Эдюрант®

Эдюрант®

Рилпивирин

Үлбірлі қабықпен қапталған 25 мг таблеткалар

Үлбірлі қабықпен қапталған 1 таблетканың құрамында:

Белсенді зат: 27.5 мг рилпивирин гидрохлориді (25 мг рилпивиринге баламалы)

Қосымша заттар: повидон (К30), полисорбат 20, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, силикатталған микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, гипромеллоза 2910 6 мПас, ПЭГ 3000/макрогол 3000, триацетин, титанның қостотығы (Е 171), тазартылған су1

1 өндіріс үдерісінде жойылады

Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «ТМС» және екінші жағында «25» өрнегі бар, ақтан ақ дерлік түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Жүйелі қолдануға арналған микробқа қарсы препараттар. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері. Рилпивирин.

АТХ коды J05AG05

Фармакокинетикасы

Рилпивириннің фармакокинетикалық қасиеттері дені сау ересек адамдарда және бұрын ретровирусқа қарсы ем алмаған 12 жастан асқан АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған пациенттерде бағаланды. АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған пациенттерде рилпивирин әсері дені сау адамдардағыдан жалпы төмен болды.

Сіңуі

Ішу арқылы қабылдаудан кейін рилпивирин плазмадағы ең жоғары концентрациясына, әдетте, 4-5 сағат ішінде жетеді. Рилпивириннің абсолютті биожетімділігі белгісіз.

Ас ішудің сіңуге әсері

Рилпивирин экспозициясы препаратты аш қарынға қабылдағанда стандартты калорияда (533 ккал) ас ішумен немесе май мөлшері жоғары тамақпен (928 ккал) бір мезгілде қабылдау кезіндегіден шамамен 40% төмен болды. Эдюрант® препаратын ақуыздары мол нәрлі сусынмен іше отырып қабылдағанда препарат экспозициясы оны тағаммен бір мезгілде қабылдау кезіндегіден 50% төмен болып шықты.

Эдюрант® препараты оңтайлы сіңіп кету үшін тамақпен қабылдануы тиіс. Эдюрант® препаратын аш қарынға немесе тек нәрлі сусынмен қабылдау плазмада рилпивирин концентрациясының төмендетеді, бұл Эдюрант® препаратының емдік әсерін ықтималды төмендетуі мүмкін («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Таралуы

Рилпивирин in vitro плазма ақуыздарымен, көбінесе альбуминмен 99,7% байланысады. Рилпивириннің, плазмадан басқа, басқа биологиялық сұйықтықтарда (жұлын-ми сұйықтығы, жыныс жолдарының секреттері) таралуы зерттелмеген.

Метаболизмі

Іn vitro зерттеулері рилпивириннің көбінесе Р450 (CYP) 3А цитохромы жүйесі арқылы тотығу метаболизміне ұшырайтынын көрсетті.

Шығарылуы

Рилпивириннің соңғы жартылай шығарылу кезеңі шамамен 45 сағатқа созылды. Бір реттік 14С-рилпивирин дозасын ішке қабылдаудан кейін радиобелсенді таңбаланған препараттың, орта есеппен, 85% және 6,1% дозасы тиісінше нәжістен және несептен табылды. Өзгеріссіз күйде нәжістен табылған рилпивирин мөлшері қабылданған дозадан, орта есеппен, 25% құрады. Өзгермеген рилпивириннің мардымсыз ғана мөлшері (қабылданған дозаның 1%-дан азы) несептен табылды.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар және жасөспірімдер (18 жасқа дейін)

Эдюрант 25 мг препаратын бұрын антиретровирустық (АРВЕ) ем алмаған жасөспірім жастағы АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған пациенттерде рилпивирин фармакокинетикасы ересек пациенттердегі осындаймен салыстырмалы болды. Жасөспірім жастағы пациенттерде жүргізілген C213 зерттеуінің нәтижелері бойынша ересектерде байқалуына ұқсайтын дене салмағының (33-93кг) рилпивирин фармакокинетикасына ешқандай ықпалы анықталмаған.

Қазіргі уақытта 12 жасқа дейінгі балаларда рилпивирин фармакокинетикасы зерттелуде. Препаратты 12 жасқа дейінгі балаларда қолданудың жеткіліксіз зерттелуіне байланысты, Эдюрант® препаратын 12 жасқа дейінгі балаларда тағайындауға қатысты нұсқаулар ұсыну мүмкін емес («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Егде жастағы пациенттер

АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған пациенттер деректерінің қауымдық фармакокинетикалық талдауы жас топтары үшін (18-ден 78 жасқа дейінгі) рилпивирин фармакокинетикасының 65 жастағы немесе одан асқан 3 пациентпен ғана салыстырмалы күйде қалатынын көрсетті. Егде жастағы пациенттерде препарат дозасын түзету қажет емес. Эдюрант® препаратын осы жас тобында абайлап қолдану керек ((«Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Жынысы

Ерлер мен әйелдердегі рилпивирин фармакокинетикасында клиникалық мәнді айырмашылықтар анықталмаған.

Нәсілі

АИТВ жұқпасын жұқтырған пациенттердегі рилпивириннің қауымдық фармакокинетикалық талдауы нәсіл тегінің рилпивирин экспозициясына клиникалық мәнді ықпалы анықталмаған.

Бауыр функциясының бұзылуы

Рилпивирин негізінен бауыр арқылы метаболизденеді және шығарылады.

Бауыр функциясының бұзылу ауырлығы жеңіл дәрежедегі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) 8 пациенттің бақылау тобындағы 8 пациентпен арасындағы және бауыр функциясының бұзылу ауырлығы орташа дәрежедегі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) 8 пациенттің бақылау тобындағы 8 пациентпен арасындағы салыстыру зерттеулері, тиісті бақылау топтарымен салыстырғанда, рилпивириннің көп реттік дозаларының әсер ету деңгейінің бауыр функциясының бұзылу ауырлығы жеңіл дәрежедегі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) пациенттерде 47% жоғары және бауыр функциясының бұзылу ауырлығы орташа дәрежедегі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) пациенттерде 5% жоғары болғанын көрсетті. Алайда, ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуында фармакологиялық тұрғыда белсенді, байланыспаған рилпивирин әсерінің елеулі артатынын жоққа шығаруға болмайды.

Бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) пациенттерде рилпивирин қолдану зерттелмеген.

Дозаны түзету қажет емес, бірақ бауыр функциясының бұзылу ауырлығы орташа дәрежедегі пациенттерде сақтық таныту қажет. Эдюрант® препаратының фармакокинетикасы бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) пациенттерде зерттелмеген, демек, осындай пациенттерге препарат тағайындау ұсынылмайды («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

В және/немесе С гепатиті вирусымен коинфекция

Қауымдық фармакокинетикалық талдау В және/немесе С гепатиті вирусымен коинфекцияланудың рилпивирин әсеріне клиникалық мәнді әсер етпейтінін көрсетті.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде рилпивирин фармакокинетикасы зерттелмеген. Рилпивириннің мардымсыз мөлшері бүйрекпен шығарылады. Бүйрек функциясының бұзылу ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Эдюрант® препаратын бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған немесе бүйрек ауруының терминалдық сатысындағы пациенттерде сақтықпен қолдану керек, өйткені плазмадағы концентрациясы бүйректік салдарлы дисфункцияда препараттың сіңуі, таралуы және/немесе метаболизмінің өзгеруі есебінен ұлғаюы мүмкін. Бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған немесе бүйрек ауруының терминалдық сатысындағы пациенттерде Эдюрант® препаратын CYP3A күшті тежегішімен бірге қолдануды егер пайдасы қаупінен артық болатын жағдайда ғана пайдалану керек.

Гемодиализдің немесе перитонеальді диализдің организмнен рилпивирин шығарылуын едәуір жеделдету ықтималдығы аз, өйткені рилпивириннің қан плазмасы ақуыздарымен тектестігі жоғары («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Рилпивирин АИТВ-1 кері транскриптазасының диарилпиримидиндік нуклеозидті емес тежегіші түрінде болады. Рилпивирин белсенділігі АИТВ-1 кері транскриптазасының бәсекелі емес тежелісімен жүзеге асады. Рилпивирин адамның жасушалық альфа-, бета-, гамма-ДНҚ-полимеразаларын тежемейді.

Вирусқа қарсы in vitro белсенділігі

Рилпивирин 0,73 нМоль (0,27 нг/мл) тең АИТВ-1/IIIB тұсында орташа мәні ЕС50 жедел жұқпаланған Т-жасуша желілерінде жабайы типті АИТВ-1 зертханалық штаммдарына қатысты белсенді. Рилпивирин 2510-нан 10830 нМоль (920-3970 нг/мл) дейінгі ЕС50 мәндерімен in vitro АИТВ-2 қатысты шектеулі белсенділігін көріністейді, алайда аталған клиникалық зерттеулердің болмауына орай, Эдюрант® препаратын АИТВ-2-инфекциясын емдеу үшін тағайындау ұсынылмайды.

Рилпивирин оның орташа тиімді дозасы (ЕС50) 0,07-ден 1,01 нМ (0,03 – 0,37 нг/мл) дейін құбылатын М тобының (A, B, C, D, F, G, Н субтиптері) бастапқы изоляттарының және орташа тиімді дозасы (ЕС50) 2,88-ден 8,45 нМ (1,06 – 3,10 нг/мл) дейін құбылатын О тобының бастапқы изоляттарының кең ауқымдағы АИТВ-1 өкілдеріне қатысты вирусқа қарсы белсенділікке ие болады.

Төзімділігі

Жасушалық өсірінді

Рилпивиринге төзімді шығу тегі әр алуан және әртүрлі субтиптердегі АИТВ-1 жабайы типті штаммдарының іріктелуінде, сонымен қатар КТНЕТ төзімді АИТВ-1 штаммдарының іріктелуінде келесі төзімді мутациялар: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I бәрінен жиірек кездесті.

Рилпивиринге төзімділік ЕС50 параметрінің (FC) пайдаланылатын талдау әдісіне тән биологиялық шектік мәннен жоғары бір есе өзгеруі ретінде айқындалды.

Бұрын ретровирусқа қарсы ем алмаған ересек пациенттер

Төзімділік талдауы үшін бастапқы тиімділік талдауындағыдан ауқымдырақ вирусологиялық сәтсіздік анықтамасы пайдаланылды. Эдюрант® препаратының тобындағы сәтсіз вирусологиялық нәтижелердің 62 фазадағы (72-ден) III зерттеуінен алынған төзімділіктің жиынтық талдауында бастапқы сатыдағы және сәтсіздік сәтіндегі төзімділік сипатталды. Осы пациенттерде, кем дегенде, рилпивириннің 2 вирусологиялық сәтсіздігінен соң дамыған КТНЕТ төзімділігімен байланысты V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y және F227C мутациялары ең көп жиі кездесті. Алайда зерттеулерде бастапқы деңгейдегі V90I және V189I мутацияларының болуы жауапқа ықпал етпеген. Рилпивиринмен емделу кезінде, әдетте, M1841 алмасумен біріккен E138K алмасуы ең көп жиі туындаған. Талдаудың 48 аптасында, рилпивириннің 62 вирусологиялық сәтсіздігінің 31-і КТНЕТ және КТНТ төзімділігімен байланысты қатарлас мутациялар болды; осы 31 сәтсіздіктің 17-сінде E138K және M1141 біріктірілімі болды. Ең көп таралған мутациялар талдаудың 48 және 96 апталарында ұқсас болды.

Жинақталған төзімділік талдауының 96 аптасында вирусологиялық сәтсіздіктің едәуір төмен көрсеткіштері, емдеудің алғашқы 48 аптасымен салыстырғанда, екінші 48 аптасында байқалды. Рилпивиринмен және эфавирензбен емдеу топтарында қосымша 48 және 96 апта аралығында, тиісінше, 24 (3,5%) және 14 (2,1%) вирусологиялық сәтсіздік туындады. Осы вирусологиялық сәтсіздіктердің 24-нен 9 және 14-нен 4 шамасы, тиісінше, базалық вирус жүктемесі <100 000 копий / мл пациенттерде туындады.

Бұрын емделмеген пациенттерден in vitro және in vivo алынған қолда бар деректердің бәрін есепке алғанда, төзімділікпен байланысты келесі мутациялар: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I және M230L олар бастапқы сатыда болғанда рилпивирин әсеріне ықпал етуі мүмкін. Рилпивиринге төзімділікпен байланысқан осындай мутацияларды бұрын емделмеген пациенттерге Эдюрант® препараты тағайындалғанда ғана жетекшілікке алу қажет. Төзімділікпен байланысқан бұл мутациялар тек бұрын емделмеген пациенттердің қатысуымен in vivo деректерінен алынды, сондықтан да бұрын жүргізілген ретровирусқа қарсы емде вирусологиялық сәтсіздігі болған пациенттерде рилпивирин белсенділігін болжауға пайдаланылмайды.

Басқа ретровирусқа қарсы дәрілік препараттар жағдайындағы сияқты, Эдюрант® препаратын пайдаланғанда төзімділік талдауының нәтижелерін жетекшілікке алған жөн.

Айқаспалы төзімділік

КТНЕТ төзімділігі бар мутантты штаммдар

Жиі кездесетін K103N және Y181C қамтылатын КТНЕТ төзімділігімен байланысты позицияда кері транскриптаза геніндегі бір мутациясы бар 67 зертханалық АИТВ-1 рекомбинантты штаммдарынан рилпивирин осы штаммдардың 64-не (96%) қатысты вирусқа қарсы белсенділігін көріністеді. Рилпивиринге сезімталдығын жоғалтумен байланысты жекелеген төзімді мутацияларға K101Р, Y1811 және Y181V жатады. K103N алмасу өздігінен рилпивиринге сезімталдықтың төмендеуіне әкелмеген, бірақ K103N және L100I қосылымы рилпивиринге сезімталдықты 7 есе төмендетті.

Рекомбинантты штаммдар изоляттары

Рилпивирин эфавиренз және/немесе невирапинге төзімді рекомбинантты штаммдардың 4786 изолятының 62%-на қатысты сезімталдығын (FC ≤ ВСО) көріністеді.

Бұрын ретровирусқа қарсы ем алмаған АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған ересек пациенттер

III фаза зерттеулерінде (ECHO және THRIVE) жинақталған талдаудың 96 аптасында Эдюрант® препаратын қолдану кезінде вирусологиялық сәтсіздігі болған 86 пациенттің 42-де емделу кезінде пайда болатын рилпивиринге төзімділік болды (генотиптік талдау). Осы пациенттерде басқа КТНЕТ: этравирин 32/42, эфавиренз 30/42, невирапин 16/42 фенотиптік айқаспалы төзімділік байқалды. Бастапқы вирустық жүктемесі ≤100 000 копий/мл пациенттерде, Эдюрант® препаратымен емделу кезінде вирусологиялық сәтсіздігі болған 27 пациенттің 9-ы емделу кезінде туындап, этравиринмен 4/9, эфавирензбен 3/9 және невирапинмен 1/9 фенотиптік айқаспалы төзімділік жиілігіне ұласатын рилпивиринге төзімділігін көрсетті (генотиптік талдау).

Электрокардиограмма көрсеткіштеріне ықпалы

Күніне бір рет 25 мг дозада ұсынылатын Эдюрант® препаратының QTcF аралығы ұзақтығына әсері тепе-тең күйде 24 сағаттан артық уақыт бойы 13 өлшемі бар дені сау 60 ересекте рандомизацияланған плацебо және белсенді бақыланған (күніне бір рет 400 мг моксифлоксацин) айқаспалы зерттеуде бағаланды. Күніне бір рет 25 мг дозада ұсынылатын Эдюрант® препаратын қабылдауда QTc аралығына клиникалық мәнді әсер етуі білінбеген.

Дені сау еріктілерде күніне бір рет емдік 75 мг және күніне бір рет 300 мг дозаларынан асып кететін Эдюрант® препаратын қолдануды зерттегенде бастапқы мәндерін түзетуден кейінгі плацебода QTcF аралығы мәндерінде ең жоғары орташа және уақытпен келісілген (95% сенім аралығының жоғарғы шекарасы) айырмашылық, тиісінше, 10,7 (15,3) және 23,3 (28,4) мс құрады. Тепе-тең күй аясында препаратты күніне бір рет 75 мг және күніне бір рет 300 мг дозаларда қабылдау қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясының (Cmax) орташа мәнінің тепе-тең күй аясында тәулігіне бір рет ұсынылатын 25 мг дозада Эдюрант® препаратын қабылдағанда білінген Cmax орташа мәнінен, тиісінше, шамамен 2,6 немесе 6,7 есе жоғарылауына әкелді.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Бұрын ем алмаған АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған ересек пациенттерді емдеу

Эдюрант® препараты тиімділігінің дәлелі III фазадағы 2 рандомизацияланған салыстырмалы жасырын ТМС278-C209 (ECHO) және ТМС278-C2I5 (THRIVE) белсенді бақыланатын зерттеулеріндегі деректердің 96 апталық талдауына негізделген. Негізгі режимді қоспағанда, зерттеулер жоспар бойынша сәйкес болды. Негізгі режимге қосымша, күніне бір рет Эдюрант® 25 мг препаратын алатын пациенттерде, негізгі режимге қосымша күнделікті бір рет 600 мг эфавиренз алатын пациенттермен салыстырғанда, тиімділіктің 96 апталық талдауында вирусологиялық жауап пайызы [расталған анықталмаған вирус жүктемесі (<50 АИТВ-1 копий РНҚ/мл)] бағаланды. Әрбір зерттеуде Эдюрант® препаратының осындай тиімділігі, эфавирензбен салыстырғанда, кем емес тиімділігін көріністей отырып байқалды.

Бұрын ретровирусқа қарсы ем алмаған АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған пациенттер плазмалық концентрациясы РНҚ АИТВ-1≥5000 копий/мл болған жағдайда қосылды және КТН(t)Т сезімталдығы және төзімділікпен байланысты КТНЕТ спецификалық мутацияларының болмауы тұрғысынан тестіден өткізілді. ECHO негізгі режимі КТН(t)Т, дизопроксил фумарат тенофовир + эмтрицитабин үшін белгіленді. THRIVE негізгі режимі зерттеуші таңдап алған 2 КТН(t)Т: дизопроксил фумарат тенофовир + эмтрицитабин немесе зидовудин + ламивудин немесе абакавир + ламивудиннен тұрады. ECHO-да рандомизация вирустық жүктеме скринингі арқылы стратификацияланды. THRIVE-де рандомизация вирустық жүктеме скринингі мен КТН(t)Т негізгі режимі арқылы стратификацияланды.

Бұл талдау емнің 96 аптасын аяқтаған немесе емдеуді мерзіміне дейін тоқтатқан ECHO зерттеуінде 690 пациент және THRIVE зерттеуінде 678 пациент қамтылды.

ECHO және THRIVE үшін біріктірілген талдауда демографиялық және бастапқы сипаттамалары Эдюрант® препараты мен эфавирензбен емдеу топтарының арасында теңестірілді. 1 кестеде Эдюрант® препаратымен және эфавирензбен емдеу топтарында пациенттер шалдыққан аурулардың бастапқы сипаттамалары таңдамалы ұсынылған.

НР = негізгі режим

2 кестеде ECHO және THRIVE зерттеулерінің біріктірілген деректерінен Эдюрант® препаратын алған пациенттер мен эфавиренз алған пациенттер үшін 48 және 96 аптадағы тиімділік талдауының нәтижелері көрсетілген. Эдюрант® препараты мен эфавирензбен емдеу топтары арасында 96 аптада жауап бергендер үлесі (<50 РНҚ АИТВ-1 копий/мл вирустық жүктемесінің анықталуымен расталған) салыстырмалы болды. Эдюрант® препаратының тобында вирусологиялық сәтсіздік жиілігі 96 аптада эфавиренз тобындағыдан жоғары болды; алайда, вирусологиялық сәтсіздіктердің көпшілігі емделудің алғашқы 48 аптасының ішінде туындады. Жағымсыз әсерлер салдарынан зерттеуден шығып қалу эфавиренз емінің тобында 96 аптада Эдюрант® препараты тобындағыдан жоғары болды. Осы шығып кетулердің көбі емделудің алғашқы 48 аптасында орын алды.

N == емдеу тобындағы пациенттер саны; АЖ = анықталған жоқ

* вирусологиялық жауап жоғалуына дейін емдеуге тағайындалған уақыт

± қалыпты аппроксимацияны негізге алып,

§, вирусологиялық жауапқа жеткен (екі бірізді вирустық жүктеме <50 копий/мл) және ол 48/96 апта бойы сақталатын пациенттер

# логистикалық регрессия үлгісінен, соның ішінде стратификация факторларынан және зерттеуден талдаудың 48 аптасында болжанатын жауаптардың жиілік айырмасы (95% САl): 1,6% (-2,2%, 5,3%) және 96 аптада -0.4% (-4.6%; 3,8%); р мәні <0,0001 (12% деңгейден кем емес тиімділік)

† біріктірілген талдаудағы вирусологиялық сәтсіздік нәтиже құбылысы бар (жауап болған соң > 50 копий/мл вирус жүктемесімен расталды) немесе ешқашан супрессиясы болмаған (расталған <50 копий/мл вирус жүктемесінсіз немесе тұрақты немесе тиімділік болмауымен немесе жоғалуымен байланысты тоқтатқан) пациенттерді қамтиды.

$ мысалы, кейінгі бақылауды жоғалту, нұсқауларды қадағаламау, өз келісімін кері қайтарып алу.

ECHO және THRIVE зерттеулерінің біріктірілген талдауында 96 аптада CD4 + жасушалар санының бастапқы деңгейінен орташа өзгеруі Эдюрант® препаратымен емдеу тобында +228 х 106 х жасуша/л және эфавирензбен емдеу тобында +219 х 106 х жасуша/л құрады [есептелген емдеу айырмасы (95 % СА): 11.3 (-6.8; 29,4)].

Жинақталған төзімділік талдауынан 96 аптада вирусологиялық сәтсіздіктің белгілі бір хаттамасы және жұп генотиптері (базалық деңгей және сәтсіздік) бар пациенттер үшін төзімділік нәтижесі 3 кестеде көрсетілген.

* вирусологиялық сәтсіздігі және жұп генотиптері (базалық деңгейі және сәтсіздігі) бар пациенттер саны Эдюрант® препараты үшін 71, 11 және 4, ал, тиісінше, эфавиренз үшін, тенофовир/эмтрицитабин, зидовудин/ламивудин және абакавир/ламивудин режимдері үшін 30, 10 және 2 құрады.

# төзімділік сәтсіздік кезінде төзімділікпен байланысты кез келген мутацияның пайда болуы ретінде анықталған.

Эдюрант® препаратымен ем тиімсіз болған және Эдюрант® препаратына төзімділік дамыған пациенттерде басқа бекітілген КТНЕТ (этравирин, эфавиренз, невирапин) айқаспалы төзімділігі байқалды.

ТМС278-C204 зерттеуі бұрын ретровирусқа қарсы препараттар алмаған АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған ересек пациенттерде IIb фазада рандомизацияланған, белсенді бақыланған сипатта болып, 96 аптаға дейін дозалар диапазонын іздеу үшін ішінара жасырылып [жасырылған дозалар (Эдюрант®)], ұзақ мерзімді ашық бөлікке ұласатын 2 бөлімнен тұрады. Зерттеудің ашық бөлігінде бастапқыда Эдюрант® препараты дозаланған үш топтың бірінде рандомизацияланған пациенттердің бәрі зерттеудің III фазасында дозаны таңдаудан кейінгі негізгі режимге қосымша күніне бір рет Эдюрант® препаратының 25 мг дозасын алды. Бақылау тобындағы пациенттер зерттеудің екі бөлімінде негізгі режимге қосымша күніне бір рет 600 мг эфавиренз алды. НР зерттеуші таңдаған 2 КТН(t)Т: зидовудин + ламивудин немесе дизопроксил фумарат тенофовир + эмтрицитабиннен құралды.

ТМС278-C204 зерттеуінде бұрын ем алмаған, плазмалық деңгейі РНҚ АИТВ-1≥ 5000 копий/мл болатын, бұрын КТН(t)Т немесе протеазалар тежегішімен ≤ 2 апта ем алған, бұрын КТНЕТ қолданбаған және КТН(t)Т сезімталдығы және КТНЕТ төзімділігімен байланысты нақты мутациялардың болмауы тұрғысынан тексеруден өткен 368 АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған ересек пациенттер қамтылды.

Эдюрант® 25 мг (N = 93) қабылдаған 1 мл көлемде <50 копий РНҚ АИТВ-1 бар пациенттер пайызы 96 аптада, эфавиренз алған пациенттермен салыстырғанда (N = 89), тиісінше, 76% және 71% құрады. Орташа ұлғаюы, CD4 + бастапқы санымен салыстырғанда, 25 мг Эдюрант® алатын пациенттерде 146 х 106 жасуша/л және эфавиренз алатын пациенттерде 160 х 106 жасуша/л құрады.

96 аптада жауабы болған пациенттерден Эдюрант® алған пациенттердің 74%-да 240 аптада, эфавиренз алған пациенттердің 81%-мен салыстырғанда, вирус жүктемесі (<50 АИТВ-1 копий РНҚ/мл) анықталмады. Талдаудың 240-шы аптасында қауіпсіздігі жөнінде ешқандай мәселелер анықталмаған.

Балалар

Зерттеушінің таңдауымен құрамында екі КТНЕТ бар негізгі режиммен біріктірілген күніне бір рет Эдюрант® 25 мг препаратының фармакокинетикасы, қауіпсіздігі, жағымдылығы және тиімділігі клиникалық сынақтардың II фазасында бір TMC278-C213 тобының ашық зерттеуінде бұрын АРВЕ алмаған, салмағы кем дегенде 32 кг, АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған жасөспірім жастағы пациенттерді емдегенде бағаланды. Осы талдауда емнің кем дегенде 48 аптасын аяқтаған немесе ертерек тоқтатқан 36 пациент қамтылды.

36 пациенттің орта жасы 14.5 жас (12-ден 17 жасқа дейін) құрап, олардың 55.6 % әйел жынысты, 88.9% қара нәсілді және 11.1% азиялықтар болды. Орташа базалық РНҚ АИТВ-1 вирустық жүктемесі 4.8 log10 копий/мл, ал CD4+ жасушалар санының орташа базалық деңгейі 414 x 106 жасуша/л құрады (диапазон: 25-тен 983 x 106 жасуша/л дейін).

РНҚ АИТВ-1<50 копий / мл пациенттер үлесі 48 аптада (TLOVR) 72,2% құрады (26/36). Базалық вирус жүктемесі ≤ 100000 копий / мл (78,6%, 22/28) пациенттерде респонденттер үлесі, базалық вирус жүктемесі > 100000 копий / мл (50,0%, 4/8) құрағандармен салыстырғанда, жоғары болды. Вирусологиялық сәтсіздіктер үлесі 22,2% (8/36) құрады. Вирусологиялық сәтсіздіктер үлесі бастапқы вирустық жүктемесі ≤ 100000 копий / мл (17,9%, 5/28) пациенттерде, базалық вирус жүктемесі > 100000 копий/мл (37,5%, 3/8) құрайтындармен салыстырғанда, төмен болды. Рилпивиринге төзімділікпен байланысты мутациялар вирусологиялық сәтсіздігі болған тұлғалардың 62,5%-да (5/8) байқалды. Осы 5 пациенттің 4-і КТНЕТ төзімділігімен байланысты болды. 1 пациент жағымсыз әсерлер салдарынан емдеуді тоқтатты және 1 пациент жағымсыз әсерлерге немесе вирусологиялық сәтсіздікке байланыссыз басқа себептер бойынша емдеуді тоқтатқан. 48 аптада CD4+ жасуша санының базалық деңгейден орташа ұлғаюы 201,2 х 106 жасуша/л болды.

Еуропалық дәрілік препараттар бойынша агенттік педиатриялық қауымның бір немесе бірнеше қосалқы тобында адамның иммундық тапшылық вирусын (АИТВ-1 инфекциясы) емдеуге қатысты Эдюрант® препаратымен зерттеу нәтижелерін ұсыну міндетін кейінге қалдырды (педиатриялық пайдаланылуы туралы ақпарат алу үшін «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Эдюрант® препараты ретровирусқа қарсы басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде бұрын емделмеген вирустық жүктемесі РНҚ АИТВ-1 ≤100 000 копий/мл ересек пациенттерде және 12 жастан асқан балаларда 1 типті адамның иммундық тапшылық вирусын (АИТВ-1) емдеу үшін көрсетілімді.

Ретровирусқа қарсы басқа дәрілік препараттар жағдайындағы сияқты, Эдюрант® препаратын қолдану кезінде төзімділікке жасалған генотиптік талдау нәтижелерін жетекшілікке алған жөн («Айрықша нұсқаулары» және «Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз).

Емді АИТВ-инфекциясын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Эдюрант® препаратын тек ретровирусқа қарсы басқа дәрілермен біріктіріп қолдану керек.

Жасөспірімдер (12-ден 18 жасқа дейін) және ересектер

Ұсынылатын препарат дозасы – тамақтану кезінде тәулігіне бір рет ішке бір таблетка (25 мг). Таблетканы шайнамай, ұсақтамай, бүтіндей жұтады.

Дозаны түзету

Эдюрант® препаратын рифабутинмен бір мезгілде қолданғанда Эдюрант® препаратының дозасы ас ішу кезінде тәулігіне бір рет 50 мг дейін (екі 25 мг таблетка) арттырылуы тиіс. Рифабутинмен емді тоқтатудан кейін, Эдюрант® препаратының дозасы тамақтану кезінде тәулігіне бір рет 25 мг дейін азайтылуы тиіс («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Өткізіп алған доза

Егер препарат қабылдаудағы кешігу 12 сағаттан аз құраса, пациент Эдюрант® препаратының таблеткасын мүмкіндігінше тезірек тамақпен қабылдау керек, келесі таблетка әдеттегі уақытта қабылданады. Егер препарат қабылдаудағы кешігу 12 сағаттан көп құраса, өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды; келесі таблетка әдеттегі уақытта қабылданады.

Эдюрант® препаратын қабылдаудан кейін 4 сағат ішінде пациентте құсу болса, тағы бір таблетканы тамақпен қабылдау керек. Егер пациентте құсу препарат қабылдаудан кейін 4 және одан көп сағат өткен соң орын алса, Эдюрант® препаратының қосымша дозасын қабылдауға болмайды; келесі таблетка әдеттегі уақытта қабылданады.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Эдюрант® препаратын 65 жастан асқан пациенттерде пайдалану туралы ақпарат шектеулі. Егде жастағы пациенттерде дозаны түзету қажет емес («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Осы қауымда препаратты абайлап қолдану керек.

Балалар

Қазіргі уақытта 12 жасқа дейінгі балаларда Эдюрант® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының бұзылу ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі (Чайлд-Пью бойынша А немесе В класы) пациенттерде Эдюрант® препаратын пайдалану туралы ақпарат шектеулі. Бауыр функциясы жеңіл немесе орташа дәрежеде бұзылған пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Препарат бауыр функциясының бұзылу ауырлығы орташа дәрежедегі пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Эдюрант® препаратының әсері бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша С класы) зерттелмеген, сондықтан препарат осындай пациенттерге тағайындауға ұсынылмайды («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясының бұзылуы

Эдюрант® препаратының әсері, негізінен, бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде зерттелген. Бүйрек функциясының бұзылу ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Препарат бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған немесе аурудың терминалдық сатысындағы пациенттерде сақтықпен қолданылу керек. Осындай пациенттерде Эдюрант® препаратының CYP3A күшті тежегішімен біріктірілімін (мысалы, ритонавирмен күшейтілген АИТВ протеазасының тежегіші), егер пайдасы қауіптен басым болған жағдайда ғана, пайдалану керек («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Эдюрант® препаратын қабылдау нәтижесінде ұзақ уақыт бойы тұрақты болып келген және клиникалық мәнді болып саналмаған қан сарысуындағы креатинин деңгейінің бастапқыда болымсыз жоғарылауы білінді («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Қауіпсіздік бейіні

Қауіпсіздік бейінін бағалау бұрын ретровирусқа қарсы ем алмаған АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған 1368 ересек пациенттің қатысуымен TMC278-C209 (ECHO) және TMC278-C215 (THRIVE) зерттеулерінің III фазадағы 96-апталық бақыланатын клиникалық сынақтарының жиынтық деректерін негізге алады, олардың ішінде 686 пациент тәулігіне бір рет Эдюрантты® 25 мг дозада алды. Препаратты қолданудың орташа ұзақтығы Эдюрант® препаратының тобында 104,3 апта және эфавиренз тобында 104,1 апта құрады. Жағымсыз реакциялардың көпшілігі емдеудің алғашқы 48 аптасының ішінде туындады.

Жағымсыз әсерлердің кестелік тізбесі

Эдюрант® алатын ересек пациенттерде жағымсыз реакциялар 4 кестеде берілген. Эдюрант® препаратымен емделу кезінде кенеттен туындаған зертханалық көрсеткіштерден ауытқуы (ауырлығы 3 немесе 4 кестеде) 4 кестеде берілген жағымсыз реакциялар болып та саналған. Әріқарай атап көрсетілген жағымсыз әсерлері пайда болу жиілігіне және жүйе-ағза кластарына (ЖАК) қарай орналасқан. Пайда болу жиілігінің санаттары келесі қағида бойынша белгіленген: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100). Әрбір жиілік тобында жағымсыз реакциялар пайда болу жиілігінің кему ретінде берілген.

4 кесте: Эдюрант® препаратымен ем қабылдаған АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған, АРВЕ жақпаған ересек пациенттердегі жағымсыз реакциялар (талдаудың 96 аптасындағы ECHO және THRIVE зерттеулерінің III фазасының біріктірілген деректері), N=686

* ECHO және THRIVE зерттеулерінің III фазадағы 96-апталық бақыланатын клиникалық сынақтарының барысында орташадан кем емес қарқындылығы бар ең көп жиі жағымсыз реакциялары (≥ 2%) депрессия (4,1%), бас ауыру (3,5%), ұйқысыздық (3,5%), бөртпе (2,3%) және іштің ауыруы (2,0%) болды.

# ECHO және THRIVE 96-апталық бақыланатын клиникалық зерттеулерінің барысында емделу кезінде туындаған зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен (ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі) ауытқуы жағымсыз реакциялар болып та саналып, панкреатиттік амилаза деңгейінің жоғарылауын (3,8%), АСТ деңгейінің жоғарылауын (2,3%), АЛТ деңгейінің жоғарылауын (1,6%), ТТЛП холестерин деңгейінің жоғарылауын (аш қарынға, 1,5%), қандағы лейкоциттер санының азаюын (1,2%), липаза деңгейінің жоғарылауын (0,9%), билирубин деңгейінің жоғарылауын (0,7%), триглицеридтер деңгейінің жоғарылауын (аш қарынға, 0,6%), гемоглобин деңгейінің төмендеуін (0,1%), тромбоциттер санының азаюын (0,1%) және жалпы холестерин деңгейінің жоғарылауын (аш қарынға 0,1%) қамтыды.

ECHO және THRIVE зерттеулерінің III фазасында 48 және 96 апталар арасындағы кезеңде және ТМС278-C204 зерттеуінің IIb фазасында 240 апта өткенде жаңа жағымсыз реакциялар болмаған.

Зертханалық көрсеткіштердің ауытқуы.

ECHO және THRIVE зерттеулерінің III фазадағы 96-апталық бақыланатын клиникалық сынақтарының барысында рилпивирин қабылдау тобында жалпы холестерин деңгейінің (аш қарынға) бастапқы деңгейден орташа өзгеруі 5 мг/дл, ТЖЛП холестеринінде (аш қарынға) 4 мг/дл, ТТЛП холестеринінде (аш қарынға) 1 мг/дл және триглицеридтердікі (аш қарынға) 7 мг/дл құрады.

ECHO және THRIVE зерттеулерінің III фазадағы жиынтық деректерінің талдауы рилпивиринмен емделген 96 аптада қан сарысуындағы креатинин деңгейінің болымсыз жоғарылауын айғақтайды. Ең алдымен, креатинин деңгейінің осылай жоғарылауы емдеудің алғашқы төрт аптасында байқалып, бүкіл емделу кезеңі бойына, орта есеппен, 0,1 мг/дл (-0,3 мг/дл-ден 0,6 мг/дл дейінгі диапазон) құрады. Зерттеуге бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуымен кірген тұлғаларда қан сарысуында креатинин деңгейінің жоғарылауы бүйрек функциясы қалыпты тұлғалардағы осындай жоғарылауға ұқсас болды. Бұл өзгерістер клиникалық мәнді болып саналмайды, өйткені олар шумақты сүзілістің нақты деңгейінің өзгерістерін көріністемейді, ал бір де бір пациент қан сарысуы креатинині деңгейінің артуымен байланысты емдеуді тоқтатты. Креатинин деңгейінің жоғарылауы негізгі КТН(t)Т-мен салыстырмалы болды.

ЕСНО және THRIVE сынақтарының III фазадағы 96 аптада базальді кортизолдың жалпы көрсеткіштің бастапқы мәніне қатысты рилпивирин қабылдау тобында -19,1 (-30,85; -7,37) нмоль/л және эфавиренз қабылдау тобында -0,6 (-13,29; 12,17) болып өзгеруі байқалды. АКТГ көтермелеген кортизолдың бастапқы деңгейіне қатысты орташа көрсеткіштің өзгеруі 96 аптада рилпивирин қабылдау тобында (18,4 ± 8,36 нмоль/л) эфавиренз қабылдау тобындағыдан (+54,1 ± 7, 24 нмоль/л) төмен болды. Базальді кортизол және АКТГ көтермелеген кортизол деңгейлерінің орташа мәндері рилпивирин қабылдау тобында 96 аптада қалып шегінде болды. Бүйрек үсті бездері функциясының қауіпсіздік көрсеткіштерінің осы өзгерістері клиникалық мәнді болмаған. Ересектерде бүйрек үсті бездері дисфункциясының немесе гонадты дисфункцияның клиникалық белгілері немесе симптомдары байқалмаған.

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Иммундық қайта белсенділену синдромы

Иммундық тапшылығы ауыр АИТВ жұқпасын жұқтырған пациенттерде ретровирусқа қарсы біріктірілген емнің (РВҚБЕ) басталуы қарсаңында симптомсыз немесе қалдықтық оппортунистік агенттерге қабыну жауабы дамуы мүмкін. Иммундық қайта белсенділену синдромы аясында диффуздық уытты зоб (Грейвс ауруы) сияқты аутоиммундық аурулар пайда болған жағдайлар тіркелген. Алайда, осы аурулардың пайда болу мерзімі өте өзгермелі; аурулар ем басталған соң көп ай өткенде басталуы мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Жасөспірімдерде қолдану (12-ден 18 жасқа дейінгі)

Қауіпсіздігін бағалау бұрын АРВЕ алмаған, салмағы кемінде 32 кг АИТВ-1 жұқпасын жұқтырған жасөспірім жастағы 36 пациент Эдюрант® препаратын (күніне бір рет 25 мг) ретровирусқа қарсы басқа дәрілермен біріктірілімде алған клиникалық сынақтардың II фазасындағы ашық 48 апталық TMC278-C213 зерттеуінің нәтижелеріне негізделген («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз). Препаратты қолданудың орташа ұзақтығы 63.5 апта құрады. Зерттеуге қатысушылардың бір де бірі рилпивиринмен байланысты жағымсыз әсерлер салдарынан емді тоқтатпаған. Ересектерде білінетін жағымсыз реакциялармен салыстырғанда ешқандай жаңа жағымсыз әсерлер болмаған.

Жағымсыз әсерлердің көпшілігінің ауырлығы 1 немесе 2 дәрежеде болды. Ең көп таралған жағымсыз әсерлері (10%-дан көп немесе оған тең барлық дәрежелері) бас ауыру (19.4%), депрессия (19.4%), ұйқышылдық (13.9%) және жүрек айну (11.1%) болды. АЛТ/АСТ үшін ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі зертханалық көрсеткіштердің қандай да бір ауытқулары немесе 3 немесе 4 дәрежедегі трансаминаза деңгейінің жоғарылауы хабарланбаған.

Эдюрант® препаратының 12 жасқа дейінгі балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анақталмаған. Деректері жоқ.

Пациенттердің ерекше топтары

В гепатиті және/немесе С гепатиті вирусымен коинфекцияланған пациенттер

Эдюрант® препаратымен ем алған В немесе С гепатиті вирусының қатарлас инфекциясы бар пациенттерде бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылау деңгейінің жиілігі қатарлас инфекциясыз пациенттердегіден жоғары болды. Эфавиренз қабылдаған пациенттер тобында да сол байқалды. Коинфекцияланған пациенттердегі рилпивириннің фармакокинетикалық әсері коинфекциясыз пациенттердегі осындаймен салыстырмалы болды.

Қолдануға болмайтын жағдайлары

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- препараттың емдік әсерінің жоғалуына әкелуі мүмкін қан плазмасында рилпивирин концентрациясының елеулі төмендеу ықтималдығымен байланысты келесі дәрілік препараттармен (CYP3A ферменттерінің индукциясына немесе асқазан сөлі қышқылдылығының артуына орай) препаратты бірге қабылдауға болмайды:

• құрысуға қарсы препараттар: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин

• туберкулезге қарсы препараттар: рифампицин, рифапентин

• омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол сияқты протон помпасының тежегіштері

• жүйелі глюкокортикоид дексаметазон, бір реттік дозасын қоспағанда

• шілтерленген шайқурай (Hypericum perforatum) негізіндегі препараттар

• 12 жасқа дейінгі балаларға (қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған)

Рилпивирин концентрациясына ықпалын тигізетін дәрілік заттар

Рилпивирин негізінен Р450 (CYP)3A цитохромының қатысуымен метаболизденеді. Осылайша, CYP3A индукциялайтын немесе тежейтін дәрілік препараттар рилпивирин клиренсіне ықпал етуі мүмкін («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Эдюрант® препараты мен CYP3A индукциялауға қабілетті дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау қан плазмасында рилпивирин концентрациясын төмендетеді, бұл Эдюрант® емдік әсерінің жоғалуына әкелуі мүмкін.

Эдюрант® препараты мен CYP3А тежейтін дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау қан плазмасында рилпивирин концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Эдюрант® препараты мен асқазандағы pH арттыратын дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау қан плазмасында рилпивирин концентрациясын төмендетеді, бұл Эдюрант® емдік әсерінің жоғалуына әкелуі мүмкін.

Рилпивириннің басқа дәрілік заттарға әсері

Күніне бір рет 25 мг дозада қабылданатын Эдюрант® препараты P450 цитохромы изоферменттерімен метаболизденетін дәрілік препараттардың шығарылуына клиникалық мәнді ықпалын тигізеді.

Рилпивирин in vitro P-гликопротеин тежегіші болып табылады (жартылай ең жоғары бәсеңдеу (IC50) концентрациясы 9,2 мкм құрайды). Клиникалық зерттеулерде дигоксин фармакокинетикасына рилпивириннің елеулі ықпалы анықталмаған. Алайда, рилпивириннің қан плазмасында Р-гликопротеиннің қатысуымен тасымалданатын және ішекте Р-гликопротеиннің бәсеңдеуіне көбірек сезімтал басқа препараттардың (мысалы, дабигатран этексилаты) концентрациясын арттыру қабілетін жоққа шығаруға болмайды.

Рилпивирин in vitro MATE-2К тасымалдаушы тежегіші болып табылады (жартылай ең жоғары бәсеңдеу концентрациясы (IC50 ) <2,7 нМ құрайды). Қазіргі уақытта осы ашылымның клиникалық зардаптары белгісіз.

Ретровирусқа қарсы және басқа да дәрілік препараттармен анықталған және жорамалданатын өзара әрекеттесулері 5 кестеде берілген.

Өзара әрекеттесу зерттеулері ересектерде ғана орындалған.

Рилпивириннің дәрілік препараттармен бір мезгілде қабылдау кезіндегі дәрілік өзара әрекеттесуі 5 кестеде берілген (жоғарылауы - ↑, төмендеуі - ↓, өзгерістердің болмауы - ↔, қолданымды емес - ҚЕ, сенім аралығы - СА болып белгіленеді).

5 кесте: Дәрілік өзара әрекеттесулері және дозаны таңдау жөніндегі нұсқаулар.

*Эдюрант® препараты мен дәрілік препарат арасындағы өзара әрекеттесу клиникалық зерттеу барысында зерттелген. Қалған дәрілік өзара әрекеттесудің бәрі жорамалданады.

# Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуінің осы зерттеуі Эдюрант® препаратын ұсынылуынан жоғары дозада қабылдағанда орындалды. Дозалануына қатысты нұсқаулар Эдюрант® препаратының күніне бір рет ұсынылатын 25 мг дозасына қатысты.

† Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуінің осы зерттеуі Эдюрант® препаратын ұсынылуынан жоғары дозада қабылдағанда орындалды.

QT аралығын ұзартатын дәрілік препараттар

Рилпивирин мен QT аралығын ұзартатын дәрілік препараттардың ықтималды өзара әрекеттесу деректері шектеулі. Дені сау еріктілер қатысқан зерттеуде рилпивириннің жоғары дозаларының (күніне бір рет 75 мг және күніне бір рет 300 мг) электрокардиограммада QT аралығын ұзартатыны анықталды. Осыған орай, Эдюрант® препаратын «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардияны туғызуға қабілетті препараттармен біріктірілімде сақтықпен қолдану керек.

Ретровирусқа қарсы еммен вирусты тиімді бәсеңдетудің дәлелденгеніне қарамастан, инфекцияның жыныс жолымен берілу қаупін жоққа шығаруға болмайды. АИТВ инфекциясымен жұқпалану қаупін болдырмау үшін қажетті алдын ала сақтану шараларын қабылдау керек.

Емдеудің вирусологиялық сәтсіздігі және төзімділіктің дамуы

Эдюрант® препаратының әсері бұрын ретровирусқа қарсы препараттармен емделген, емге вирусологиялық сәтсіздігі болған пациенттерде бағаланды. Эдюрант® препараты бұрын ретровирусқа қарсы ем алмаған пациенттерге тағайындалған жағдайда ғана «Фармакодинамикасы» бөлімінде берілген рилпивиринмен астасқан мутацияларды жетекшілікке алған жөн.

96 апта өткенде III фаза сынақтарының жиынтық талдауында >100 000 РНҚ АИТВ-1 копий/мл базалық вирус жүктемесімен Эдюрант® препаратын қабылдаған ересек пациенттерде, <100 000 РНҚ АИТВ-1 копий/мл базалық вирус жүктемесі бар пациенттермен салыстырғанда (эфавиренз тобындағы 3,6%-бен салыстырғанда Эдюрант® препаратын қабылдау кезіндегі 5,7%), вирусологиялық сәтсіздіктің жоғары қаупі болды (эфавиренз тобындағы 7,9%-бен салыстырғанда Эдюрант® препаратын қабылдау кезіндегі 18,2%). Эдюрант® препаратын қабылдаған пациенттерде зерттеудің алғашқы 48 аптасында вирусологиялық сәтсіздіктің жоғары қаупі анықталды. Вирусологиялық сәтсіздікке ұшыраған РНҚ АИТВ-1 >100 000 копий/мл базалық вирус жүктемесі бар пациенттер емделу кезінде пайда болған кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері (КТНЕТ) класына едәуір жоғары төзімділік деңгейін көрсетті. Эдюрант® препаратының тобында, эфавиренз тобымен салыстырғанда, вирусологиялық сәтсіздікке ұшыраған пациенттердің шағын санында ламивудин/эмтрицитабинмен астасқан төзімділік туындады («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

C213 зерттеуіндегі жасөспірімдерде (12-ден 18 жасқа дейін) нәтижелер, әдетте, осы деректерге сәйкес болды («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Рилпивиринмен ретровирусқа қарсы емге жасөспірімдердің ғана бейімділігі жақсы болады деп саналады, өйткені оңтайлыға жуықтау бейімділік төзімділіктің дамуына және келешек емдеу нұсқаларын жоғалтуға әкелуі мүмкін.

Басқа ретровирусқа қарсы дәрілік препараттар жағдайындағы сияқты, Эдюрантты® қабылдағанда төзімділікке өткізілетін тестілеу нәтижелерін жетекшілікке алу керек («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Жүрек-қантамыр жүйесі

Рилпивириннің жоғары дозалары (күніне бір рет 75 мг және күніне бір рет 300 мг) электрокардиограммада QTс аралығын ұзартады («Дәрілермен өзара әрекеттесуі», «Жағымсыз әсерлері» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз). Тәулігіне бір рет 25 мг дозада ұсынылатын Эдюрант® препараты QT аралығына клиникалық мәнді ықпалын тигізбейді. Эдюрант® препаратын «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардияны туындатуға қабілетті препараттармен біріктірілімде сақтықпен қолдану керек.

Иммундық қайта белсенділену синдромы

Ретровирусқа қарсы біріктірілген емді (РВҚБЕ) бастау қарсаңында иммунитет тапшылығы ауыр АИТВ жұқпасын жұқтырған пациенттерде симптомсыз немесе қалдықтық оппортунистік агенттерге қабыну жауабы дамып, күрделі клиникалық жағдайларды немесе симптомдардың өршуін туындатуы мүмкін. Әдетте, ондай реакциялар CART басталуының алғашқы апталарының немесе айларының ішінде байқалады. Ұқсас мысалдарға цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және пневмоцисттік пневмония жатады. Кез келген қабыну симптомдарын бағалау және, қажет болған жағдайда, емдеуді тағайындау керек. Иммундық қайта белсенділену синдромының аясында диффуздық уытты зоб (Грейвс ауруы) сияқты аутоиммундық аурулар туындаған жағдайлар тіркелген. Алайда осы аурулардың пайда болу мерзімі өте өзгермелі; аурулар емдеу басталған соң көп ай өткен соң басталуы мүмкін («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Эдюрант® препаратының қосымша заты

Эдюрант® препаратының құрамында лактоза моногидраты бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығымен, Лапп лактаза тапшылығымен немесе галактоза және глюкоза мальбсорбциясымен байланысты аурулары бар пациенттер Эдюрант® препаратын қабылдамауы тиіс.

Жүктілік

Жүкті әйелдердің қатысуымен Эдюрант® препаратын қолданудың бақыланатын клиникалық немесе фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілмеген. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың тұқым өрбіту уыттылығының жоқ екенін және плацента арқылы шектеулі өтетінін көрсетті. Эдюрант® препаратының жүкті әйелдердің плацентасы арқылы өту деректері жоқ. Рилпивирин қолданудан кейін жануарларда тератогенді әсері байқалмаған. Эдюрант® препаратын, егер айқын қажеттілігі болмаса, егер ана үшін болжамды пайдасы ұрыққа төнетін зор қауіптен асып кеткен жағдай болмаса, жүктілік кезінде пайдалануға болмайды.

Лактация кезеңі

Рилпивириннің бала емізетін әйелдердің емшек сүтіне өтуі белгісіз. Рилпивирин егеуқұйрықтардың емшек сүтімен бөлінеді. АИТВ инфекциясымен жұқпалану қаупімен және емшекпен қоректендірілетін сәбилерде жағымсыз құбылыстардың дамуы мүмкін екенімен байланысты, препарат қабылдау кезінде бала емізуге кеңес берілмейді.

Фертильділік

Рилпивириннің адам фертильділігіне ықпал ету деректері жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде фертильділікке клиникалық мәнді ықпалы білінбеген.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Эдюрант® препараты автокөлік жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Эдюрант® препаратының автокөлікті және басқа механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуіне зерттеулер жүргізілмеген. Алайда, кейбір пациенттерде Эдюрантпен® ем аясында қажу, бас айналу және ұйқышылдық байқалған. Бұл пациенттің автокөлікті және басқа механизмдерді басқару қабілетін бағалау кезінде ескерілу керек.

Эдюрант® препаратымен артық дозалануын емдеу үшін арнаулы антидоты жоқ. Адамдарда Эдюрант® препаратымен артық дозалану тәжірибесі шектеулі. Емдеу тіршілік қызметінің негізгі көрсеткіштерін бақылауды және ЭКГ (QT аралығы), сондай-ақ пациенттің клиникалық жағдайына мониторинг өткізуді қоса, жалпы демеуші ем шараларын қолдануды қамтиды. Сіңбеген белсенді затты шығару үшін белсендірілген көмір қабылдауға болады. Рилпивирин плазма ақуыздарымен жоғары байланысу ерекшелігімен сипатталатындықтан, артық дозалану жағдайында диализ тиімсіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алғашқы ашылуы бақыланатын және балалардан ашылуын қорғау жүйесі бар полипропилен қақпақпен тығындалған тығыздығы жоғары полиэтилен құтыларда 30 таблеткадан.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.

Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде, 30°C-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

3 жыл

Препаратты жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы

Янссен-Силаг С.п.А., Италия.

Тіркеу куәлігінің иесі:

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ, Ресей.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

Қазақстан Республикасындағы «Джонсон & Джонсон» ЖШҚ филиалы

050040, Алматы қ., Тимирязев к-сі, 42, № 23 «А» павильон

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com