Холоксан (1 г)

МНН: Ифосфамид
Производитель: Бакстер Онкология ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ifosfamide
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№017038
Период регистрации: 20.07.2016 - 20.07.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 10 249.56 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Холоксан®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Ифосфамид

Дәрілік түрі

Вена ішіне енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған 0.5 г, 1 г, 2 г ұнтақ

Құрамы

1 құтының ішінде:

белсенді зат - 500 мг, 1000 мг, 2000 мг ифосфамид

Сипаттамасы

Ақ немесе ақ дерлік кристалл ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Алкилдеуші қосылыстар. Азотты иприт туындылары.

ATX коды L01AA06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Қан плазмасындағы препарат концентрациясының енгізілген дозаға тәуелділігі анықталды. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы төмен. Таралу көлемі организмдегі сұйықтықтың жалпы көлеміне шамамен сәйкес келеді. Вена ішіне енгізуден кейін бірнеше минуттан соң ифосфамид ағзалардан және тіндерден табылады. Өзгермеген ифосфамид гематоэнцефалдық бөгет (ГЭБ) арқылы өтуі мүмкін, алайда ифосфамидтің белсенді метаболиттерінің ГЭБ арқылы өту қабілеті түпкілікті анықталған жоқ. Ифосфамидтің плацента арқылы өту және емшек сүтінде экскрециялану қабілеті жөнінде айғақталған деректер жоқ. Ифосфамидті енгізген кездегі жануарлардағы тератогендік әсерінің болуы және тератогендік әсері дәлелденген ифосфамидтің циклофосфамидпен құрылымдық ұқсастығын ескеріп, ифосфамид плацента арқылы енуге және емшек сүтіне экскрециялануға қабілетті деп болжам жасауға болады. Ифосфамидтің және оның 4-гидроксиметаболиттерінің қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі 4 - 7 сағатты құрайды. Ифосфамид және оның метаболиттері негізінен бүйрек арқылы шығарылады. Тәулігіне дене беткейінің әр м2 шаққанда 1.6 – 2.4 г фракцияланған дозада үш күн бойы жүйелі енгізілген дозаның 57%-ы, ал дене беткейінің әр м2 шаққанда 3.8 - 5 г бір реттік жоғары дозада енгізілген дозаның 80%-ы 72 сағат ішінде метаболиттер немесе өзгермеген ифосфамид түрінде шығарылады. Жоғарыда айтылған метаболизденбеген шығарылатын дозалары, сәйкесінше, 15%-ға және 53%-ға дейін жетеді.

Фармакодинамикасы

Ифосфамид оксазафосфориндер қласына жататын алкилденген цитостатик болып табылады. Өзінің химиялық құрамы бойынша ифосфамид азотты ипритке жақын және циклофосфамидтің синтетикалық аналогы болып табылады. Ифосфамид in vitro белсенді емес, ол организмде негізінен бауырда оксазафосфоринді сақинадағы көміртегінің төртінші атомы бойынша гидроксилдену және 4-гидроксиифосфамид түзу нәтижесінде микросомальді ферменттердің әсер етуімен белсенділенеді. 4-гидроксиифосфамид өзінің таутомер изоальдофосфамидімен тепе-теңдікте болады. Изоальдофосфамид өздігінен акролеинге және алкилдейтін метаболит изофосфорамидті ипритке айналады. Акролеин несеп шығару жолдарына қатысты ифосфамидтің жағымсыз әсерлеріне себеп болып табылады. Хлориэтильді бүйір тізбектерінің тотығуы және деалкилденуі баламалы метаболизмдік жолы болып табылады. Ифосфамидтің цитоуыттық әсері оның алкилдеуші метаболиттерінің ДНҚ-мен өзара әрекеттесуіне негізделген. Шабуыл орнының артықшылығы ДНҚ-ның фосфодиэфирлік байланысы болып табылады. Алкилдену тізбектердің үзілуіне және ДНҚ тізбектерінің арасында, сондай-ақ ақуыздар мен ДНҚ тізбектерінің арасында айқаспалы байланыстардың түзілуіне әкеледі. Нәтижесінде жасушалық циклдің G2 фазасына жасушалардың жылжуы баяулайды. Цитоуыттық әсері жасушалық циклдің нақты фазасына қатысты спецификалық болып табылмайды, ол оның барлық барысы бойы әсерін тигізеді. Айқаспалы резистенттілігін, атап айтқанда, құрылымы ұқсас ісікке қарсы дәрілік препараттармен, мысалы, циклофосфамидпен, сондай-ақ басқа да алкилдеуші агенттермен айқаспалы резистенттілігін жоққа шығару мүмкін емес. Басқа жағынан алғанда, циклофосфамидке резистентті ісіктер, сондай-ақ циклофосфамидпен емдегеннен кейін қайталанатын ісіктер ифосфамидпен емдеуге жиі жауап береді.

Қолданылуы

- атабез ісіктерінде

- анабез обырында, жатыр мойнының обырында, сүт безінің обырында

- бронхтардың ұсақ жасушалы емес обырында, бронхтардың ұсақ жасушалы обырында

- жұмсақ тіндердің саркомасында (рабдомиосаркоманы қоса), остеосаркома, Юинг саркомасы

- ұйқы безінің обырында

- Ходжкиндік емес лимфомада, Ходжкин лимфомасында

Қолдану тәсілі және дозалары

Препараттың дозасы әр адамға жекелей таңдалады.

Дозалары, емдеу циклдерінің ұзақтығы және циклдер арасындағы аралықтар қолдану көрсетілімдеріне, емдеудің таңдап алынған сызбасына, пациенттің жалпы жағдайына, ағзалардың функциясын атқаруына және зертханалық зерттеу нәтижелеріне байланысты.

Уыттылығы ұқсас басқа препараттармен біріктіріп қолданғанда ифосфамидтің дозасын төмендету немесе циклдер арасындағы аралықтарды арттыру қажет болуы мүмкін.

Қан түзуді стимуляциялайтын препараттарды (колония стимуляциялаушы факторларын және эритропоэз стимуляторларын) қолдану миелосупрессия түрінде асқыну қаупін төмендету шарасы ретінде және/немесе препараттың қажетті емдік концентрацияға жетуіне мүмкіндік беретін шара ретінде қарастырылуы мүмкін. Мұндайда ГКСФ мен ГМКСФ (гранулоцитарлы колония стимуляциялаушы фактор) мен (гранулоцитарлы-макрофагальді колония стимуляциялаушы фактор) потенциалды өзара әрекеттесуін ескеру қажет, өйткені олар уытты өкпелік әсерлерді туындатуы мүмкін.

Холоксан® препаратын енгізу кезінде немесе енгізгеннен кейін бірден организмді уротелиальді уыттылықты төмендету мақсатында диурезді қарқындату үшін сұйықтықпен жеткілікті мөлшерде (инфузия түрінде де болады) қамтамасыз ету қажет.

Геморрагиялық циститтің профилактикасы үшін Холоксан® препаратын меснамен біріктіріп қолдану қажет.

Концентрациясы 4%-дан аспайтын ерітіндіні пайдаланады.

Ересек пациенттерде монотерапия ретінде фракциялап қолдану өте жиі пайдаланылады.

Егер басқаша тағайындалмаса, препаратты келесі сызба бойынша қолдану ұсынылады:

  • Дене беткейінің әр м2 шаққанда 1.2 – 2.4 г фракцияланған доза (дене салмағының әр кг шаққанда 30 - 60 мг) 5 күн бойы күн сайын. Циклдегі жалпы доза дене беткейінің әр м2 шаққанда 6 - 12 г (дене салмағының әр кг шаққанда 150 - 300 мг) құрайды. Енгізу енгізілетін көлеміне байланысты ұзақтығы 30 минуттан 2 сағатқа дейінгі вена ішіне қысқа мерзімдік инфузия түрінде жасалады.

  • Дене беткейінің әр м2 шаққанда бір реттік жоғары дозасы 5 г (дене салмағының әр кг шаққанда 125 мг) әдетте ұзақтығы 24 сағаттық инфузия түрінде қолданылады. Циклдегі жалпы доза дене беткейінің әр м2 шаққанда 8 г-ден (дене салмағының әр кг шаққанда 200 мг) аспауы тиіс.

Ифосфамидті бір реттік жоғары доза түрінде енгізу гематологиялық, урологиялық, нефрологиялық және нейроуыттық өте ауыр көріністерге әкеп соғуы мүмкін.

Холоксан препаратын кез келген басқа цитостатикпен бірге қолданғанда химиотерапияның әрбір циклін бастар алдында да, сонымен қатар циклдер арасындағы аралықтарда да шеткері қан формуласына мониторинг жүргізу қажет болады. Шеткері қан формуласына мониторинг жүргізу нәтижелері бойынша препарат дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Емдеу циклдері 3-4 аптадан кейін қайта жаңғыруы мүмкін. Циклдер арасындағы аралықтар қанның клиникалық талдау көрсеткіштерін, және кез келген жағымсыз құбылыстардың қалпына келу дәрежесін немесе қатар жүретін симптомдарды қамтитын факторларға байланысты.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану

Бүйрек функциясы, әсіресе ауыр түрде бұзылған пациенттерде бүйректік экскрецияның төмендеуі қан плазмасында ифосфамид пен оның метаболиттерінің концентрацияларының артуына әкеп соғы мүмкін. Бұл, өз кезегінде, уыттылық көріністерінің (нейроуыттылықтың, нефроуыттылықтың және гематоуыттылықтың) күшеюін туындатуы мүмкін, және бұл осындай науқастар үшін ифосфамид дозасын белгілегенде ескерілуі тиіс.

Ифосфамид және оның метаболиттері диализбен шығарылады. Диализ жүргізу қажет болғанда ифосфамидті тағайындау және диализ емшарасын жүргізу арасындағы тұрақты уақытша аралықты пайдалану мүмкіндігін қарастырған жөн.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бауырдың зақымдануы, әсіресе ауыр, ифосфамид белсенділенуінің төмендеуімен байланысты болуы мүмкін, бұл емдеудің тиімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Қан сарысуындағы альбумин мөлшерінің төмендеуі және бауыр функциясының бұзылуы орталық жүйке жүйесіне қатысты уыттылық (ОЖЖ-уыттылық) көріністерінің қауіп факторлары болып табылады. Бауыр функциясының бұзылулары ифосфамид метаболиттерінің түзілуінің артуына әкелуі мүмкін, ол ОЖЖ-уыттылықты және нефроуыттылықты туындатуы немесе оның дамуына мүмкіндік беруі ықтимал. Бұны Холоксан® препаратының дозасын таңдаған кезде және таңдап алынған дозаға жауапты бағалағанда ескеру қажет.

Егде жастағы пациенттерде қолдану

Егде жастағы пациенттерде дозаны таңдағанда және ифосфамидтің уыттылығына мониторинг жүргізген кезде бауырдың, бүйректің, жүректің және басқа да ағзалардың функцияларының төмендегенін, сондай-ақ қатар жүретін ауруларды немесе емдеудің басқа түрлерін қолдануды ескерген жөн. Осыған байланысты, ифосфамид мұндай пациенттерге сақтықпен тағайындалуы тиіс. Уыттылыққа күшейтілген мониторинг қажет, сондай-ақ препарат дозасын төмендету жағын да қарастырған жөн.

Миелосупрессия дамыған жағдайда дозаны төмендету жөніндегі нұсқаулар

Миелосупрессия дамыған жағдайда ифосфамид дозасы төменде кестеде берілген нұсқауларға сәйкес төмендетілуі тиіс:

Қан лимфоциттерінің саны/мкл

Тромбоциттер/мкл

Әсер етуі

 4 000

 100 000

Жоспарлы дозаның 100%-ы

4 000-2 500

100 000-50 000

Жоспарлы дозаның 50%-ы

 2 500

 50 000

Қалыпқа келгенге дейін емдеуді тоқтату немесе жекелей шешім

Біріктірілген химиотерапия ретінде басқа цитостатиктермен бір мезгілде қолданғанда емдеу режиміне сәйкес болуы үшін дозаны бейімдеген жөн. Басқа миелоуытты препараттармен біріктіріп қолданғанда да дозаны өзгерту қажет болуы мүмкін.

Ифосфамидтің, уроуыттық әсеріне көңіл бөле отырып, оны қолдану әрдайым меснаны қолданумен қатар жүруі мүмкін. Басқа жағымсыз және емдік әсерлер меснаның ықпалына ұшырамайды. Микро- немесе макрогематуриямен қатар жүретін цистит пайда болған жағдайда, ифосфамидпен емдеуді пациенттің жағдайы қалыпқа келгенше тоқтата тұру қажет.

Вена ішіне енгізуге арналған ерітіндіні дайындау

Холоксан® препаратын дайындаған кезде цитостатикалық препараттармен жұмыс жасауға қатысты қауіпсіздік техникасының белгіленген ережесі сақталуы тиіс.

Концентрациясы 4% дайын ерітіндіні әзірлеу үшін ұнтақты инъекцияға арналған суға былайша ерітеді:

Холоксан®

500 мг

1 г

2 г

Инъекцияға арналған су

13 мл

25 мл

50 мл

Инъекцияға арналған суды қосқаннан кейін құтыны ішіндегі ұнтақ толық ерігенше жақсылап шайқау керек. Әдетте ол 0.5 - 1 минут ішінде ериді. Егер ұнтақ бірден және толық ери қоймаса, құтыны бірнеше минутқа қалдырады.

Препаратты қолданар алдында қатты бөлшектердің бар-жоқтығын және/немесе түсінің өзгерген-өзгермегенін анықтау үшін көзбен қарап шығу қажет. Енгізер алдында препарат толық еруі тиіс.

Инфузия жүргізу үшін қалпына келген ерітіндіні 5% глюкоза ерітіндісімен, 0.9% натрий хлориді ерітіндісімен немесе Рингер ерітіндісімен сұйылту ұсынылады. 30 - 60 минут инфузия жасау үшін 250 мл-ге дейін сұйылтылғанды, ал ұзақтығы 1-ден 2 сағатқа дейін инфузия жүргізу үшін 500 мл-ге дейін сұйылтылғанды пайдаланады. Холоксан® препаратының жоғары дозалардағы ұзақ 24 сағаттық инфузиясы үшін жалпы дозаны (мысалы, 5 г/м2) 3 л 5% глюкоза ерітіндісінде және/немесе 0.9% натрий хлориді ерітіндісінде сұйылту ұсынылады.

Ерекше ескерту

Өзінің алкилдеуші әсері салдарынан, ифосфамид мутагендік және потенциалды канцерогендік зат болып табылады. Сондықтан терімен және шырышты қабықпен жанасуына жол бермеген жөн.

Жағымсыз әсерлері

Ифосфамидті монотерапия ретінде қабылдап жүрген пациенттерде уыттылықтың дозаны лимиттеуші түрлері миелосупрессия және уроуыттылық болып табылады. Мысалы, месна сияқты уропротекторды қолдану, қарқынды гидратация және дозаның фракциялануы гематурияның, әсіресе геморра­гиялық циститпен байланысты макрогематурияның жиілігін едәуір төмендетуі мүмкін. Басқа маңызды жағымсыз әсерлер алопецияны, жүректің айнуын, құсуды және ОЖЖ тарапынан уытты құбылыстарды қамтиды.

Көріністер жиілігі келесі критерийлерді пайдаланып бағаланды: өте жиі (> 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (> 1/1000-нан < 1/100 дейін); сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000 дейін); жекелеген мәліметтерді қоса, өте сирек (< 1/10000), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде анықтау мүмкін емес):

Жүйелік-ағзалық класс

Жағымсыз әсерлерінің сипаттамасы

Көрініс беру жиілігі

Инфек­циялар және жұқпа жұқтыру

Инфек­циялар

Жиі

Пневмония

Жиі емес

Сепсис (сепсистік шок)

Жиілігі белгісіз

Қатерсіз, қатерлі және нақтыланбаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса)

Салдарлы ісіктер

  • несеп жолдарының

  • миелодисплазиялық синдром

  • жедел лейкемия

  • жедел лимфоцитарлы лейкемия

Жиі емес

Лимфома (ходжкиндік емес лимфома)

  • Саркома

  • Бүйрек-жасушалы обыр

  • Қалқанша без обыры

Негізгі қатерлі аурулардың үдеуі

Жиілігі белгісіз

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар

Лейкопения1

Тромбоцитопения2

Анемия3

Миелосупрессия

Нейтропения

Өте жиі

Гематоуыттылық

Агранулоцитоз

Фебрильді нейтропения

Диссеминацияланған қантамырішілік ұю

Гемолиздік-уремиялық синдром

Гемолиздік анемия

Жаңа туған нәрестерлердің гемолиздік ауруы

Метгемоглобинемия

Жиілігі белгісіз

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

Сирек

Шок

Өте сирек

Квинке ісінуі

Анафилаксиялық реакциялар

Иммуносупрессия

Есекжем

Жиілігі белгісіз

Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар

АДГ талапқа сай емес синдромы (АДГТС)

Сирек

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Анорексия

Метаболизмдік ацидоз

Жиі

Гипонатриемия

Судың іркілуі

Сирек

Гипокалиемия

Өте сирек

Ісіктердің лизисі синдромы

Гипокальциемия

Гипофосфатемия

Гипергликемия

Полидипсия

Жиілігі белгісіз

Психиканың бұзылуы

Елестеулер

Депрессиялық психоз

Бағдардан адасу

Қозу

Сананың шатасуы

Жиі емес

Паникалық шабуыл

Кататония

Мания

Паранойя

Сандырақтау

Брадифрения

Мутизм

Психикалық жағдайдың өзгеруі

Эхолалия

Логорея

Персеверация

Амнезия

Жиілігі белгісіз

ОЖЖ тарапынан бұзылулар

ОЖЖ-уыттылық

Энцефалопатия

Әлсіздік

Өте жиі

Ұйқышылдық

Ұмытшақтық

Бас айналу

Шеткері невропатия

Жиі емес

Мишық синдромы

Құрысулар

Сирек

Кома

Полинейропатия

Өте сирек

Нейроуыттылық 4,5

  • Дизартрия

  • Эпилепсиялық статус

  • Артқы қайтымды лейкоэнцефалопатия синдромы

  • Лейкоэнцефалопатия

  • Экстрапирамидті бұзылыстар

  • "Қолды-аяққа тұрмайтын" тремор

  • Апраксия

  • Дизестезия

  • Гипестезия

  • Парестезия

  • Невралгия

  • Қимыл-қозғалыстың бұзылуы

  • Нәжісті ұстай алмау

Жиілігі белгісіз

Көру мүшелері тарапынан бұзылулар

Көрудің бұзылуы

Сирек

Көрудің көмескіленуі

Конъюнктивит

Көздің шырышты қабығының тітіркенуі

Жиілігі белгісіз

Есту мүшелері және лабиринт тарапынан бұзылулар

Кереңдік

Құлақ мүкістігі

Вертиго

Құлақтың шыңылдауы

Жиілігі белгісіз

Жүрек-қантамыр аурулары

Кардиоуыттылық6

Қарыншалық аритмия

Қарыншалық экстрасистолалар

Суправентрикулярлы аритмия

Суправентрикулярлы экстрасистолалар

Жүрек функциясының жеткіліксіздігі

Жиі емес

Аритмия

Қарыншалардың фибрилляциясы

Қарыншалық тахикардия

Жүрекшелердің фибрилляциясы

Жүрекшелердің жыпылықтауы

Жүрекшелік экстрасистолия

Брадикардия

Жүректің тоқтап қалуы

Миокард инфарктісі

Кардиогендік шок

Гис шоғырының сол жақ сабағының блокадасы

Гис шоғырының оң жақ сабағының блокадасы

Перикардиальді жалқық

Миокардқа қан құйылу

Стенокардия

Сол жақ қарынша жеткіліксіздігі

Кардиомиопатия

Іркілген кардиомиопатия

Миокардит

Перикардит

Миокардтың бәсеңдеуі

Жүрек қағуының жиілеуі

Жүрек лықсуының азаюы

Электрокардиограммадағы өзгерулер (ST және T сегменттер, QRS кешені)

Жиілігі белгісіз

Қантамыр аурулары

Гипотония7

Қан кетулер қаупі

Жиі емес

Флебит11

Өте сирек

Өкпелік эмболия

Тереңдегі қантамырлар тромбозы

Капиллярлардың жоғары өткізгіштік синдромы

Васкулит

Гипертензия

Гипотензия

Гиперемия

Жиілігі белгісіз

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысының және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар

Созылмалы интерстициальді өкпелік фиброз (өкпелік фиброз түрінде)

Интерстициальді пневмонит

Өкпелердің ісінуі

Өте сирек

Тыныстың тоқтап қалуы

Жедел респираторлы синдром

Өкпелік гипертензия

Аллергиялық альвеолит

Пневмонит

Плевралық жалқық

Бронхтың түйілуі

Ентігу

Гипоксия

Жөтел

Жиілігі белгісіз

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Жүректің айнуы, құсу

Өте жиі

Диарея

Стоматит

Запор

Жиі емес

Панкреатит

Өте сирек

Тифлит

Колит

Энтероколит

Ішек бітелісі

Асқазан-ішектік қан кету

АІЖ шырышты қабығының жара болуы

Іштің ауыруы

Сілекейдің күшті бөлінуі

Жиілігі белгісіз

Гепатобилиарлық жүйенің бұзылысы

Гепатоуыттылық8

Бауыр функциясының бұзылуы

Жиі емес

Гепатоуыттылық**

Фульминантты гепатит

Бауырдың веналық окклюзиялық ауруы

Қақпа веналық тромбозы

Цитолиздік гепатит

Холестаз

Жиілігі белгісіз

Тері және терасты тіндері тарапынан бұзылулар

Алопеция

Өте жиі

Дерматит

Папулёздік бөртпе

Сирек

Уытты эпидермальді некролиз

Стивенс-Джонсон синдромы

Алақан-табан эритродизестезиясы синдромы

Терінің сәулелік зақымдануы

Терінің некрозы

Беттің ісінуі

Петехия

Бөртпе

Макулёздік бөртпе

Қышыну

Терінің қызаруы

Терінің гиперпигментациясы

Гипергидроз

Тырнақтардың зақымдануы

Жиілігі белгісіз

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндері тарапынан бұзылулар

Остеомаляция

Мешел

Өте сирек

Рабдомиолиз

Өсудің кідіруі

Mиалгия

Артралгия

Аяқ-қолдың ауыруы

Бұлшықет құрысулары

Жиілігі белгісіз

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Геморрагиялық цистит9

Гематурия

Макрогематурия

Микрогематурия

Бүйрек дисфункциясы10

Бауырдың бұзылуы

Өте жиі

Нефропатия

Бүйрек өзекшелерінің дисфункциясы

Жиі

Ұстай алмау

Жиі емес

Шумақтық дисфункция

Өзекшелік ацидоз

Протеинурия

Сирек

Фанкони синдромы

Өте сирек

Тубулоинтерстициальді нефрит

Нефрогендік қантты емес диабет

Фосфатурия

Аминоацидурия

Полиурия

Несепті ұстай алмау

Несептің толық шықпау сезімі

Бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі **

Бүйрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі **

Жиілігі белгісіз

Жүктілік, босанғаннан кейінгі кезең және перинатальді жағдай

Сперматогенездің бұзылуы

Жиі

Овуляцияның бұзылуы

Аменорея

Қандағы эстроген мөлшерінің азаюы

Жиі емес

Азооспермия

Олигоспермия

Сирек

Бедеулік

Мезгілінен бұрын болатын менопауза

Аналық бездер функциясының бұзылуы

Қанда гонадотропин мөлшерінің жоғарылауы

Жиілігі белгісіз

Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт безі тарапынан бұзылулар

Гипераминоацидурия

Сирек

Шарананың баяу өсуі

Жиілігі белгісіз

Туа біткен, тұқым қуалаған және генетикалық бұзылулар

Радиотерапияға интенсификацияланған реакция

Өте сирек

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар

Қызба

Өте жиі

Нейтропениялық қызба12

Әлсіздік

Жиі

Шаршау

Жиі емес

Жайсыздық

Полиағзалық жеткіліксіздік**

Жалпы психикалық құбылмалылық

Енгізген жерде реакциялар*****

Кеуде қуысының ауыруы

Ісіну

Шырышты қабықтардың қабынуы

Ауыру

Қызба

Қалтырау

Жиілігі белгісіз

* латентті инфекциялардың реактивациясын қоса, вирустық гепатитті, Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, үдеген мультифокальді лейкоэнцефалопатияны қоса, сондай-ақ басқа да вирустық және зеңдік инфекциялар

** өліммен аяқталуларды қоса

*** жедел миелоидты лейкемияны, жедел промиелоцитарлы лейкемияны, жедел лимфоцитарлы лейкемияны қоса

**** миелосупрессия, ол сүйек кемігі функциясының жеткіліксіздігі ретінде көрініс береді

***** ісінулерді, қабынуды, ауыруды, эритеманы, сезімталдықты, қышынуды қоса

1 Келесі жағымсыз әсерлер лейкопенияларға қатысты: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения, панцитопения мәлімделді. Нейтропениялық қызбаны төменнен қараңыз.

2 Тромбоцитопения қан кетумен асқынуы мүмкін. Өліммен аяқталатын қан кетулер жөнінде мәлімделді.

3 Анемия және гемоглобин/гематокрит деңгейлерінің төмендеуі сияқты мәлімделген жағдайларды қоса.

4 Комамен және өліммен аяқталатын энцефалопатия жағдайлары жөнінде мәлімделді

5 ОЖЖ-уыттылығының келесі көріністері және симптомдары жөнінде мәлімделді: ақаулы мінез-құлық, аффективті құбылмалылық, озбырлық, ажитация, үрейлену, афазия, астения, атаксия, мишық атаксиясы, церебральді функция тапшылығы, когнитивті бұзылыс, кома, сананың шатасуы, бассүйек жүйкесінің дисфункциясы, басыңқы көңіл-күй, сана, депрессия, бағдардан адасу, бас айналу, қалыптан тыс ЭЭГ, энцефалопатия, эмоция болмауы, елестеулер, бас ауыру, идеялардың туындауы, мәңгіру, жадының бұзылуы, көңіл-күйдің өзгеруі, қимыл үйлесімінің бұзылуы, бұлшықеттің түйілуі, миоклония, ми діңі рефлекстері жоғалуының үдеуі, психоздық реакция, қозу, ұйқышылдық, тремор, несепті ұстай алмау.

6 Кардиоуыттылықтың келесі көріністері жөнінде мәлімделді: қан айналымының іркілген жеткіліксіздігі, тахикардия, өкпенің ісінуі. Өліммен аяқталу жөнінде мәлімделді.

7 Шокпен және өліммен аяқталған гипотензия жағдайлары жөнінде мәлімделді.

8 Гепатоуыттылық бауыр ферменттерінің, атап айтқанда аланиламинотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілік фосфатаза, гамма-глутаминтрансфераза (ГГТ) және лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейлерінің жоғарылауымен; билирубин деңгейінің жоғарылауымен, гепатитпен, бауыр-бүйрек синдромымен көрініс берді.

9 Геморрагиялық циститтің кездесу жиілігі гематурияның кездесу жиілігінің негізінде анықталды. Геморрагиялық циститпен байланысты мәлімделген симптомдар дизурияны және полиурияны қамтиды.

10 Бүйрек дисфункциясының келесі көріністері және симптомдары жөнінде мәлімделді: бүйрек функциясының жеткіліксіздігі (бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігін, бүйрек функциясының қайтымды емес жеткіліксіздігін қоса; өліммен аяқталу жөнінде мәлімделді), қан сарысуында креатинин деңгейінің жоғарылауы, қандағы азот мочевинасы деңгейінің жоғарылауы, креатинин клиренсінің төмендеуі, метаболизмдік ацидоз, анурез, олигурия, глюкозурия, гинатриемия, уремия, креатинин клиренсінің жоғарылауы. Бауыр бұзылуларының келесі көріністері жөнінде мәлімделді: жедел өзекшелік некроз, бүйректің паренхиматоздық бұзылуы, энзимурия, цилиндрурия, протеинурия.

11 Флебиттер және вена қабырғасының тітіркенуі ретінде мәлімделген жағдайларды қоса.

12 Нейтропениялық қызба жиілігі: гранулоцитопениялық қызба жағдайларын қоса.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • ифосфамидке және оның метаболиттеріне жоғары сезімталдық

  • сүйек кемігі функциясының ауыр бұзылулары (әсіресе бұрын цитоуыттық агенттермен ем немесе радиотерапия қабылдаған пациенттерде)

  • цистит, бүйрек функциясының бұзылуы және/немесе несеп шығарудың қиындауы

  • жедел инфекциялар

  • жүктілік және емшек емізу кезеңі

Мыналарда сақтықпен: гипопротеинемияда (гипоальбуминемияда), электролиттік теңгерім бұзылғанда, егде жаста, иммуносупрессияда, қант диабетінде, бауыр функциясының созылмалы жеткіліксіздігінде, мидағы метастаздарда, церебральді симптомдарда, бүйрек функцияларының бұзылуларында және/немесе несеп шығару қиындағанда, несеп жолдарындағы белсенді инфекцияларда, желшешекте (соның ішінде жақын арада басынан кешкенде немесе ауырған адаммен қарым-қатынаста болғаннан кейін), белдемелі герпесте, жедел инфекциялық ауруларда.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Уытты әсерлердің ықтималдылығын немесе ауырлығын арттыруы мүмкін басқа заттар немесе дәрілік заттарды жоспарлы түрде бірге немесе бірізділікпен қолдану (фармакодинамикалық немесе фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер салдарынан) күтілетін пайда және қаупіне мұқият жекелей баға берілуі қажет етеді.

Мұндай біріктірілімдерді қабылдайтын пациенттерде қажетті шараларды дер кезінде қабылдауды қамтамасыз ету үшін уыттылық белгілеріне мұқият мониторинг жүргізілуі тиіс.

Ифосфамид және оның белсенділенуін төмендететін дәрілерді қабылдап жүрген пациенттерде емдік тиімділігінің ықтимал төмендеуін және дозаны түзету қажеттілігін бақылаған жөн.

  • Апрепитант: ифосфамидтің нейроуыттылығы құсудың профилактикасына арналған CYP 3A4 изоферментінің индукторы да, сонымен қатар тежегіші де болып табылатын апрепитантты қабылдаумен өзара байланысты екендігі көрсетілді. Цитотуыттылыққа жауапты метаболиттердің көбірек түзілу ықтималдылығы және басқа да уыттық көріністер (индукцияланған ферменттерге байланысты) бұған дейінгі немесе қатар жүргізілетін емдеу кезінде ескерілуі тиіс.

  • CYP 3A4 изоферментінің тежегіштері: ифосфамидтің белсенділенуі мен метаболизмінің төмендеуі емдеудің тиімділігін өзгертуі мүмкін. CYP 3A4 изоферментінің тежегіштері ОЖЖ-уыттылығы және нефроуыттылығы бар ифосфамид метаболиттері түзілуінің артуына әкелуі мүмкін.

CYP 3A4 изоферментінің тежегіштеріне жатады:

  • Флуконазол

  • Итраконазол

  • Кетоконазол

  • Сорафениб

  • Бауырдың микросомальді ферменттерінің, атап айтқанда P450 цитохромының, және бауырдан тыс микросомальді ферменттердің индукторлары.

Келесі заттарды бұдан бұрын немесе қатар қолданған жағдайда цитоуыттық метаболиттердің түзілуінің күшеюі мүмкін екендігін ескерген жөн:

  • Карбамазепин

  • Глюкокортикостероидтар

  • Шілтерлі шайқурай препараттары

  • Фенобарбитал

  • Фенитоин

  • Рифампицин

  • Бензодиазепиндер

  • Хлоралгидрат

  • Гематоуыттылықтың және/немесе иммуносупрессияның күшеюі ифосфамидті және келесі заттарды бірге қолдану нәтижесінде пайда болуы мүмкін:

  • Ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштері (лейкопенияны және агранулоцитозды туындатуы мүмкін)

  • Карбоплатин (жоғары нефроуыттылықты туындатуы мүмкін)

  • Цисплатин (цисплатин әсерінен естудің нашарлауы ифосфамидпен қатар емдеу кезінде өрши түсуі мүмкін)

  • Натализумаб

  • Басқа цитостатикалық препараттармен, мысалы, аллопуринолмен немесе гидрохлоротиазидпен, немесе сәулелендірумен өзара әрекеттесуі салдарынан ифосфамидтің миелоуыттылығын күшейтетінін ескерген жөн.

  • Келесі препараттар ифосфамидпен бір мезгілде қолданғанда нефроуыттық әсерлерді күшейтуі мүмкін:

  • Ацикловир

  • Аминогликозидтер

  • Амфотерицин В

  • Карбоплатин

  • Цисплатин

  • ОЖЖ-ге әсер ететін препараттар, атап айтқанда, құсуға қарсы препараттар, антигистаминдік препараттар, есірткілік анальгетиктер, нейролептиктер, седативті дәрілер, серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер, үш циклдік антидепрессанттар аса сақтықпен қолданылуы тиіс, және ифосфамид-индукцияланған энцефалопатия дамыған жағдайда, мүмкіндігінше, тоқтатылуы тиіс.

  • Ифосфамидтің антрациклиндермен немесе жүрек аймағының сәулеленуімен біріктірілімі кардиоуыттылықтың жоғарылауына әкелуі мүмкін.

  • Ифосфамид пен амиодаронды, ГКСФ, ГМКСФ біріктіріп қолдану салдарынан өкпелік уыттылық ұлғаюы мүмкін.

  • Анамнезде қуықтық сәулеленудің болуы немесе бусульфанмен емдеу геморрагиялық циститтің даму қаупін арттыруы мүмкін.

  • Ифосфамидтің емдік әсері және уыттылығы хлорпромазинді, трийодтиронинді немесе дисульфирам (Антабус) сияқты альдегиддегидрогеназа тежегіштерін бір мезгілде қолданған кезде күшеюі мүмкін.

  • Ифосфамид сульфонилмочевина туындыларының қантты төмендететін әсерін күшейтеді.

  • Ифосфамид суксаметонийдің миорелаксациялаушы әсерін күшейтеді.

  • Этанол: кейбір пациенттерде этанол ифосфамидпен бір мезгілде қабылдағанда жүректің айнуын және құсуды туындатуы мүмкін.

  • Кумарин туындылары: ифосфамид және варфарин қабылдап жүрген пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынастың күшеюі байқалды. Ифосфамидті және варфаринді қатар қолдану варфариннің антикоагулянттық әсерін күшейтуі және осылайша қан түзу қаупін арттыруы мүмкін.

  • Доцетаксел: ифосфамид доцетаксел инфузиясына дейін енгізілген жағдайда асқазан-ішек жолының артқаны байқалды.

  • Тамоксифен: тамоксифенді және ифосфамидті қатар қолдану тромбоэмболиялық асқынулар қаупін арттыруы мүмкін.

  • Вакциналар: иммуносупрессор болып табылатын ифосфамид организмнің вакцинацияға жауабын төмендетеді деп күтуге болады. Тірі вакциналарды пайдалану вакцина әсерінен туындаған инфекцияларға әкеп соғуы мүмкін.

Ифосфамид сәулеленуге тері реакцияларын күшейтуі мүмкін (ретроспективтік радиациялық синдром).

Грейпфруттарда P450 цитохромының изоферменттерінің бәсеңдеуін туындататын зат бар, және ифосфамидтің метаболизмдік белсенділенуін және, демек, оның тиімділігін төмендетуі мүмкін. Ифосфамидпен емдеген кезде грейпфруттық және/немесе осы жеміс бар өнімдерді немесе сусындарды пайдалануға жол бермеген жөн.

Айрықша нұсқаулар

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекциялар

Ифосфамидпен емдеу миелосупрессияны және иммундық жауаптың едәуір басылуын туындатуы мүмкін, бұл күрделі инфекцияларға әкеп соғуы мүмкін. Ифосфамидті қолдану аясында миелоспрессияның және онымен байланысты ауыр инфекциялардың дамуынан өліммен аяқталу жағдайлары жөнінде мәлімдемелер түсті. Ифосфамидпен индукцияланған миелосупрессия лейкопениямен, нейтропениямен, тромбоцитопениямен (қан кетулер қаупінің жоғарылауымен байланысты) және анемиямен көрініс беруі мүмкін.

Ифосфамидті енгізу әдетте лейкоциттер санының төмендеуімен қатар жүреді. Бұл көрсеткіш ифосфамидті енгізуді бастағаннан кейін шамамен 2 аптадан соң ең төмен шегіне жетеді, ал содан кейін қайтадан жоғарылайды.

Алдын ала немесе бір мезгілде гематоуытты препараттармен, иммуносупрессорлармен химиотерапия және/немесе сәулелік ем жүргізілген пациенттерде ауыр миелосупрессияның дамуын күткен жөн. Басқа иммуносупрессорлармен бірге қолдану ифосфамид әсерінен туындаған иммуносупрессияны күшейтуі мүмкін.

Миелосупрессияның даму қаупі дозаға байланысты сипатқа ие және, фракцияланған дозамен салыстырғанда, бір реттік дозаны енгізген кезде артады.

Миелосупрессияның даму қаупі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде ұлғаяды.

Ауыр иммуносупрессия күрделі инфекцияларға, сирек жағдайда өліммен аяқталуға әкелді. Сепсистің және сепсистік шоктың, сондай-ақ пневмонияны қоса инфекциялардың және басқа да бактериялық, зеңдік, вирустық немесе паразиттік инфекциялардың дамығаны жөнінде мәлімделді.

Латентті инфекциялардың реактивациясы болуы мүмкін. Ифосфамидпен ем қабылдаған пациенттерде әртүрді вирустық инфекциялардың реактивациясы жөнінде мәлімделді. Инфекцияларды тиісінше емдеген жөн.

Кейбір жағдайларда нейтропенияда дәрігердің тағайындауымен микробқа қарсы профилактика тағайындалуы мүмкін. Нейтропениялық қызбада антибиотиктермен және/немесе антимикотиктермен емдеу қажет.

Гематологиялық мониторинг жүргізу қатаң түрде ұсынылады. Ифосфамидті әрбір енгізу алдында, сондай-ақ енгізгеннен кейінгі тиісті аралықтарда лейкоциттер, тромбоциттер санына және гемоглобин деңгейіне бақылау жүргізген жөн.

Ифосфамидті, егер сүйек кемігі функциясы бұзылған, ауыр иммуносупрессиясы бар және инфекциялары бар пациенттерге қолданса, сақтықпен қолданған жөн.

ОЖЖ-уыттылық, нейроуыттылық

Ифосфамидпен емдеген кезде ОЖЖ-уыттылық және басқа да нейроуытты әсерлер дамуы мүмкін.

Ифосфамидпен емдеген кездегі ОЖЖ-уыттылық симптомдары мыналарды қамтиды:

  • Сананық шатасуы

  • Ұйқышылдық

  • Кома

  • Елестеулер

  • «Шашыранды» көру

  • Психоздық мінез-құлық

  • Экстрапирамидалық симптомдар

  • Несепті ұстай алмау

  • Құрысулар.

Ифосфамидті қолданумен байланысты шеткері невропатияның дамуы жөнінде мәлімдемелер түсті.

Ифосфамидтің нейроуыттылығы препаратты алғаш қолданғаннан кейін бірнеше сағаттан бірнеше күнге дейінгі кезеңде көрініс беруі мүмкін, және көптеген жағдайларда препаратты енгізгеннен кейін 48-72 сағаттан соң басылады. Кейбір жағдайларда бұл симптомдар 72 сағаттан ұзағырақ сақталуы мүмкін. Кейде қалпына келу толық болмауы мүмкін. ОЖЖ-уыттылықтың өліммен аяқталуы, сондай-ақ емдеудің бірнеше курсынан кейін ОЖЖ-уыттылықтың қайталанған көріністері жөнінде мәлімделді.

Ифосфамидтің ОЖЖ-уыттылығы барынша жиі мәлімделеді және, бұл дозаға байланысты жағымсыз әсер.

Әдебиеттерде көрсетілген немесе талқыланған ифосфамидтің нейроуыттылығының даму қаупінің басқа факторлары мыналар болып табылады:

  • бүйрек функциясының бұзылуы және қан сарысуында креатинин концентрациясының жоғары болуы;

  • қан сарысуында альбумин мөлшерінің төмен болуы;

  • бауыр функциясының бұзылуы;

  • билирубин, гемоглобин концентрациясының төмен болуы, лейкоциттер санының азаюы;

  • ацидоз, қан сарысуында бикарбонат концентрациясының төмен болуы;

  • электролиттер теңгерімінің бұзылуы, гипонатриемия және антидиурездік гормонның (вазопрессиннің) талапқа сай емес секрециясы, сумен уыттану, сұйықтықты аз пайдалану;

  • мида метастаздардың болуы, бұдан бұрынғы ОЖЖ ауруы, миды сәулелендіру;

  • церебральді склероз, шеткері васкулопатия;

  • құрсақ қуысының төменгі бөлігінде ісіктердің болуы, жайылған лимфаденопатия;

  • жұмыс жасау қабілетінің төмендеуі, егде жас, жас кез;

  • семіздік, әйел жыныстылық, жекелей бейімделушілік;

  • басқа дәрілік препараттармен (атап айтқанда, апрепитантпен, CYP 3A4 изоферменті тежегіштерімен) өзара байланысуы, алкогольді немесе дәрілік тәуелділік немесе бұдан бұрын цисплатинмен емделу.

Нейроуыттылық оның дамуының анықталған факторлары жоқ болғанда көрініс беруі мүмкін болғандықтан, пациенттің жағдайына мұқият мониторинг жасау қажет болады.

Энцефалопатия дамыған жағдайда ифосфамидті қолдануды кейіннен қайта жаңғыртусыз тоқтатқан жөн. Ифосфамидті қолданумен байланысты болатын энцефалопатияны басу және оның профилактикасы үшін метилен көгін қолданудың сәтті де, сонымен қатар сәтсіз де болған жағдайлары жөнінде мәлімделді.

Ифосфамидтің ОЖЖ-ге жағымсыз әсерлерін ескеріп, пациентер құсуға қарсы дәрілерді уақытында қабылдағаны жөн. Мұндайда ОЖЖ-ге әсер ететін дәрілік заттардың (құсуға қарсы, седативті, есірткілік анальгтиктер немесе антигистаминдік препараттар) ықтимал аддитивтік әсері бар болғандықтан, аса сақтықпен қолданылуы тиіс. Ифосфамид-индукцияланған энцефалопатия жағдайында оларды қабылдау, мүмкіндігінше, тоқтатылуы тиіс.

Нефроуыттылық және уроуыттылық

Ифосфамид нефроуытты да, сонымен қатар уроуытты да препарат болып табылады.

Ифосфамидпен емдеуді бастағанға дейін бүйректің гломерулярлы және тубулярлы функцияларына баға берген және емдеу кезінде де және емдеуден кейін де олардың жағдайына мониторинг жүргізген жөн.

Ифосфамидпен емдеген кезде несеп қалдығында эритроциттердің және уро- немесе нефроуыттылықтың басқа белгілерінің бар-жоқтығын үнемі бақылап отыру қажет.

Фосфорды, калийді және нефроуыттылықты және уротелиальді уыттылықты сәйкестендіру үшін қолданылатын басқа да зертханалық факторларды қоса, қан сарысуы мен несептің биохимиясына мұқият клиникалық бақылау жүргізу ұсынылады. Көрсетілімдері бойынша тиісті орын басу емі тағайындалуы тиіс.

Нефроуытты әсерлер

Ифосфамидпен ем қабылдап жүрген пациенттерде бүйрек паренхимасының некрозы және тубулярлы некроз байқалды.

Ифосфамидты қолданғаннан кейін бүйректің гломерулярлы және/немесе тубулярлы функцияларының бұзылулары өте көп таралған. Осы көріністер гломерулярлы сүзілу жылдамдығының төмендеуін және сарысулық креатинин мөлшерінің жоғарылауын, протеинурияны, ферментурияны, цилиндрурияны, аминоацидурияны, фосфатурияны және глюкозурияны, сондай-ақ бауыр өзекшелерінің ацидозын, Фанкони синдромын, бүйректік мешел, және балаларда өсудің баяулауын, сонымен қатар ересектерде остеомаляцияны қамтиды.

Дистальді тубулярлы дисфункция бүйректің несепті концентрациялау қабілетінің бұзылуына әкеледі.

Ифосфамидті қолдану аясында антидиурездік гормонның талапқа сай емес секрециясы синдромының дамығаны жөнінде мәлімделді.

Тубулярлы зақымданулар ифосфамидпен емдеу кезінде, емдеуді аяқтағаннан кейін бірнеше айдан немесес тіпті жылдан соң байқалуы мүмкін.

Гломерулярлы немесе тубулярлы дисфункция басылуы, тұрақты болып қалуы немесе ифосфамидпен емдеуден кейін айлардан және жылдардан соң үдеуі мүмкін. Жедел тубулярлы некроз, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі және бүйрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі ифосфамидпен емдеуге қатысты салдарлы болғаны жөнінде де мәлімдемелер түскен. Нефроуыттылық кезінде өліммен аяқталулар жөнінде мәлімделген.

Нефроуыттылықтың дамуының қауіп факторлары мыналар болып табылады:

  • ифосфамидтің жинақталған жоғары дозаларын қолдану,

  • бүйрек патологиясының болуы,

  • потенциалды нефроуытты препараттармен (атап айтқанда, цисплатинмен) алдын ала немесе қатарластыра емдеу,

  • балалардың жастау кезі (5 жасқа дейін),

  • бүйрек ісіктері бар пациенттерде, сонымен қатар бүйрек аймағына сәулелендіру немесе унилатеральді нефрэктомия жүргізілген пациенттерде бір бүйректің болмауы.

Мұндай пациенттерді ифосфамидпен емдеген кезде сақтық таныту қажет, өйткені оларда миелоуыттылық, нефроуыттылық және неврологиялық уыттылық көріністерінің жиілігі және қарқындылығы жоғарылауы мүмкін.

Уротелиальді әсерлер

Ифосфамидті енгізу уроуытты әсерлермен байланысты, олар меснаны профилактикалық қолдану кезінде азаюы мүмкін.

Циклофосфамид, оксазафосфориндер тобының басқа препараты үшін уроуыттылықтың келесі көріністері тіркелген: уротелиальді уыттылықтың өліммен аяқталуы, сондай-ақ фиброз, қан кету, немесе салдарлы қатерге айналуына байланысты цистоэктомияның қажеттілігі; геморрагиялық цистит, соның ішінде ойық жаралардың және некроздардың ауыр түрлері; өте ауыр және қайталануы мүмкін гематурия; емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше күн ішінде қайтатын әдеттегі гематуриядан айырмашылығы - ол сақталуы мүмкін; уротелиальді тітіркенудің белгілері (мысалы, несеп шығарудағы ауырсыну, несептің толық шықпау сезімі, несепті жиі шығару, никтурия, несепті ұстай алмау), сондай-ақ қуық фиброзының дамуы, қуықтың сыйымдылығының шағындылығы, телеангиэктазиялар және қуықтың созылмалы тітіркену белгілері; пиелит және уретрит.

Қан құюды қажет ететін геморрагиялық циститтің дамуы жөнінде мәлімделді.

Геморрагиялық циститтің даму қаупі, фракцияланған енгізумен салыстырғанда, жоғары бір реттік дозаларды пайдаланған кезде жоғарылайды.

Ифосфамидті бір реттік қолданудан кейін геморрагиялық циститтің дамығаны жөнінде деректер бар.

Ифосфамидпен емдеуді бастағанға дейін несеп шығару жолдары өткізгіштігінің кез келген бұзылуларының бар-жоқтығы анықталуы немесе жойылуы тиіс.

Жеткілікті гидратацияға және қуықтың үнемі босауына ерекше көңіл бөлу қажет. Ифосфамид инфузиясы барысында немесе оны аяқтау бойына пациент диурезді қарқындату үшін және уроуытты әсерлердің даму қаупін төмендету үшін сұйықтықтың қажетті мөлшерін ішуі тиіс.

Геморрагиялық циститтің профилактикасы үшін ифосфамидті әрдайым меснамен біріктіріп қолдану қажет.

Ифосфамидті сақтықпен қолданған немесе несеп жолдарының белсенді инфекциялары бар пациенттерге тіпті қолданбаған жөн.

Анамнезінде қуықты сәулелендірудің немесе бусульфанмен емдеудің болуы геморрагиялық циститтің даму қаупін арттыруы мүмкін.

Кардиоуыттық әсерлер

Кардиоуыттылықтың көріністері мыналар болып табылады:

  • cуправентрикулярлы немесе вентрикулярлы аритмия, соның ішінде жүрекшелік/суправентрикулярлы тахикардия, жүрекшелердің фибрилляциясы, тамырдың соғуынсыз қарыншалық тахикардия;

  • QRS кешенінің төмен вольтажы және ST сегментінің және T тісшесінің өзгерулері;

  • іркілу және гипотензия құбылыстары бар жүрек функциясының жеткіліксіздігіне әкеп соғатын уыттық кардиомиопатия;

  • экссудативті перикардит, фибринозды перикардит және эпикардиальді фиброз.

Ифосфамидтің кардиоуыттық әсерінің өліммен аяқталуы жөнінде мәлімделген.

Ифосфамидтің кардиоуыттық әсерінің даму қаупі дозаға байланысты және алдын ала немесе қатарластыра басқа кардиоуыттық препараттармен емделген немесе жүрек маңына сәулелендіруді қолданған және бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде артады.

Осыған байланысты кардиоуыттылықтың даму қаупінің факторлары бар пациенттерде және жүрек аурулары бар науқастарда аса сақтық таныту қажет.

Өкпелік уыттылық

Ифосфамидпен емделу аясында интерстициальді пневмонит және пневмосклероз, сондай-ақ өкпелік уыттылықтың басқа да түрлері дамитыны мәлімделді. Тыныс алу функциясының жеткіліксіздігіне әкелген өкпелік уыттанудың өліммен аяқталу жағдайлары байқалды.

Салдарлық ісіктер

Кез келген цитоуыттық емге ұқсас, ифосфамидпен емдеу салдарлы ісіктердің және олардың ізашар жасушаларының даму қаупімен байланысты.

Атап айтқанда, миелодисплазиялық өзгерулердің даму және олардың жедел лейкозға үдеу қаупі ұлғаяды. Ифосфамидті немесе ол қолданылатын емдік сызбаларды пайдаланғаннан кейін мәлімделген басқа қатерлі ісіктер лимфомалар, қалқанша без обыры және саркомалар болып табылады.

Салдарлы қауіпке айналуы химиотерапияны тоқтатқаннан кейін тіпті бірнеше жылдан соң дамуы мүмкін.

Қатерлі жаңа түзілімдер сондай-ақ оксазафосфорин тобының басқа цитоуыттық препараты – циклофосфамидтің жатырішілік әсер етуінен кейін де орын алды.

Бауырдың вена-окклюзиялық ауруы

Ифосфамидті қолданып жүргізілген химиотерапияда бауырдың вена-окклюзиялық ауруының дамығаны жөнінде мәлімдемелер түскен. Оксазафосфорин тобының басқа цитоуыттық препараты – циклофосфамидті қолданғанда осы асқынулардың дамығаны да жақсы мәлім.

Контрацепциялық шаралар

Әйел жынысты пациенттер

Әйелдер ифосфамидпен емделу кезінде жүкті болмауы тиіс. Емдеу кезінде жүктілік байқалған жағдайда қатаң талаппен генетикалық кеңес алу ұсынылады.

Химиотерапиядан кейінгі контрацепция кезеңінің ұзақтығы негізгі аурудың болжануына сәйкес және балалы болуды қалайтын ата-аналармен анықталуы тиіс. Мұндай жағдайда да генетикалық кеңес қолданылады.

Еркек жынысты пациенттер

Ифосфамидтің мутагендік потенциалы бар. Ифосфамид тағайындалатын еркектерге емдеуді бастар алдында спермаларын консервациялау және емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін ең кемінде алты ай бойы бала ұрықтандыруға жол бермеу керектігі туралы айту қажет.

Анафилаксиялық/анафилактоидтық реакциялар, айқаспалы сезімталдық Ифосфамидпен емделу кезінде анафилаксиялық, анафилактоидтық реакциялар, сондай-ақ оксазафосфориндер тобының цитостатиктерінің арасында айқаспалы сезімталдық да тіркелді.

Жаралардың жазылуының нашарлауы

Ифосфамид жаралардың жазылуын бұзуға қабілетті.

Алопеция

Ифосфамидпен емдеген кезде дозаға байланысты жиі болатын асқыну кейде толық таздануға әкеп соғатын алопеция болып табылады. Әрі қарай шаштар қайтадан өсуі мүмкін, бірақ фактурасы және түсі бойынша айырмашылығы болуы мүмкін.

Жүректің айнуы және құсу

Ифосфамидті енгізу жүректің айнуын және құсуды туындатуы мүмкін. Жүректің айнуы мен құсудың алдын алу және ауырлығын төмендету үшін құсуға қарсы препараттарды қолдану жөніндегі қолданыстағы нұсқауларды орындау қажет. Этанолды пайдалану ифосфамид әсерінен туындаған жүректің айнуы мен құсуды күшейтуі мүмкін.

Стоматит

Ифосфамидті енгізу стоматиттің (ауызішілік мукозиттің) дамуына әкеп соғуы мүмкін. Стоматиттің дамуына жол бермеу үшін ауыз қуысының мұқият таза болуына көңіл бөлген жөн. Стоматиттің ауырлығына жол бермеу және төмендету жөніндегі қолданыстағы нұсқаулары орындау қажет.

Экстравазация

Ифосфамидтің цитоуыттық әсері бауырда оны белсенділендіргеннен кейін ғана көрініс беретін болғандықтан, кездейсоқ экстравазация кезінде тіндердің зақымдану қаупі болмайды. Алайда экстравазация жағдайында инфузияны дереу тоқтату, экстравазатты канюля жәрдемімен сору ұсынылады, 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісімен шаю және аяқ-қолды иммобилизациялау керек.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану

Бүйрек функциясы бұзылған, әсіресе ауыр түрдегі пациенттерде бүйректік экскрецияның төмендеуі қан плазмасында ифосфамид пен оның метаболиттерінің концентрациясының артуына әкелуі мүмкін. Бұл, өз кезегінде, нейроуыттылықтың, нефроуыттылықтың және гематоуыттылықтың күшеюін туындатуы мүмкін, және осындай пациенттер үшін ифосфамидтің дозасын белгілегенде ескерілуі тиіс.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану

Бауырдың әсіресе ауыр зақымдануы ифосфамидтің белсенділенуінің төмендеуімен байланысты болуы мүмкін, бұл емдеудің тиімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Альбумин мөлшерінің төмендеуі және бауыр функциясының бұзылуы ОЖЖ-уыттылықтың даму қаупінің факторы болып табылады. Бауырдағы бұзылыстар ОЖЖ-уыттылықтың және нефроуыттылықтың дамуын туындатуға немесе мүмкіндік беруге қабілетті метаболиттердің түзілуін күшейтуі мүмкін, мұны ифосфамидтің дозасын таңдаған кезде және таңдап алынған дозаға жауабын бағалағанда ескеру қажет.

Этанолды қолдану бауыр дисфункциясының даму қаупін арттырады.

Ифосфамидпен емдеуді бастағанға дейін несеп шығару жолдарының өткізгіштігінің кез келген бұзылуларының, циститтің және бүйректің басқа инфекцияларының, сондай-ақ электролиттер теңгерімсіздігінің бар-жоқтығы анықталуы немесе жойылуы тиіс.

Басқа барлық цитоуыттық агенттер сияқты, ифосфамидті әлсіз және егде жастағы пациенттерге, сондай-ақ бұрын радиациялық еммен емделген пациенттерге сақтықпен тағайындаған жөн.

Иммундық қорғанышы әлсіреген, атап айтқанда қант диабеті немесе бауыр немесе бүйрек функциясының созылмалы бұзылулары бар пациенттердің жағдайына мұқият мониторинг жүргізу қажет.

Миында метастаздары бар және/немесе церебральді симптомдары бар пациенттерді бақылау жүйелі негізде жүзеге асырылуы тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі.

Ифосфамидпен емделу кезінде ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емдеудің бүкіл курсы ішінде және оны аяқтағаннан кейін кем дегенде 6 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы қажет.

Ифосфамидте геноуыттылық әсері болуы мүмкін және, жүкті әйелдерге қолданғанда шарана зақымдануы мүмкін.

Алғашқы триместр кезінде өмірлік қажетті көрсетілімдер жағдайында жүктілікті тоқтатуға қатысты медициналық кеңес алу толықтай қажет болып табылады.

Жүктіліктің алғашқы триместрінен кейін химиотерапия, егер емдеу кейінге қалдырылмаса, пациентке өте аз, бірақ тератогендік әсерлердің ықтимал қаупі және шарана үшін потенциалды қаупі жөнінде хабардар етілгеннен кейін басталуы мүмкін. Пациент, егер жүктілік кезінде ифосфамидті пайдаланатын болса, немесе егер пациент ифосфамидті қабылдап жүргенде жүкті болып қалса, оның тератогендік әсерлерінің ықтимал қаупі, препараттың геноуыттық әсері және шарана үшін потенциалды қаупі жөнінде хабардар болуы тиіс. Ифосфамидтің емшек сүтімен бірге бөлініп шығатыны-шықпайтыны белгісіз. Алайда, іс-тәжірибелерде жағымсыз құбылыстар және препараттың канцерогенділігі байқалғанын ескеріп, препараттың ана үшін маңыздығына көңіл бөліп, емшек емізуді тоқтату, немесе препарат тағайындауды тоқтату қажет.

Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Препараттың жағымсыз әсерлерін ескере отырып, көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқаруды тоқтата тұрған жөн.

Артық дозалануы

Ифосфамид үшін спецификалық антидот жоқ. Ифосфамид және оның метаболиттері диализдің жәрдемімен жойылуы мүмкін. Суицидтік немесе әдейі емес артық дозаланғанда, немесе уыттанғанда шұғыл гемодиализ жүргізген жөн.

Артық дозаланудың күрделі салдары ОЖЖ-уыттылық, сондай-ақ нефроуыттылық, миелосупрессиялар және шырышты қабықтардың қабынуы сияқты дозаға байланысты уыттылықты қамтиды. Артық дозаланған жағдайда уыттылықтың дамуы мүмкін болғандықтан, пациенттің жағдайын мұқият бақылау қажет.

Егер ифосфамидтің артық дозалануы нәтижесінде нейтропения дамыса, инфекцияның профилактикасын, сондай-ақ инфекцияларды антибиотиктермен емдеуді жүзеге асыру қажет.

Тромбоцитопения дамыған жағдайда тромбоциттерді қажетіне сәйкес қамтамасыз ету қажет. Егер профилактика тіпті жүргізілмеген болса немесе жеткіліксіз болса, ауыр геморрагиялық цистит дамуы мүмкін.

Ифосфамидті қолданумен байланысты болатын энцефалопатияны басу және оның профилактикасы үшін метилен көгін қолданудың сәтті де, сонымен қатар сәтсіз де болған жағдайлары жөнінде мәлімделді.

Ескерту:

Ифосфамидтің цитоуыттық әсері бауырда оның белсенділенуінен кейін ғана көрініс беретін болғандықтан, кездейсоқ экстравазацияда тіндердің зақымдануы болмайды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Резеңке тығынмен герметикалық түрде тығындалған, алюминий сақинасы бар қоңыр түсті, сырт ететін қалпақшамен қаусырылған, сыйымдылығы, сәйкесінше, 20 мл, 30 мл немесе 50 мл түссіз шыны құтыларда препарат 0.5 г, 1.0 г немесе 2.0 г-ден салынған.

Құтыларға қағаз заттаңбалар жапсырылады.

1 құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

25°C-ден аспайтын температурада.

Ашық құты 2 -8° С температурада 24 сағаттан асырмай сақталуы мүмкін.

Қалпына келтірілген немесе сұйылтылған ерітінділер 2 - 8°С температурада 24 сағат бойы сақталуы мүмкін.

Түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек!

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

5 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Бакстер Онкология ГмбХ

Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

Қазақстан Республикасындағы «Бакстер Си Ай Эс Би.Ви.» филиалы

050012, Алматы қ., Әл-Фараби д-лы, «Нұрлы Тау» кешені, Блок 4А, үй № 7, пәт. 68

тел (7 727) 3115277, 3110603, 3115251

факс (7 727) 3110646

Қазақстан Республикасы аумағында тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды поштасы)

Қазақстан Республикасындағы «Бакстер Си Ай Эс Би.Ви.» филиалы

050012, Алматы қ., әл-Фараби д-лы, «Нұрлы Тау» кешені, Блок 4А, үй № 7, пәт. 68

тел (7 727) 3115277, 3110603, 3115251

факс (7 727) 3110646

28

Прикрепленные файлы

143402501477976203_ru.doc 222.5 кб
683396641477977457_kz.doc 294 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники