества: кросповидон, лактозы моногидрат (200 меш), лактозы моногидрат (высушенный распылением), целлюлоза микрокристаллическая, повидон (K30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Описание

Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, от белого до слегка желтого цвета, с фаской, с гравировкой «J 250» (для дозировки 250 мг) и «J 500» (для дозировки 500 мг) на одной стороне и «NVR» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Другие терапевтические продукты. Железосвязывающие препараты. Деферазирокс.

Код АТХ V03AС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения деферазирокс достигает максимальной концентрации в плазме крови (tmax) через 1,5 - 4 часа. Абсолютная биодоступность деферазирокса составляет около 70% по сравнению с внутривенной дозой. Суммарная экспозиция (AUC) приблизительно удваивается при приеме вместе с завтраком повышенной жирности (жирность >50% калорий) и составляет порядка 50% при приеме вместе с обычным завтраком. Биодоступность (AUC) деферазирокса умеренно повышалась (примерно 13-25%) при приеме за 30 минут до пищи обычной или повышенной жирности. Суммарная экспозиция (AUC) деферазирокса при приеме после диспергирования таблеток в апельсиновом или яблочном соке эквивалентна экспозиции, наблюдаемой после диспергирования в воде (относительные показатели AUC 103% и 90%, соответственно).

Распределение

Деферазирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови, почти исключительно с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых - около 14 л.

Биотрансформация

Глюкуронидация – это основной метаболический путь деферазирокса, с последующим выведением с желчью. Существует высокая вероятность деконъюгации глюкуронидов в кишечнике с последующей их реабсорбцией (кишечно-печёночная рециркуляция). Деферазирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью UGT1A1 и в меньшей степени UGT1A3. Катализированный CYP450 (окислительный) метаболизм деферазирокса происходит в незначительной степени (около 8%). In vitro ингибирование метаболизма деферазирокса посредством гидроксимочевины не наблюдалось. Деферазирокс проходит через кишечно-печёночную рециркуляцию. В исследовании с участием здоровых добровольцев применение холестирамина после однократной дозы деферазирокса привело к 45% уменьшению экспозиции деферазирокса (AUC).

Выведение

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Выведение деферазирокса и его метаболитов через почки минимально (8% дозы). Средний период полувыведения составляет от 8 до 16 часов.

Линейность/нелинейность

Значения Cmax и AUC0-24ч для деферазирокса увеличиваются приблизительно в линейной зависимости от дозы при равновесном состоянии. При многократном дозировании экспозиция возрастает, коэффициент кумуляции 1,3-2,3.

Особые группы пациентов

Дети

Общая экспозиция деферазирокса у подростков (от 12 до ≤17 лет) и детей (от 2 до <12 лет) после одноразовой и многократной доз была меньше, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет экспозиция была на 50% меньше, чем у взрослых пациентов. Поскольку дозы назначаются индивидуально с учетом ответа, данные факты не должны иметь клинических последствий.

Пол

Женщины имеют немного меньший кажущийся клиренс (на 17,5%) деферазирокса по сравнению с мужчинами. Поскольку дозы назначаются индивидуально с учетом ответа, это не должно иметь клинических последствий.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика деферазирокса среди пожилых пациентов (в возрасте 65 лет или старше) не изучалась.

Нарушение функции почек или печени

Фармакокинетика деферазирокса среди пациентов с нарушением функции почек не изучалась.

Среднее значение AUC деферазирокса у 6 пациентов с легким нарушением функции печени (Чайлд-Пью А) увеличилось на 16% по сравнению с 6 пациентами с нормальной функцией печени, в то время как среднее значение AUC деферазирокса у 6 пациентов с умеренным нарушением функции печени (Чайлд-Пью B) увеличилось на 76% по сравнению с 6 пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение Cmax деферазирокса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Оценка воздействия тяжелого нарушения функции печени (Чайлд-Пью C) проводилась только у одного пациента. Фармакокинетика деферазирокса не зависела от уровня трансаминаз печени, превышающего в 5 раз верхний предел нормы.

Фармакодинамика

Деферазирокс – пероральный активный хелатообразователь, высокоизбирательный к железу (III). Это тридентантный лиганд, связывающий железо, с высоким сродством в соотношении 2:1. Деферазирокс способствует выведению железа, преимущественно с фекалиями. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не приводит к постоянно низкому уровню этих металлов в сыворотке крови.

В метаболическом исследовании баланса железа у взрослых пациентов с талассемией и перегрузкой железом препарат Эксиджад® в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг показал среднее чистое выведение в 0,119, 0,329 и 0,445 мг Fe/кг массы тела/сутки, соответственно.

Деферазирокс изучался у взрослых и детей (в возрасте 2 лет и старше) с хронической перегрузкой железом, возникшей вследствие частых переливаний крови. Основные заболевания, требующие переливания крови, включают бета-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие наследственные и приобретенные формы анемии (миелодиспластический синдром, наследственная гипопластическая анемия Блекфана-Даймонда, апластическая анемия и другие редкие формы анемии).

Ежедневное лечение препаратом Эксиджад® в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение одного года взрослых и детей с бета-талассемией, подвергавшихся частым переливаниям, приводит к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижается в среднем до -0,4 и -8,9 мг Fe/г печени (биопсия на сухой вес), соответственно, а уровень ферритина в плазме крови снижается в среднем до -36 и -926 мкг/л, соответственно. При этих же самых дозах соотношение выведения и всасывания железа составляет 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа), соответственно. Препарат Эксиджад® вызывает аналогичную реакцию у пациентов с другими формами анемии и перегрузкой железом. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке, и поддерживать баланс чистого железа у тех пациентов, кому производят переливания нечасто или проводят обменные переливания крови. Уровень ферритина в плазме крови, оцениваемый ежемесячно, отражает изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в плазме крови можно использовать в качестве метода наблюдения ответа на терапию.

У пациентов с отложением железа в сердце (МРТ Т2* <20мс) терапия препаратом Эксиджад® продемонстрировала удаление железа из сердца на примере постоянного улучшения значений Т2* на протяжении 3 лет наблюдений. У пациентов без отложения железа в сердце препарат Эксиджад® препятствовал клинически значимому отложению железа в сердце (поддержание Т2* при >20мс) на протяжении 1 года наблюдений, несмотря на существенное воздействие постоянных переливаний.

У пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом и перегрузкой железом, терапия препаратом Эксиджад® в дозировке 10 мг/кг/день в течение одного года привела к уменьшению от начального уровня средней концентрации железа в печени до -3,80 мг Fe/г сухой массы, в то время как результат у пациентов в группе плацебо – увеличение на 0,38 мг Fe/г сухой массы. Кроме того, терапия препаратом Эксиджад® в дозировке 10 мг/кг/день в течение одного года привела к уменьшению от начального уровня средней концентрации ферритина в сыворотке до -222,0 мкг/л, в то время как результат у пациентов в группе плацебо – увеличение на 114,5 мкг/л.

Показания к применению

- лечение трансфузионного гемосидероза (хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови) у взрослых и детей от 2-х лет и старше

- лечение хронической перегрузки железом у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом в возрасте от 10 лет и старше

Способ применения и дозы

Перенасыщение железом вследствие трансфузий крови

Дозирование

Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈ 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови >1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшей дозы целой таблетки.

Целями железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа. Решение о выведении кумулированного железа должно приниматься индивидуально, исходя из ожидаемого клинического результата и рисков хелаторной терапии.

Начальная доза

Рекомендованная начальная доза препарата Эксиджад® составляет 20 мг/кг массы тела.

Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих большe 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, требующих поддержания уровня железа в организме, и получающих меньше 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно <2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу препарата Эксиджад®, составляющую половину дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу препарата Эксиджад® 20 мг/кг/сут).

Поддерживающая доза

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Эксиджад® каждые 3-6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекция дозы должна осуществляться поэтапно, по 5-10 мг/кг, и отвечать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение железа). Для пациентов, у которых применение препарата Эксиджад® в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л, и не проявляют тенденции к снижению с течением времени), может быть рассмотрена доза до 40 мг/кг. Не рекомендуется назначать препарат Эксиджад® в дозе выше 40 мг/кг, поскольку такой опыт применения ограничен.

Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно - по 5-10 мг/кг, чтобы поддержать значение сывороточных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. При последовательном снижении уровня ферритина в сыворотке крови до значения менее 500 мкг/л необходимо рассмотреть прекращение лечения.

Как и при других железохелаторных терапиях, риск токсичности препарата Эксиджад® может увеличиться при приеме препарата Эксиджад® в неуместно высоких дозах у пациентов с небольшим перенасыщением железом или у пациентов с незначительно повышенным уровнем ферритина в сыворотке.

Нетрансфузионно-зависимый талассемический синдром

Дозирование

Следует начинать хелирование только в случае, когда перенасыщение железом очевидно (концентрация железа в печени (LIC) ≥ 5 мг Fe/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови > 800 мкг/л). Необходимо соблюдать осторожность во время хелаторной терапии в отношении пациентов без оценки LIC для минимизации риска чрезмерной хелации.

Начальная доза

Рекомендованная начальная доза препарата Эксиджад® составляет 10 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови. Каждые 3-6 месяцев лечения следует повышать дозу по 5-10 мг/кг, если LIC ≥ 7 мг Fe/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови > 2000 мкг/л без тенденции к снижению, и пациент хорошо переносит препарат. Не рекомендуется назначать препарат Эксиджад® в дозе выше 20 мг/кг из-за ограниченного опыта применения препарата Эксиджад® в таких дозах у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом.

Пациентам, у которых не был определен LIC, и концентрация ферритина в сыворотке ≤ 2000 мкг/л, дозировка не должна превышать 10 мг/кг.

Пациентам, у которых доза препарата выше 10 мг/кг, рекомендуется уменьшить дозу до 10 мг/кг или менее при LIC < 7 мг Fe/г сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л.

При достижении удовлетворительных показателей уровня железа (LIC < 3 мг Fe/г сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Лечение должно быть инициировано снова, когда из клинического мониторинга очевидно наличие хронического перенасыщения железом.

Перегрузка железом вследствие переливаний крови и нетрансфузионно-зависимый талассемический синдром

Применение у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При лечении препаратом Эксиджад® следует соблюдать осторожность у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке выше верхнего допустимого значения для данной возрастной группы. Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с клиренсом креатинина 40 - 60 мл/мин, особенно при влиянии дополнительных факторов риска, которые могут ухудшить почечную функцию, таких как одновременный прием лекарственных средств, дегидратация или тяжелые инфекции. Рекомендации по начальной дозировке у пациентов с почечной недостаточностью аналогичны представленным выше. Концентрация креатинина в сыворотке должна контролироваться каждый месяц у всех пациентов, и при необходимости ежедневная доза может быть уменьшена до 10 мг/кг.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Эксиджад® был изучен в рамках клинических исследований на добровольцах с нарушенной функцией печени. При средней степени печеночной недостаточности (Чайлд-Пью класс В) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат Эксиджад® не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс С). Функцию печени у всех пациентов необходимо контролировать перед лечением, каждые 2 недели в течение первого месяца, а потом каждый месяц.

Дети

Рекомендации по дозированию для детей такие же, как для взрослых пациентов. При расчете детской дозы следует учитывать изменение массы тела детей со временем.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендации относительно дозировки для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста отмечалась более высокая частота нежелательных реакций, чем у молодых пациентов, поэтому следует тщательно следить за побочными эффектами, которые могут потребовать коррекции дозы.

Способ применения

Препарат Эксиджад® следует принимать один раз в сутки натощак, как минимум, за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток нужно смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целиком. Диспергирование в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за обильного пенообразования и медленного растворения, соответственно.

Побочные действия

В клинических исследованиях среди пациентов с перегрузкой железом вследствие переливаний наиболее частые побочные действия, отмеченные во время длительного лечения препаратом Эксиджад® у взрослых и детей, включают: желудочно-кишечные расстройства у 26% пациентов (в основном, тошнота, рвота, диарея или абдоминальная боль) и кожная сыпь у 7% пациентов. Данные побочные действия зависят от дозы, варьируют от незначительной до умеренной степени, часто являются временными и в большинстве случаев проходят, даже при продолжении терапии. Незначительное, непрогрессирующее повышение уровня креатинина в сыворотке, в большинстве случаев в диапазоне нормальных значений, отмечается приблизительно у 36% пациентов. Данные побочные действия зависят от дозы, часто проходят спонтанно и иногда могут быть частично сняты посредством снижения дозы.

В клинических исследованиях среди пациентов с перегрузкой железом вследствие переливаний крови повышение уровня печеночных трансаминаз отмечалось у 2% пациентов. Данные побочные действия не зависели от дозы, и большинство таких пациентов имели повышенный уровень до начала приема препарата Эксиджад®. Повышение уровня трансаминаз, превышающее в 10 раз верхний предел нормы и указывающее на гепатит, отмечалось нечасто (0,3%). Печеночная недостаточность у пациентов, принимавших препарат Эксиджад®, была зарегистрирована в постмаркетинговых сообщениях. Большинство сообщений о печеночной недостаточности охватывало пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и функциональную недостаточность многих органов; среди данных пациентов были зарегистрированы летальные исходы.

В годичном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом и перегрузкой железом наиболее частыми побочными действиями исследуемого препарата, отмеченные пациентами, получавшими 10 мг/кг/сутки препарата Эксиджад®, были диарея (9,1%), сыпь (9,1%) и тошнота (7,3%). Аномальные значения креатинина сыворотки и клиренса креатинина отмечались, соответственно, у 5,5% и 1,8% пациентов, принимавших 10 мг/кг/сутки препарата Эксиджад®. Повышение уровня печеночных трансаминаз, превышающее в 2 раза начальный уровень и в 5 раз верхний предел нормы, отмечалось у 1,8% пациентов, принимавших 10 мг/кг/сутки препарата Эксиджад®.

Как и в случае других железохелаторных терапий, потеря высокочастотного слуха и помутнение хрусталика (ранняя катаракта) у пациентов, принимавших препарат Эксиджад®, наблюдались не часто.

Представленные в Таблице 1 побочные действия были получены в результате клинических исследований после применения препарата Эксиджад®. Побочные действия предтавлены в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>1/10); часто ((≥1/100 до <1/10); нечасто ((≥1/1.000 до <1/100); редко (≥1/10.000 до <1/1.000); очень редко (<1/10.000). Побочные действия в каждой частотной группе приведены в убывающем по тяжести побочного действия порядке.

Таблица побочных действий, полученных в результате клинических исследований

Таблица 1. Побочные действия, отмеченные во время клинических исследований

Нарушения психики

Нечасто:

беспокойство, нарушение сна

Нарушения со стороны нервной системы

Часто:

головная боль

Нечасто:

головокружение

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто:

ранняя катаракта, макулопатия

Редко:

оптический неврит зрительного нерва

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто:

потеря слуха

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто:

боли в глотке и гортани

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто:

диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия

Нечасто:

желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит

Редко:

эзофагит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:

повышение уровня трансаминаз

Нечасто:

гепатит, желчнокаменная болезнь

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:

сыпь, зуд

Нечасто:

нарушение пигментации

Редко:

мультиформная эритема

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто:

повышение уровня креатинина в крови

Часто:

протеинурия

Нечасто:

почечная тубулопатия (синдром Фанкони)

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Нечасто:

повышение температуры тела, отек, усталость

Таблица побочных действий из постмаркетинговых спонтанных сообщений (частота неизвестна)

Представленные в Таблице 2 побочные действия из спонтанных сообщений предоставляются добровольно, и не всегда имеется возможность достоверно установить частоту или причинную связь по отношении к приему препарата.

Таблица 2. Побочные действия из спонтанных сообщений

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

 

некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в основном, повышение креатинина в сыворотке, превышающее в ≥2 раза верхнюю границу нормы, и, как правило, обратимое после прекращения лечения), тубулоинтерстициальный нефрит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

 

перфорация желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

 

печеночная недостаточность

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

 

синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция

Нарушения со стороны иммунной системы

 

реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)

Постмаркетинговые сообщения (спонтанные и из клинических исследований) о цитопении, включая нейтропению, лейкопению, тромбоцитопению, и об обострившейся анемии отмечались у пациентов, получавших препарат Эксиджад®. Большинство данных пациентов имели предсуществующие гематологические нарушения, которые часто ассоциируются с недостаточностью костного мозга. Связь данных частных случаев с терапией препаратом Эксиджад® точно не установлена.

Дети

У пациентов, принимавших препарат Эксиджад®, была отмечена ренальная тубулопатия. Большинство данных пациентов представлено детьми и подростками с бета-талассемией и уровнем ферритина в сыворотке крови <1500 мкг/л.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата

  • пациенты с высоким риском миелодиспластического синдрома (МДС) и пациенты с другими гематологическими и негематологическими злокачественными заболеваниями, которые не получат эффект от хелирования в связи с быстрым прогрессированием их болезни

  • пациенты с клиренсом креатинина <40 мл/мин или уровнем креатинина в сыворотке в 2 раза выше максимально допустимого значения для данной возрастной группы.

Лекарственные взаимодействия

Препараты, способные снизить системную экспозицию препарата Эксиджад®

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение препарата Эксиджад® (разовая доза 30 мг/кг) и сильного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводило к снижению экспозиции деферазирокса на 44% (90% ДИ: 37% - 51 %). Таким образом, одновременное применение препарата Эксиджад® с сильными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности препарата Эксиджад®. В случае комбинированного применения препарата Эксиджад® с сильными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Эксиджад®, исходя из клинического ответа на терапию.

Взаимодействие с едой

При приеме вместе с пищей биодоступность деферазирокса повышалась в разной степени. Поэтому необходимо принимать препарат Эксиджад® натощак, по крайней мере, за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время ежедневно.

Взаимодействие с мидазоламом и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP3A4

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение препарата Эксиджад® и мидазолама (субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама на 17% (90% ДИ: 8% - 26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферазирокс с веществами, метаболизирующимися посредством CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства).

Взаимодействие с репаглинидом и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2C8

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение препарата Эксиджад® (повторная доза в 30 мг/кг/сутки) с субстратом CYP2C8 репаглинидом (разовая доза 0,5 мг) повышало AUC и Cmax репаглинида на 131% (90 % ДИ: 103%-164%) и 62% (90% ДИ:42%-84%), соответственно. При совместном применении препарата Эксиджад® с репаглинидом следует проводить тщательный контроль уровня глюкозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

Взаимодействие с теофиллином и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP1A2

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение препарата Эксиджад® (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина на 84% (90% ДИ: 73% - 95 %). Показатель Cmax при приеме разовой дозы не изменился, но ожидается, что показатель Cmax теофиллина увеличится при длительном дозировании. При одновременном применении препарата Эксиджад® и теофиллина следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP1A2.

Прочая информация

Взаимодействие между деферазироксом и дигоксином у здоровых взрослых добровольцев не наблюдалось.

Одновременное применение препарата Эксиджад® и витамина C не было достаточно изучено. Дозы витамина С до 200 мг в сутки не ассоциировались с побочными последствиями.

Нерекомендуемые вследствие ожидаемого взаимодействия комбинации препаратов

Одновременное применение препарата Эксиджад® и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Несмотря на то, что деферазирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки препарата Эксиджад® не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Одновременное применение препарата Эксиджад® с лекарствами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, и применение препарата Эксиджад® у пациентов, принимающих антикоагулянты, могут увеличить риск расстройства желудочно-кишечного тракта.

Особые указания

Решение о выведении накопленного железа должно приниматься индивидуально, исходя из ожидаемого клинического результата и рисков хелаторной терапии.

Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пожилым пациентам ввиду более частых нежелательных реакций.

Функция почек

Непрогрессирующее повышение уровня креатинина в сыворотке было отмечено у пациентов, получающих терапию препаратом Эксиджад®, обычно в пределах нормального диапазона.

Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом изучении применения препарата Эксиджад®. Отмечались редкие случаи острой почечной недостаточности, требовавшей диализа.

Рекомендовано оценивать креатинин сыворотки крови и/или клиренс креатинина в двух параллельных определениях до начала терапии и с ежемесячным контролем в дальнейшем.

Ввиду того, что пациенты с хроническими заболеваниями почек и пациенты, получающие препараты, снижающие функцию почек, могут больше подвергаться риску осложнений, рекомендуется осуществлять еженедельный контроль креатинина сыворотки крови и/или клиренса креатинина в первый месяц после начала или модификации терапии, и ежемесячно в дальнейшем. Следует соблюдать осторожность у пациентов с клиренсом креатинина между 40 и 60 мл/мин, особенно при наличии дополнительных факторов риска, которые могут повлиять на почечную функцию, таких как постоянный прием лекарственных средств, дегидратация или тяжелые инфекции.

Сообщалось о случаях почечной тубулопатии у пациентов, получающих лечение препаратом Эксиджад®. Большинство этих пациентов составляли дети и подростки с бета-талассемией и уровнем ферритина в сыворотке крови < 1500 мкг/л.

Тесты на протеинурию следует проводить 1 раз в месяц.

Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.

Взрослым пациентам суточная доза препарата Эксиджад® может быть уменьшена на 10 мг/кг, если при двух последовательных визитах наблюдается непрогрессирующее повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 33% выше средних показателей до лечения, и это нельзя отнести на счет других причин. Детская доза может быть уменьшена на 10 мг/кг, если при двух последовательных визитах оцениваемый клиренс креатинина сыворотки выше верхней границы соответствующей возрастной нормы.

При прогрессирующем увеличении уровня креатинина сыворотки крови свыше верхнего предела нормы применение препарата Эксиджад® следует приостановить. Терапию данным препаратом Эксиджад® можно будет возобновить в зависимости от индивидуальных клинико-лабораторных показателей.

Функция печени

Препарат Эксиджад® не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс «С»). Лечение было начато лишь у пациентов, у которых начальные уровни печеночных трансаминаз были в 5 раз выше верхней границы нормы. Такие уровни трансаминаз не оказывали влияния на фармакокинетику деферазирокса. Деферазирокс в основном выводится посредством глюкуронидации и минимально (порядка 8%) метаболизируется окислительными цитохром P450 ферментами

В клинических исследованиях, хотя и не часто (0,3%), наблюдалось повышение уровня трансаминаз в 10 раз выше верхней границы нормы, указывающее на гепатит.

Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Эксиджад®. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, в том числе с циррозом печени и с полиорганной недостаточностью; среди данных пациентов отмечались летальные исходы.

Рекомендовано проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем раз в месяц. При стойком и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием препарата Эксиджад® следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или по возвращении их к нормальному уровню, можно рассмотреть возможность осторожного возобновления лечения препаратом Эксиджад® в низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

Желудочно-кишечный тракт

Во время терапии препаратом Эксиджад® возможно раздражение желудочно-кишечного тракта. Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, получавших препарат Эксиджад®. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования на поздней стадии и/или низкое количество тромбоцитов. Врачам и пациентам следует быть бдительными в отношении проявлений и симптомов желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии препаратом Эксиджад®, а также своевременно начинать дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Были сообщения о развитии язв, осложненных перфорацией желудочно-кишечного тракта (в том числе со смертельным исходом). Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим препарат Эксиджад® одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такие, как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50000/мм3 (50х109/л).

Нарушения со стороны кожи

В течение постмаркетингового периода отмечались случаи синдрома Стивенса-Джонсона (СД). При подозрении на синдром СД препарат Эксиджад® необходимо немедленно отменить и вновь не назначать.

В редких случаях сообщалось о случаях мультиформной эритемы при лечении препаратом Эксиджад®.

При лечении препаратом Эксиджад® могут появиться высыпания на коже. При незначительной и умеренной степени сыпи препарат Эксиджад® может применяться без корректировки дозы, поскольку высыпания, как правило, исчезают спонтанно. При более тяжелой степени сыпи, требующей прерывания терапии, препарат Эксиджад® можно возобновить после исчезновения сыпи в более низкой дозе с последующим постепенным повышением дозы.

Реакции повышенной чувствительности

Редкие случаи серьезных реакций гиперчувствительности (например, анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Эксиджад®, реакции возникали в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций препарат Эксиджад® следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Органы зрения и слуха

Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.

Нарушения со стороны крови

Отмечались постмаркетинговые сообщения (спонтанные и из клинических исследований) о цитопении у пациентов, получавших препарат Эксиджад®. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающая роль данного препарата. Одновременно со стандартным клиническим контролем таких гематологических расстройств, следует регулярно делать анализ крови. Временное прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Можно возобновить терапию препаратом Эксиджад® после того, как будет выяснена причина возникновения цитопении.

Другие факторы

Как и при других железохелаторных терапиях, риск токсичности препарата Эксиджад® может увеличиться при приеме препарата в неуместно высоких дозах пациентами с небольшой перегрузкой железом или пациентами с незначительно повышенным уровнем ферритина в сыворотке.

В ходе клинических исследований среди детей, наблюдаемых в течение 5 лет, не отмечалась связь препарата Эксиджад® с задержкой в развитии. Однако в целях общей предосторожности, можно контролировать массу тела и рост детей через равные интервалы (каждые 12 месяцев).

Препарат Эксиджад® не следует комбинировать с другими препаратами, хелатирующими железо, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.

Таблетки содержат лактозу (1,1 мг лактозы на каждый мг деферазирокса). Препарат Эксиджад® не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или с тяжелым дефицитом лактазы.

Женщины репродуктивного возраста

Исследования на животных показали, что деферазирокс не оказывает тератогенного воздействия на крыс или кроликов, но вызывает высокую частоту скелетной вариации и мертворожденного потомства у крыс при высоких дозах, представляющих опасную токсичность для самки, не имеющей перегрузки железом. Деферазирокс также не оказывает других воздействий на фертильность или репродукцию. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Необходимо соблюдать осторожность при совмещении деферазирокса с гормональными контрацептивами, метаболизирующимися посредством CYP3A4, ввиду возможного снижения эффективности контрацептивов.

Фертильность

Препарат Эксиджад® не повлиял на фертильность или репродукцию в исследованиях на крысах, даже при использовании токсических доз.

Беременность

Клинические данные по воздействию деферазирокса на течение беременности отсутствуют. Исследования на животных указывают на случаи репродуктивной токсичности при дозах, токсичных для материнского организма. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять препарат Эксиджад® во время беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Лактация

Исследования на животных показали, что деферазирокс быстро и экстенсивно выделяется в материнское молоко. Воздействие на потомство при нетоксичных для материнской особи дозах деферазирокса отмечено не было. Неизвестно, выделяется ли деферазирокс в материнское молоко человека. Кормление грудью во время приема препарата Эксиджад® не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по воздействию препарата Эксиджад® на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие необычное неблагоприятное воздействие, головокружение, должны воздерживаться от управления автотранспортом и другими механизмами.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о случаях передозировки препарата (прием препарата в дозах, в 2-3 раза превышающих назначенную дозу в течение нескольких недель). В одном случае передозировка привела к субклинической форме гепатита, прошедшей без продолжительных последствий после отмены препарата Эксиджад®. Разовые дозы 80 мг/кг у пациентов с талассемией и перегрузкой железом переносились с незначительной тошнотой и диареей. Разовые дозы в пределах 40 мг/кг хорошо переносились обычными пациентами. Острые признаки передозировки могут включать тошноту, рвоту, головную боль и диарею.

Лечение: при передозировке необходимо вызывать рвоту или промыть желудок и применять симптоматическое лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из PVC/PE/PVDC (триплекс) или PA/AL/PVC (алюминий) и фольги алюминиевой.

По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в складную картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С, в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности препарата, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ

Шафхаузерштрассе

4332 Штейн, Швейцария

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителя по качеству продукта (товара)

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

 

 

2014-PSB/GLC-0698-s от 29.09.2014

Прикрепленные файлы

495367011477976678_ru.doc 177 кб
774512451477977812_kz.doc 199 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники