Хитразол® (100 мг)

МНН: Итраконазол
Производитель: Химфарм АО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Itraconazole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№019884
Период регистрации: 30.10.2015 - 30.10.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 105.64 KZT

Инструкция

Торговое название

Хитразол®

Международное непатентованное название

Итраконазол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 100 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – итраконазол 100 мг,

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (поливинилпирролидон), натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил), магния стеарат

состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), триацетин, макрогол 6000, масло вазелиновое.

Описание

Таблетки, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, овальной формы с двояковы­пуклой поверхностью с риской на од­ной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования.

Производные триазола. Итраконазол

Код АТХ J02AC02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика итраконазола изучалась у здоровых субъектов, в особых группах пациентов, а также при назначении препарата однократно и повторно. В целом, итраконазол хорошо всасывается в системный кровоток. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется множество метаболитов. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, концентрация которого в плазме примерно в два раза выше концентрации неизменного лекарственного вещества. Конечный период полураспада итраконазола составляет около 17 часов после приема однократной дозы, повышается до 34-42 часов при повторном приеме препарата. Фармакокинетика итраконазола нелинейна, соответственно, препарат накапливается в плазме после повторного приема. Равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 15 дней с Cmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл при пероральном приеме препарата по 100 мг один раз в день, по 200 мг один раз в день и 200 мг два раза в день, соответственно. После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме снижается до почти неразличимой в течение 7 дней. При приеме итраконазола в более высоких дозах снижается его клиренс, что связано с насыщаемостью систем метаболизма в печени. Итраконазол выводится в форме неактивных метаболитов с мочой (~35%) и с калом (~54%).

Абсорбция

Итраконазол быстро всасывается после перорального приема. Максимальная концентрация неизменного лекарственного препарата в плазме достигается в течение 2-5 часов после перорального приема. Абсолютный уровень биодоступности итраконазола составляет около 55%. Пероральная биодоступность максимальна при приеме капсул после сытной пищи.

Распределение

Подавляющая часть итраконазола плазмы связана с белками (99,8%), в основном, с альбумином (99,6% для гидрокси-метаболита). Также итраконазол обладает выраженным сродством к липидам. Свободная фракция итраконазола в плазме составляет лишь 0,2%. Распределение итраконазола в организме происходит с большим кажущимся объемом распределения (> 700 л), что позволяет предположить интенсивное распределение в тканях. Концентрации препарата в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два – три раза выше соответствующих концентраций в плазме. Соотношение уровней препарата в головном мозге и плазме равно около 1. Уровень поступления итраконазола в кератин-содержащие ткани, в частности, кожу, в четыре раза выше, чем в плазму.

Метаболизм

Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется большое число метаболитов. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, проявляющий противогрибковую активность in vitro, по сравнению с итраконазолом. Концентрация гидрокси-метаболита в плазме примерно в два раза выше соответствующей концентрации итраконазола. Согласно наблюдениям в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола.

Выведение

Итраконазол выводится из организма в форме неактивных метаболитов: до 35% выводится в первую неделю с мочой, до 54% - с калом. Уровень выведения исходного препарата почками составляет менее 0,03% от дозы, тогда как выведение неизменного лекарственного препарата с калом варьирует от 3 до 18% от дозы. Так как уровень перераспределения итраконазола из кератин-содержащих тканей незначителен, его выведение из этих тканей происходит благодаря регенерации эпидермиса. В отличие от плазмы, концентрация препарата в коже удерживается в течение 2-4 недель после завершения 4-недельного курса, а в кератине ногтевых пластин - где итраконазол обнаруживается уже через 1 неделю после начала лечения - в течение минимум шести месяцев после завершения 3-месячного периода лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Способ применения и дозы

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Фармакодинамика

Итраконазол, препарат триазолового ряда, имеет широкий спектр активности. В исследованиях in vitro было показано, что итраконазол нарушает синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является жизненно-важным компонентом клеточной мембраны грибов. Поэтому нарушение производства этого вещества приводит к противогрибковому действию. Для итраконазола, контрольные точки чувствительности установлены только для штаммов грибов Candida, выделяемых при поверхностных микозах (по методу CLSI M27-A2 (эталонный метод определения чувствительности с помощью разведения в жидкой питательной среде), по критериям EUCAST оценки не проведено). Далее расшифрованы контрольные точки чувствительности микроорганизмов по критериям CLSI: чувствительны, ≤ 0,125; чувствительны, чувствительность зависит от дозы, 0,25 - 0,5; резистентны, ≥1 мкг/мл. Интерпретируемые контрольные точки для мицелиальных грибов не установлены. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤ 1 мкг/мл. Среди них: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи(Candida spp., включая C. albicans,, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; и другие разновидности дрожжей и грибов.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis обычно характеризуются наименьшей чувствительностью к итраконазолу из различных штаммов Candida, некоторые их изоляты проявляют неодинаковую степень резистентности к итраконазолу в условиях in vitro.

К основным типам грибов, не ингибируемым итраконазолом, можно отнести зигомицеты (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Резистентность к противогрибковым препаратам азолового ряда развивается медленно, часто является следствием нескольких генетических мутаций. Установленные механизмы развития включают сверхсинтез гена ERG11, кодирующего целевой фермент 14α-деметилазу, точечные мутации гена ERG11, приводящие к снижению сродства препарата к мишени и/или сверхсинтез переносчика, что приводит к повышению эффлюкса. Для Candida spp. была определена перекрестная резистентность между отдельными представителями препаратов азолового ряда, хотя наличие резистентности к одному представителю класса не означает обязательную резистентность к другим препаратам. Сообщалось об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.

Показания к применению

− вагинальный кандидоз

− отрубевидный лишай

− глубокие висцеральные кандидозы

− дерматомикозы

− грибковый кератит

− кандидоз ротовой полости

− онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами

− системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, паракокцидиоидомикоз, криптококкоз (включая криптококковыйменингит): иммунокомпромитированным лицам с криптококкозом, а также всем пациентам с криптококкозом центральной нервной системы Хитразол показан только при нецелесообразности или доказанной неэффективности терапии первой линии

Способ применения и дозы

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Хитразол® в таблетках во время еды.

Средняя длительность лечения:

- вагинальный кандидоз: по 2 таблетки (200 мг) 2 раза в день – 1 день или по 2 таблетки (200 мг) 1 раз в день в течение 3 дней;

- отрубевидный лишай: по 2 таблетки (200 мг) 1 раз в день в течение 7 дней;

- дерматомикоз и кандидоз ротовой полости: по 1 таблетке (100 мг) 1 раз в день в течение 15 дней;

- грибковый кератит: по 2 таблетки (200 мг) 1 раз в день в течение 21 дня;

Онихомикоз

1) Пульс-терапия

Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 таблетки (200 мг) Хитразола® 2 раза в сутки (400 мг) в течение одной недели. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.

2) Непрерывная терапия

По 2 таблетки (200 мг) Хитразола® 1 раз в сутки (200 мг) в течение 3 месяцев.

Показание

Доза

Средняя

продолжительность лечения*

Аспергиллез

по 2 таблетки (200 мг) 1 раз в сутки

2-5 месяцев

Кандидоз

по 1-2 таблетки (100-200 мг) 1 раз в сутки

от 3 недель до 7 месяцев

Криптококкоз

(кроме менингита)

по 2 таблетки (200 мг) 1 раз в сутки

от 2-х месяцев до 1 года

Криптококковый

менингит

по 2 таблетки (200 мг)1 раз в сутки

от 2-х месяцев до 1 года

Паракокцидиоидомикоз

по 1 таблетке (100 мг) 1 раз в сутки

6 месяцев

Побочные действия

Очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения

- лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции

- гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головная боль головокружение

- нечеткость или неясность зрения, диплопия

- звон или шум в ушах, временная или стойкая потеря слуха

- застойная сердечная недостаточность

- отек легких, одышка

- панкреатит, боль в животе, рвота, диспепсия, тошнота, диарея, запор, дисгевзия, боль в животе

- гепатит, обратимое повышение уровней ферментов печени, тяжелое токсическое поражение печени (включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом)

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, фоточувствительность, сыпь, зуд

- миалгия, артралгия

- поллакиурия, недержание мочи

- нарушения менструального цикла, эректильная дисфункция

- отек, лихорадка

Противопоказания

- индивидуальная повышенная чувствительность к любому ингредиенту

- при признаках желудочковой дисфункции, например, с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) или анамнезом ЗСН, за исключением случаев лечения жизнеугрожающих или других серьезных инфекций

- препаратов, метаболизируемых CYP3A4, которые могут удлинять интервал QT, например, астемизола, бепридила, цизаприда, дофетилида, левацетилметадола (левометадила), мизоластина, пимозида, хинидина, сертиндола и терфенадин. Их одновременный прием может привести к повышению концентраций этих лекарственных веществ в плазме, что может вызвать удлинение интервала QT, а в редких случаях - пируэтно-желудочковую тахикардию.

- одновременный прием триазолама и мидазолама для приема внутрь

- одновременный прием блокаторами медленных кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов

- одновременный прием препаратами алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин))

- одновременный прием с низолдипином

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные препараты, нарушающие метаболизм итраконазола

Итраконазол преимущественно метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Были проведены исследования взаимодействий с рифампицином, рифабутином и фенитоином, которые являются мощными индукторами ферментов CYP3A4. Выявленное в этих исследованиях снижение биодоступности итраконазола и гидрокси-итраконазола предполагает снижение эффективности исследуемого вещества, поэтому одновременное назначение итраконазола с этими мощными ферментными индукторами не рекомендовано.

Мощные ингибиторы данной ферментной системы, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут повышать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных препаратов

Интраконазол оказывает ингибирующее действие на метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых семейством цитохрома 3А. Это приводит к усилению и/или удлинению их эффектов, в том числе и побочных действий. Прежде чем назначать препараты, необходимо выяснить пути их метаболизма в соответствующих инструкциях. После прекращения лечения итраконазолом его концентрация в плазме снижается постепенно, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Об этом следует помнить при прогнозировании ингибирующего действия итраконазола на одновременно назначаемые лекарственные препараты.

Во время лечения итраконазолом противопоказан прием следующих препаратов:

- астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадил: их одновременное назначение может привести к повышению концентраций этих лекарственных веществ в плазме, что может вызвать удлинение интервала QT, а в редких случаях - пируэтно-желудочковую тахикардию;

- ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин;

- триазолам и пероральные лекарственные формы мидазолама;

- алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин);

- нисолдипин

В связи с повышенным риском развития ЗСН одновременное назначение итраконазола и блокаторов кальциевых каналов должно проводиться с осторожностью. Помимо возможных фармакокинетических взаимодействий, опосредованных ферментом лекарственного метаболизма CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным действием, которое может усилить соответствующее действие итраконазола.

Следующие лекарственные препараты должны назначаться с осторожностью, что подразумевает контроль их концентрации в плазме, эффектов или побочных действий.

При необходимости может быть снижена доза:

- пероральные антикоагулянты;

- ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, ритонавир и саквинавир;

- некоторые противоопухолевые препараты, такие как бусульфан, доцетаксел, триметрексат и алкалоиды барвинка;

- блокаторы кальциевых каналов, метаболизируемые CYP3A4, такие как дигидропиридины и верапамил;

- некоторые иммунодепрессанты: циклоспорин, рапамицин (сиролимус) и такролимус;

- некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как аторвастатин;

- некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолон;

- дигоксин (взаимодействует через ингибирование Р-гликопротеина)

- другие препараты: алфентанил, алпразолам, бротизолам, буспирон, карбамазепин, цилостазол, дизопирамид, эбастин, элетриптан, фентанил, галофантрин, мидазолам В/В, ребоксетин, репаглинид, рифабутин.

Не было определено взаимодействия итраконазола с зидовудином (азидотимидин) и флувастатином. Не наблюдалось индуцирующего действия итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

Влияние на связывание с белками

В исследованиях in vitro не было определено взаимодействий между итраконазолом и имипрамином, пропранололом, диазепамом, циметидином, индометацином, толбутамидом и сульфаметазином, которые влияли бы на уровень связывания итраконазола с белками плазмы. Взаимодействия между Хитразолом® и зидовудином и флувастатином не обнаружено.

Особые указания

Итраконазол обладают отрицательным инотропным эффектом, учитывая это, Хитразол® не следует назначать пациентам с хронической сердечной недостаточностью за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии значительно превышает потенциальный риск. При этом следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска развития хронической сердечной недостаточности (в т.ч. наличие ИБС, поражений каналов сердца, ХОБЛ, почечной недостаточности).

Осложнения со стороны печени

В очень редких случаях при применении Хитразола® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это наблюдалось у пациентов, у которых уже имелись заболевания печени, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию Итраконазолом.

В случае возникновения симптомов гепатита (анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи), необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение Хитразолом® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень «печеночных» ферментов.

Осложнения со стороны сердца

Хитразол® не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности и при появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием Хитразола® необходимо прекратить.

У пациентов с нарушенным иммунитетом (нейтропенией, больных СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов) может потребоваться увеличение дозы (вследствие снижения биодоступности итраконазола).

Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), рекомендуется их использовать не ранее, чем через 2 часа после приема Хитразола®.

При назначении Хитразола® пациентам с нарушениями функции печени или почек требуется осторожность.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом препарата Хитразол®.

Применение в пожилом возрасте

Данные по применению итраконазола у пожилых пациентов ограничены. Рекомендуется использовать препарат Хитразол® только в том случае, когда потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. В целом, рекомендуется проводить оценку необходимости коррекции дозы в данной группе пациентов, поскольку у пожилых лиц часто имеет место снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания и медикаментозная терапия.

Печеночная недостаточность

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Почечная недостаточность

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Перекрестные реакции гиперчувствительности

Данные по возможности развития перекрестных реакций гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми препаратами азолового ряда отсутствуют. Решение о назначении Хитразола пациентам с гипер-чувствительностью к другим препаратам азолового ряда должно приниматься обдуманно.

Перекрестные реакции устойчивости

В случае развития резистентного к итраконазолу системного кандидоза, вызванного штаммами Candida, может возникнуть резистентность к итраконазолу. В связи с этим, перед началом лечения итраконазолом, рекомендуется произвести тест на чувствительность.

Взаимозаменяемость

Не рекомендуется заменять капсулы на раствор для приема внутрь, т.к. применение раствора для приема внутрь характеризуется более высокими показателями воздействия, чем применение капсул в той же дозировке.

Нейропатия

В случае развития нейропатии, которая может являться побочным действием Хитразола, прием препарата должен быть прекращен.

Потеря слуха

Во время лечения итраконозолом сообщалось о временной или постоянной потере слуха. Слух, как правило, восстанавливается после прекращения лечения, однако потеря слуха может сохраняться у некоторых пациентов.

Беременность

Применение Хитразола во время беременности противопоказано, за исключением случаев лечения жизнеугрожающих инфекций, когда потенциальная польза препарата для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные по применению Хитразола во время беременности ограничены.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста, принимающие Хитразол для приема внутрь, должны использовать надлежащие методы контрацепции. Эффективная контрацепция должна быть продолжена и в первый менструальный период после завершения лечения Хитразолам.

Лактация

В очень небольших количествах итраконазол определяется в женском молоке. При лечении Хитразолам в период грудного вскармливания необходимо проводить тщательную оценку предполагаемой пользы лечения и потенциального риска продолжения грудного вскармливания. При наличии сомнений грудное вскармливание следует временно прекратить.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Хитразол®не влияет на способность управлять автомобилем, но у некоторых пациентов он может вызывать головокружение, в связи с этим пациенты во время лечения не должны управлять автомобилем или другими потенциально опасными видами деятельности.

Передозировка

Симптомы – выраженные побочные эффекты.

Лечение: при случайной передозировке следует применять поддерживающие меры. В течение первого часа провести промывание желудка и, если это необходимо, назначить активированный уголь. Хитразол® не выводится из организма при гемодиализе. Какого-либо специфического антидота не существует.

Формы выпуска и упаковка

По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с утвержденной инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Пачки помещают в коробки из картона.

Допускается информацию из утвержденной инструкции по медицинскому применению на государственном и русском языках наносить на пачку.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/ Упаковщик

АО «Химфарм», г. Шымкент, Республика Казахстан,

ул. Рашидова, 81, т/ф: +7 7252 561342

Владелец регистрационного удостоверения

АО «Химфарм», Республика Казахстан

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

АО «Химфарм», г. Шымкент, Республика Казахстан,

ул. Рашидова, 81,

Номер телефона +7 7252 (561342)

Номер факса +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты infomed@santo.kz

 

Прикрепленные файлы

821443261477976358_ru.doc 73.91 кб
908138001477977552_kz.doc 145.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники