Эдюрант®

Эдюрант®

Рилпивирин

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Активное вещество: 27.5 мг рилпивирина гидрохлорида (эквивалентно 25 мг рилпивирина)

Вспомогательные вещества: повидон (К30), полисорбат 20, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, силикатированная целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза 2910 6 мПас, ПЭГ 3000/макрогол 3000, триацетин, титана диоксид (Е 171), вода очищенная1

1удаляется в процессе производства

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «ТМС» на одной стороне и «25» на другой стороне.

Противомикробные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Рилпивирин.

Код АТХ J05AG05

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства рилпивирина были оценены у взрослых здоровых людей и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов старше 12 лет, ранее не получавших антиретроврусную терапию. Воздействие рилпивирина было в целом ниже у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, чем у здоровых людей.

Всасывание

После перорального приема максимальная концентрация в плазме рилпивирина обычно достигается в течение 4-5 часов. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Влияние пищи на всасывание

Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей стандартной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда препарат Эдюрант® принимали, запивая питательным напитком, обогащенным белками, экспозиция препарата оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Препарат Эдюрант® должен приниматься с пищей для получения оптимального всасывания. Прием препарата Эдюрант® натощак или только с питательным напитком может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме, что потенциально может снизить терапевтический эффект препарата Эдюрант® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

99,7% рилпивирина связывается с белками плазмы in vitro, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в других в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), кроме плазмы не изучалось.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что рилпивирин преимущественно подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450 (CYP) 3А.

Выведение

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После приема однократной дозы 14С-рилпивирина внутрь, в среднем 85% и 6,1% дозы препарата, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от принятой дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Особые группы пациентов

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика рилпивирина при приеме препарата Эдюрант 25 мг один раз в день у ВИЧ-1 инфицированных пациентов подросткового возраста ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРВТ) была сопоставимой с таковыми у взрослых пациентов. По результатам исследования C213 у пациентов подросткового возраста не было выявлено никакого влияния массы тела (33-93 кг) на фармакокинетику рилпивирина, подобные тому, что наблюдалось у взрослых.

Фармакокинетика рилпивирина у детей до 12 лет в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью применения препарата у детей до 12 лет невозможно предоставить рекомендации относительно назначения препарата Эдюрант® детям до 12 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для возрастных групп (от 18 до 78 лет) , только с 3-мя пациентами 65 лет или старше. Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Препарат Эдюрант® следует с осторожностью применять в данной возрастной группе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ рилпивирина у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявил клинически значимых влияний расовой принадлежности на экспозицию рилпивирина.

Нарушение функции печени

Рилпивирин в основном метаболизируется и выводится печенью.

В исследовании сравнения среди 8 пациентов с с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) с 8 пациентами в контрольной группе и 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) с 8 пациентами в контрольной группе показало, что уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5% выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при нарушении функции печени средней степени тяжести.

Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Коррекции дозы не требуется, но необходимо проявлять осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Фармакокинетика препарата Эдюрант® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась, следовательно таким пациентам назначать препарат не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Коинфекция вирусом гепатита В и/или С

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вирусом гепатита В и/или С не оказывала клинически значимого эффекта на действие рилпивирина.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина. Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат Эдюрант® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек, так как концентрация в плазме может увеличиться за счет изменения всасывания, распределения и/или метаболизма препарата при вторичной почечной дисфункции. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадии заболевания почек совместное применение препарата Эдюрант® с сильным ингибитором CYP3A следует использовать только в том случае, если польза превышает риск.

Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Механизм действия

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС50 при ВИЧ-1/IIIB, равным 0,73 нМоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нМоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований, препарат Эдюрант® не рекомендуется назначать для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей ВИЧ-1 первичных изолятов группы М (субтипы A, B, C, D, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 0,07 до 1,01 нМ (0,03 – 0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 2,88 до 8,45 нМ (1,06 – 3,10 нг/мл).

Резистентность

Клеточная культура

При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ чаще всего встречались следующие резистентные мутации: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение параметра ЕС50 (FC) выше биологического порогового значения, характерного для используемого метода анализа.

Врослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Для анализа резистентности использовалось более широкое определение вирусологической неудачи, чем в первичном анализе эффективности. В совокупном анализе резистентности из исследования III фазы 62 (из 72) неудачных вирусологических результатов в группе препарата Эдюрант® имели резистентность на исходном этапе и на момент неудачи. Наиболее часто у этих пациентов встречались следующие мутации, связанные с резистентностью к ННИОТ, развившиеся, по крайней мере, после 2-х вирусологических неудач рилпивирина: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в исследованиях наличие мутаций V90I и V189I на исходном уровне не влияло на ответ. Замещение E138K возникало наиболее часто во время лечения рилпивирином, обычно в сочетании с замещением M1841. На 48 неделе анализа, 31 из 62 вирусологических неудач рилпивирина имели сопутствующие мутации, связанные с резистентностью к ННИОТ и НИОТ; 17 из этих 31 неудач имели комбинацию E138K и M1141. Наиболее распространенные мутации были схожи на 48 и 96неделях анализа.

На 96 неделе обобщенного анализа резистентности более низкие показатели вирусологической неудачи наблюдались для вторых 48 недель по сравнению с первыми 48 неделями лечения. С 48-й по 96-ю неделю дополнительно возникло 24 (3,5%) и 14 (2,1%) вирусологических неудач в группах лечения рилпивирином и эфавирензом, соответственно. Из этих вирусологических неудач 9 из 24 и 4 из 14 возникли у пациентов с базовой вирусной нагрузкой <100 000 копий / мл, соответственно.

Принимая во внимание все имеющиеся данные, полученные in vitro и in vivo от ранее нелеченых пациентов, следующие мутации, связанные с резистентностью, могут повлиять на действие рилпивирина при их наличии на исходном этапе: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L. Такими мутациями, связанными с резистентностью к рилпивирину, необходимо лишь руководствоваться при назначении препарата Эдюрант® ранее нелеченым пациентам. Эти мутации, связанные с резистентностью, были получены из данных in vivo с участием только ранее нелеченых пациентов и поэтому не могут быть использованы для прогнозирования активности рилпивирина у пациентов с вирусологической неудачей ранее проведенной антиретровирусной терапии.

Как и в случае с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, при использовании препарата Эдюрант® следует руководствоваться результатами анализа на резистентность.

Перекрестная резистентность

Мутантные штаммы с резистентностью к ННИОТ

Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной мутацией в гене обратной транскриптазы, в позиции, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Отдельные резистентные мутации, связанные с потерей чувствительности к рилпивирину, включали: K101Р, Y1811 и Y181V. Замена K103N сама по себе не приводила к снижению восприимчивости к рилпивирину, но сочетание K103N и L100I привела к 7-кратному снижению чувствительности к рилпивирину.

Изоляты рекомбинантных штаммов

Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC ≤ ВСО) в отношении 62% из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1 инфицированные взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

На 96 неделе обобщенного анализа в исследованиях III фазы (ECHO и THRIVE) 42 из 86 пациентов с вирусологической неудачей при применении препарата Эдюрант® имели резистентность к рилпивирину, возникающую во время лечения (генотипический анализ). У этих пациентов наблюдалась фенотипическая перекрестная резистентность к другим ННИОТ: этравирин 32/42, эфавиренз 30/42, невирапин 16/42. У пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤100 000 копий/мл, 9 из 27 пациентов с вирусологической неудачей при лечении препаратом Эдюрант® показали устойчивость к рилпивирину, возникающую во время лечения (генотипический анализ), с последующей частотой фенотипической перекрестной резистентности: этравирином 4/9, эфавирензом 3/9, и невирапин 1/9.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние препарата Эдюрант® при рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день на длительность интервала QTcF оценивалась в рандомизированном плацебо и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) перекрестном исследовании у 60 здоровых взрослых с 13 измерениями в течение более 24 часов в равновесном состоянии. При приеме препарата Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения препарата Эдюрант® в дозах, превышающих терапевтические 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день, у здоровых добровольцев, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95%) различия в значениях интервала QTcF у плацебо после коррекции исходных значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс, соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день привел к повышению среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно в 2,6 или 6,7 раз соответственно, выше, чем среднее значение Cmax, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при приеме препарата Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших лечение

Доказательство эффективности препарата Эдюрант® основано на 96 недельном анализе данных в 2-х рандомизированных, двойных, слепых, активно контролируемых исследованиях в фазы III ТМС278-C209 (ECHO) и ТМС278-C2I5 (THRIVE). Исследования были идентичны по плану, за исключением фонового режима. При 96 недельном анализе эффективности, процент вирусологического ответа [подтвержденная неопределяемая вирусная нагрузка (<50 ВИЧ-1 копий РНК/мл)] оценивался у пациентов, получающих препарат Эдюрант® 25 мг один раз в день в дополнение к фоновому режиму в сравнении с пациентами, получающими эфавиренз 600 мг один раз ежедневно в дополнение к фоновому режиму. Подобная эффективность для препарата Эдюрант® наблюдалась в каждом исследовании, демонстрируя не меньшую эффективность в сравнении с эфавирензом.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию, были включены при условии наличия концентрации плазменной РНК ВИЧ-1≥5000 копий/мл, и были протестированы на чувствительность Н(t)ИОТ и отсутствие специфических мутаций ННИОТ, связанных с резистентностью. В ECHO фоновый режим был установлен на Н(t)ИОТ, дизопроксила фумарата тенофовир + эмтрицитабин. В THRIVE фоновый режим состоял из 2-х выбранных исследователем Н(t)ИОТ: дизопроксила фумарата тенофовир + эмтрицитабин или зидовудин + ламивудин или абакавир + ламивудин. В ECHO рандомизация была стратифицирована путем скрининга вирусной нагрузки. В THRIVE рандомизация была стратифицирована путем скрининга вирусной нагрузки и Н(t)ИОТ фоновый режим.

Этот анализ охватывал 690 пациентов в исследовании ECHO и 678 пациентов в исследовании THRIVE, которые завершили 96 недель лечения или досрочно прекратили лечение.

В объединенном анализе для ECHO и THRIVE демографические и исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения препаратом Эдюрант® и эфавирензом. В таблице 1 представлены выборочно исходные характеристики заболевания пациентов в группах лечения препаратом Эдюрант® и эфавирензом.

ФР = фоновый режим

В таблице 2 ниже показаны результаты анализа эффективности на 48 неделе и на 96 неделе для пациентов, получивших препарат Эдюрант® и пациентов, получавших эфавиренз, от объединенных данных исследований ECHO и THRIVE. Доля ответивших (подтверждено обнаружением вирусной нагрузки <50 РНК ВИЧ-1 копий/мл) на 96 неделе была сопоставима между группами лечения препаратом Эдюрант® и эфавирензом. Частота вирусологической неудачи была выше в группе препарата Эдюрант®, чем в группе эфавиренза на 96 неделе; однако большинство вирусологических неудач возникли в течение первых 48 недель лечения. Выбывание из исследования из-за побочных эффектов было выше в группе лечения эфавиренза на 96 неделе, чем в группе препарата Эдюрант®. Большинство из этих выбываний произошло в первые 48 недель лечения.

N == количество пациентов в группе лечения; НО = не определялось

* время, предназначенное на лечение до потери вирусологического ответа

± основываясь на нормальной аппроксимации,

§ пациенты, которые достигли вирусологического ответа (две последовательные вирусные нагрузки <50 копий/мл) и поддерживают в течение 48/96 недель

# прогнозируемая разница частоты ответов (95% ДИl) на 48 неделе анализа: 1,6% (-2,2%, 5,3%) и на 96 неделе -0.4% (-4.6%; 3,8%); значение р <0,0001 (не меньшая эффективность 12% уровня) от модели логистической регрессии, в том числе факторов стратификации и исследования

† вирусологическая неудача в объединенном анализе включает пациентов, которые имели явление отдачи (подтверждено вирусной нагрузкой > 50 копий/мл после наличия ответа) или которые никогда не имели супрессии (без подтвержденной вирусной нагрузки <50 копий/мл, либо постоянные или прекращенные в связи с отсутствием или потерей эффективности).

$ например, потеря последующего наблюдения, несоблюдение рекомендаций, отзыв своего согласия.

На 96 неделе, среднее изменение от исходного уровня количества клеток CD4 + составляло +228 х 106 х клеток/л в группе лечения препаратом Эдюрант® и +219 х 106 х клеток/л в группе лечения эфавирензом в объединенном анализе исследований ECHO и THRIVE [рассчитанная разница лечения (95 % ДИ): 11.3 (-6.8; 29,4)].

Из обобщенного анализа резистентности на 96 неделе исход резистентности для пациентов с определенной протоколом вирусологической неудачей и парными генотипами (базовый уровень и неудача) показан в таблице 3.

* количество пациентов с вирусологической неудачей и парными генотипами (базовый уровень и неудача) составляло 71, 11, и 4 для препарата Эдюрант® и 30, 10 и 2 для эфавиренза, для режимов тенофовир/эмтрицитабин, зидовудин/ламивудин и абакавир/ламивудин, соответственно.

# резистентность была определена как появление любой мутации, связанной с резистентностью, при неудаче.

Пациентам с неэффективной терапией препаратом Эдюрант® и у которых развилась резистентность к препарату Эдюрант®, наблюдалась перекрестная резистентность к другим утвержденным ННИОТ (этравирин, эфавиренз, невирапин).

Исследование ТМС278-C204 было рандомизированным, активно контролируемым фазы IIb у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавшим антиретровирусные препараты, состоящее из 2-х частей: частичное ослепление для поиска диапазона дозы [ослепленные дозы (Эдюрант®)] до 96 недель, с последующей долгосрочной открытой частью. В открытой части исследования пациенты, которые первоначально были рандомизированы в одну из трех групп дозирования препарата Эдюрант®, все получали дозу 25 мг препарата Эдюрант® один раз в день в дополнение к фоновому режиму после выбора дозы в фазе III исследования. Пациенты в контрольной группе получали эфавиренз 600 мг один раз в день в дополнение к фоновому режиму в обеих частях исследования. ФР состоял из 2 выбранных исследователем Н(t)ИОТ: зидовудин + ламивудин или дизопроксила фумарата тенофовир + эмтрицитабин.

Исследование ТМС278-C204 включало 368 ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, имеющих плазменный уровень РНК ВИЧ-1≥ 5000 копий/мл, ранее получавших ≤ 2 недель лечения с Н(t)ИОТ или ингибитором протеаз, ранее не применяли ННИОТ и были обследованы на восприимчивость Н(t)ИОТ и отсутствие конкретных мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ.

На 96 неделе процент пациентов с <50 копиями РНК ВИЧ-1 в 1 мл, которые принимали Эдюрант® 25 мг (N = 93) по сравнению с пациентами, получавшими эфавиренз (N = 89), составил 76% и 71%, соответственно. Среднее увеличение по сравнению с исходным числом CD4 + составляло 146 х 106 клеток/л у пациентов, получающих Эдюрант® 25 мг, и 160 х 106 клеток/л у пациентов, получавших эфавиренз.

Из тех пациентов, которые имели ответ на 96 неделе, 74% пациентов, получавших Эдюрант®, не определяли вирусную нагрузку (<50 ВИЧ-1 копий РНК/мл) на 240-й неделе по сравнению с 81% пациентов, получавших эфавиренз. На 240-й неделе анализа никаких вопросов по безопасности не выявлено.

Дети

Фармакокинетика, безопасность, переносимость и эффективность препарата Эдюрант® 25 мг один раз в день, в сочетании с фоновым режимом, выбранным исследователем, содержащим два ННИОТ, были оценены в открытом исследовании одной группы TMC278-C213 II фазы клинических испытаний, в лечении ВИЧ-1 инфицированных пациентов подросткового возраста весом не менее 32 кг ранее не получавших АРВТ. Данный анализ включал 36 пациентов, которые завершили по крайней мере 48 недель лечения или прекратили ранее.

Средний возраст 36 пациентов составлял 14.5 лет (от 12 до 17 лет), из них 55.6 % женского пола, 88.9% негроидной расы и 11.1% азиаты. Средняя базовая вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 составляла 4.8 log10 копий/мл, а средний базовый уровень количество клеток CD4+ был 414 x 106 клеток/л (диапазон: от 25 до 983 x 106 клеток/л).

Доля пациентов с РНК ВИЧ-1<50 копий / мл на 48 неделе (TLOVR) составила 72,2% (26/36). Доля респондентов был выше у пациентов с базовой вирусной нагрузкой ≤ 100000 копий / мл (78,6%, 22/28) по сравнению с теми, у которых базовая вирусная нагрузка составляла > 100000 копий / мл (50,0%, 4/8). Доля вирусологических неудач составила 22,2% (8/36). Доля вирусологических неудач была ниже у пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100000 копий / мл (17,9%, 5/28) по сравнению с теми, у которых базовая вирусная нагрузка составляла > 100000 копий/мл (37,5%, 3/8). Мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину наблюдались в 62,5% (5/8) субъектов с вирусологической неудачей. У 4 из этих 5 пациентов, были связаны с резистентностью к ННИОТ. 1 пациент прекратил лечение из-за побочных действий и 1 пациент прекратил лечение по другим причинам, не связанными с побочными действиями или вирусологической неудачей. На 48 неделе, среднее увеличение количества клеток CD4+ от базового уровня было 201,2 х 106 клеток/л.

Европейское агентство по лекарственным препаратам отложило обязанность представлять результаты исследований с препаратом Эдюрант® в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции касательно лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 инфекция) (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о педиатрическом использовании).

Препарат Эдюрант® в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами показан для лечения вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) у ранее нелеченных взрослых пациентов и детей старше 12 лет с вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≤100 000 копий/мл.

Как и в случае с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, при применении препарата Эдюрант® следует руководствоваться результатами генотипического анализа на резистентность (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эдюрант® следует применять только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Подростки (от 12 до 18 лет) и взрослые

Рекомендуемая доза препарата – одна таблетка (25 мг), внутрь один раз в сутки во время еды. Таблетку проглатывать целиком, не жевать, не измельчать.

Коррекция дозы

При одновременном применении препарата Эдюрант® с рифабутином доза препарата Эдюрант® должна быть увеличена до 50 мг (две таблетки 25 мг) один раз в сутки во время еды. После отмены терапии рифабутином, доза препарата Эдюрант® должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки во время еды (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Пропущенная доза

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Эдюрант®, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

При возникновении у пациента рвоты в течение 4 часов после приема препарата Эдюрант® следует принять еще одну таблетку с пищей. Если у пациента рвота возникла через 4 и более часов после приема препарата, дополнительную дозу препарата Эдюрант® принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Информация об использовании препарата Эдюрант®у пациентов старше 65 лет ограничена. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). В данной популяции препарат следует применять с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Эдюрант® у детей в возрасте до 12 лет на настоящий момент не установлена. Данные отсутствуют.

Нарушение функций печени

Информация об использовании препарата Эдюрант® у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью) ограничена. Пациентам с легкой или средней степенью нарушений функций печени коррекция дозы не требуется. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Действие препарата Эдюрант® на пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось, поэтому таким пациентам назначать препарат не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функций почек

Действие препарата Эдюрант® в основном изучалось у пациентов с нормальной функцией почек. Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания. У таких пациентов комбинацию препарата Эдюрант® с сильным ингибитором CYP3A (например, усиленный ритонавиром ингибитор протеазы ВИЧ) следует использовать только в том случае, если польза превышает риск (см. раздел «Фармакокинетика»).

В результате приема препарата Эдюрант® отмечено незначительное раннее повышение уровня креатинина в сыворотке крови, которое оставалось стабильным в течение продолжительного времени и не считалось клинически значимым (см. раздел «Побочные действия»).

Профиль безопасности

Оценка профиля безопасности базируется на сводных данных 96-недельных контролируемых клинических испытаний III фазы исследований TMC278-C209 (ECHO) и TMC278-C215 (THRIVE) с участием 1368 ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, из которых 686 пациентов получали Эдюрант® в дозе 25 мг один раз в сутки. Средняя продолжительность применения препарата составляла 104,3 недели в группе препарата Эдюрант® и 104,1 недели в группе эфавиренза. Большинство побочных реакций возникло в течение первых 48 недель лечения.

Табличный перечень побочных действий

Побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов, которые получали Эдюрант®, приведены в таблице 4. Отклонение от лабораторных показателей (3 или 4 степени тяжести), которые внезапно возникали во время лечения препаратом Эдюрант® и считались побочными реакциями, приведены после таблицы 4. Перечисленные далее побочные действия распределены по частоте возникновения и системно-органным классам (СОК). Категории частоты возникновения определялись по следующему принципу: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения частоты возникновения.

Таблица 4: Побочные реакции у взрослых ВИЧ-1 инфицированных АРВТ наивных пациентов, принимавших лечение препаратом Эдюрант® (объединенные данные из III фазы исследований ECHO и THRIVE на 96 неделе анализа), N=686

* В ходе 96-недельных контролируемых клинических испытаний III фазы исследований ECHO и THRIVE наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2%) не менее умеренной интенсивности были депрессия (4,1%), головная боль (3,5%), бессонница (3,5%), сыпь (2,3%) и боль в животе (2,0%).

# Отклонение лабораторных показателей от нормы (3 или 4 степени тяжести), которые возникали во время лечения в ходе 96-недельных контролируемых клинических исследований ECHO и THRIVE и считались побочными реакциями, включали повышение уровня панкреатической амилазы (3,8%), повышение уровня АСТ (2,3%), повышение уровня АЛТ ( 1,6%), повышение уровня холестерина ЛПНП (натощак, 1,5%), снижение количества лейкоцитов в крови (1,2%), повышение уровня липазы (0,9%) , повышение уровня билирубина (0,7%), повышение уровня триглицеридов (натощак, 0,6%), снижение уровня гемоглобина (0,1%), снижение количества тромбоцитов (0,1%) и повышение уровня общего холестерина (натощак 0,1%).

Не было новых побочных реакций у взрослых пациентов в III фазе исследований ECHO и THRIVE в период между 48 и 96 неделями, и в IIb фазе исследования ТМС278-C204 через 240 недель.

Отклонение лабораторных показателей.

В ходе 96-недельных контролируемых клинических испытаний III фазы исследований ECHO и THRIVE в группе приема рилпивирина среднее изменение уровня общего холестерина (натощак) от исходного уровня составляла 5 мг/дл, холестерина ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, холестерина ЛПНП (натощак) 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.

Анализ суммарных данных III фазы исследований ECHO и THRIVE, также свидетельствует о незначительном повышении уровня креатинина в сыворотке крови за 96 недель лечения рилпивирином. Главным образом это повышение уровня креатинина наблюдалось в течение первых четырех недель лечения и составляло в среднем 0,1 мг/дл (диапазон от -0,3 мг/дл до 0,6 мг/дл) за весь период лечения. У лиц, которые вошли в исследование с легким или умеренным нарушением функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови было аналогичным такому повышению у лиц с нормальной функцией почек. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений фактического уровня клубочковой фильтрации, и ни один пациент не прекратил лечение в связи с увеличением уровня креатинина сыворотки крови. Увеличение уровня креатинина были сопоставимы с фоновыми Н(t)ОИТ.

На 96 неделе III фазы испытаний ЕСНО и THRIVE наблюдалась изменение общего показателя базального кортизола относительно исходного значения на -19,1 (-30,85; -7,37) нмоль/л в группе приема рилпивирина и на -0,6

(-13,29; 12,17) нмоль/л в группе приема эфавиренза. На 96 неделе изменение среднего показателя относительно исходного уровня кортизола, стимулированного АКТГ, была ниже в группе приема рилпивирина (18,4 ± 8,36 нмоль/л), чем в группе приема эфавиренза (+54,1 ± 7, 24 нмоль/л). Средние значения уровней базального кортизола и кортизола, стимулированного АКТГ, в группе приема рилпивирина на 96 неделе были в пределах нормы. Эти изменения показателей безопасности функции надпочечников не были клинически значимыми. Клинические признаки или симптомы дисфункции надпочечников или гонадной дисфункции у взрослых не наблюдалось.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром иммунной реактивации

К началу комбинированной антиретровирусной терапии (КАРВТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические агенты. Зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) на фоне синдрома иммунной реактивации. Однако срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Применение у подростков (от 12 до 18 лет)

Оценка безопасности основана на результатах открытого 48 недельного исследования TMC278-C213 II фазы клинических испытаний, в котором 36 ВИЧ-1 инфицированных пациентов подросткового возраста весом не менее 32 кг, ранее не получавших АРВТ получали препарат Эдюрант® (25 мг один раз в день) в комбинации с другими антиретровирусными средствами (см. раздел «Фармакодинамика»). Средняя продолжительность применения препарата составляла 63.5 недели. Ни один из участников исследования не прекратил терапию из-за побочных действий, связанных с рилпивирином. Никаких новых побочных действий не было в сравнении с побочными реакциями, отмеченными у взрослых.

Большинство побочных действий были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее распространенными побочными действиями (все степени, более или равна 10%) были головная боль (19.4%), депрессия (19.4%), сонливость (13.9%) и тошнота (11.1%). Ни о каких отклонениях от лабораторных показателей 3 или 4 степени тяжести для АЛТ/АСТ или повышение уровня трансамина 3 или 4 степени не сообщалось.

Безопасность и эффективность препарата Эдюрант® у детей до 12 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Особые группы пациентов

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С

В ходе исследований у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или С, получавших лечение препаратом Эдюрант® , частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов без сопутствующей инфекции. То же самое наблюдалось в группе пациентов, принимавших эфавиренз. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ

- препарат не следует принимать вместе со следующими лекарственными препаратами в связи с вероятностью значительного снижения концентрации рилпивирина в плазме крови (вследствие индукции ферментов CYP3A или повышения кислотности желудочного сока), которое может привести к потере терапевтического эффекта препарата:

• противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин

• противотуберкулезные препараты: рифампицин, рифапентин

• ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол

• системный глюкокортикоид дексаметазон, за исключением однократной дозы

• препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

• детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность применения не установлены)

Лекарственные средства, оказывающие влияние на концентрацию рилпивирина

Рилпивирин в основном метаболизируется с участием цитохрома Р450 (CYP)3A. Таким образом, лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, могут повлиять на клиренс рилпивирина (см. Раздел «Фармакокинетика» ). Одновременный прием препарата Эдюрант® и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3А, приводит к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта Эдюрант®.

Одновременный прием препарата Эдюрант® и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3А, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием препарата Эдюрант® и лекарственных препаратов, повышающих pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта Эдюрант®.

Влияние рилпивирина на другие лекарственные средства

Маловероятно, что препарат Эдюрант®, принимаемый в дозе 25 мг один раз в день, оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.

Рилпивирин является ингибитором P-гликопротеина in vitro (концентрация полумаксимального подавления (IC50) составляет 9,2 мкм). В клинических исследованиях не выявлено существенного влияния рилпивирина на фармакокинетику дигоксина. Однако не следует исключать способность рилпивирина повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, которые транспортируются с участием Р-гликопротеина и более чувствительны к подавлению Р-гликопротеина в кишечнике (например, дабигатрана этексилат).

Рилпивирин является ингибитором транспортер MATE-2К in vitro (концентрация полумаксимального подавления (IC50 ) составляет <2,7 нМ). Клинические последствия этого открытия в настоящее время неизвестны.

Установленные и предполагаемые взаимодействия с антиретровирусными и другими лекарственными препаратами представлены в Таблице 5.

Исследования взаимодействия были выполнены только на взрослых.

Лекарственное взаимодействие рилпивирина при одновременном приеме с лекарственными препаратами представлено в таблице 5 (повышение обозначается - ↑, понижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, не применимо - НП, доверительный интервал - ДИ).

Таблица 5: Лекарственные взаимодействия и рекомендации по подбору дозы.

*Взаимодействие между препаратом Эдюрант® и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.

#Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме препарата Эдюрант® в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе препарата Эдюрант® 25 мг один раз в день.

† Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме препарата Эдюрант® в дозе, превышающей рекомендуемую.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме. В связи с этим препарат Эдюрант® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Несмотря на то, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией было доказано, нельзя исключить риск передачи инфекции половым путем. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неудача лечения и развитие резистентности

Действие препарата Эдюрант® не оценивалось у пациентов ранее леченных другими антиретровирусными препаратами, с вирусологической неудачей на терапию. Приведенным в разделе «Фармакодинамика» перечнем рилпивирин-ассоциированных мутаций следует руководствоваться только в случае назначения препарата Эдюрант® пациентам, которые ранее не получали антиретровирусного лечения.

В совокупном анализе испытаний III фазы через 96 недель взрослые пациенты, принимавшие препарат Эдюрант®, с базовой вирусной нагрузкой >100 000 РНК ВИЧ-1 копий/мл имели повышенный риск вирусологической неудачи (18,2% при приеме препарата Эдюрант® по сравнению с 7,9% в группе эфавиренза) по сравнению с пациентами с базовой вирусной нагрузкой <100 000 РНК ВИЧ-1 копий/мл (5,7% при приеме препарата Эдюрант® по сравнению с 3,6% в группе эфавиренза). У пациентов, принимавших препарат Эдюрант®, повышенный риск вирусологической неудачи выявлен в первые 48 недель исследования. Пациенты с базовой вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл, перенесшие вирусологическую неудачу, показали более высокий уровень резистентности к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), появившейся во время лечения. В группе препарата Эдюрант®, по сравнению с группой эфавиренза, у большего числа пациентов, перенесших вирусологическую неудачу, возникла резистентность, ассоциированная с ламивудином/эмтрицитабином (см. раздел «Фармакодинамика»).

Результаты у подростков (от 12 до 18 лет) в исследовании C213 обычно соответствовали этим данным (подробнее см. раздел «»Фармакодинамика).

Считается, что только подростки будут иметь хорошую приверженность к антиретровирусной терапии к рилпивирину, поскольку подоптимальная приверженность может привести к развитию резистентности и потере будущих вариантов лечения.

Как и в случае с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, при приеме Эдюрант® следует руководствоваться результатами тестирования на резистентность (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сердечно-сосудистая система

Высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QTс на электрокардиограмме (см. разделы «Лекарственные взаимодействия», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»). Препарат Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на интервал QT. Препарат Эдюрант® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Синдром иммунной реактивации

К началу комбинированной антиретровирусной терапии (КАРВТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические агенты и вызвать серьезные клинические условия или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев начала CART. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение. Зарегистрированы случаи возникновения аутоимунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) на фоне синдрома иммунной реактивации. Однако срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Побочные действия»).

Вспомогательное вещество препарата Эдюрант®

Препарат Эдюрант® содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальбсорбцией галактозы и глюкозы, не должны принимать препарат Эдюрант®.

Беременность

Не проводилось контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения препарата Эдюрант® с участием беременных женщин. Исследования на животных показали отсутствие репродуктивной токсичности препарата и ограниченное проникновение через плаценту. Данные о проникновении препарата Эдюрант® через плаценту беременных женщин отсутствуют. Тератогенного эффекта у животных после применения рилпивирина не наблюдалось. Препарат Эдюрант® не следует использовать во время беременности, если явно не требуется, в случае если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. Рилпивирин выделяется с грудным молоком крыс. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется грудное вскармливание во время приема препарата.

Фертильность

Данные о влиянии рилпивирина на фертильность человека отсутствуют. Клинически значимого влияния на фертильность в исследованиях на животных не отмечалось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Эдюрант® не оказывает влияния или оказывает незначительное воздействие на способность водить автотранспорт и управлять механизмами. Исследование влияния препарата Эдюранту® на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако у некоторых пациентов на фоне терапии Эдюрантом® наблюдались утомляемость, головокружение и сонливость. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автотранспортом или другими механизмами.

Специального антидота для лечения передозировки препаратом Эдюрант® не существует. Опыт передозировки препаратом Эдюрант® у людей ограничен. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. Для удаления не всосавшегося активного вещества возможен прием активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.

По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности, укупоренные полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не использовать по истечении срока годности препарата.

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Янссен-Силаг С.п.А., Италия.

Владелец регистрационного удостоверения:

ООО “Джонсон & Джонсон”, Россия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

филиал ООО “Джонсон & Джонсон” в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com